GLP-1-Rezeptoragonisten: Ein Grundpfeiler im modernen...

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GLP-1-Rezeptoragonisten: Ein Grundpfeiler im modernen Diabetes-ManagementGefördert durch einen unabhängigen Fortbildungszuschuss von Novo Nordisk

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GLP-1-Rezeptoragonisten: Ein Grundpfeiler im modernen Diabetes-Management


ZielgruppeDiese Schulung ist für ein internationales Publikum von nicht-US-amerikanischen medizinischen Fachkräften gedacht, insbe-sondere für Diabetologen, Endokrinologen, Internisten und Allgemeinärzte, die Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) behandeln.

ZielDas Ziel dieser Schulung ist die Diskussion der theoretischen Grundlagen sowie der klinischen Anwendung von Glucagon-like-Peptide-1-(GLP-1-)Rezeptoragonisten beim Management von Patienten mit T2DM

LernzieleDie Teilnehmerinnen und Teilnehmer sollen nach dem Abschluss der Schulung in der Lage sein:

• harmakologie, Pharmakokinetik und Wirkungsweise von GLP-1 sowie seine Relevanz in der klinischen Therapie zu diskutieren

• Die Begründung und die Nachweise für den kardiometabolischen Nutzen der GLP-1-Rezeptoragonisten nachzuvollziehen

• Zu diskutieren, welche Patienten für die Behandlung mit GLP-1-Rezeptoragonisten am besten geeignet sind und wie man die Therapie bestmöglich beginnt

Informationen über Autoren/Fakultätsmitglieder und Offenlegungserklärungen Gesprächsleiterin:Tina Vilsbøll, MD, DMSc, Professorin für Diabetologie; Leiterin der Abteilung für Diabetesforschung der Universität Kopenhagen am Gentofte-Krankenhaus in Kopenhagen, Dänemark

Tina Vilsbøll, MD, DMSc, hat folgende relevante finanzielle Beziehungen offengelegt:

Hat als Beraterin oder Gutachterin agiert für: Bristol-Myers Squibb Company; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novo Nordisk; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.

Hat als Referentin oder als Mitglied eines Referenten-Büros agiert für Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Lilly Deutschland GmbH; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novo Nordisk; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.

Hat finanzielle Mittel für klinische Forschung erhalten von: Novo Nordisk

Dr. Vilsbøll beabsichtigt nicht, den nicht-zugelassenen Gebrauch von Arzneimitteln, mechanischen Geräten, Biologika oder Diag-nostika zu diskutieren, die von der EMA zugelassen sind.

UND

Dr. Vilsbøll beabsichtigt, in der Prüfung befindliche Arzneimittel, mechanische Geräte, Biologika oder Diagnostika zu diskutieren, die von der EMA nicht zugelassen sind.


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Diskussionsteilnehmer:Prof. Dr. med. Michael A. Nauck, Professor für Innere Medizin; Leitender Arzt des Diabeteszentrums Bad Lauterberg in Deutschland

Prof. Dr. med. Michael A. Nauck hat folgende relevante finanzielle Beziehungen offengelegt.:

Hat als Berater oder Gutachter agiert für: Amylin Pharmaceuticals, Inc.; AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Berlin-Chemie AG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Diartis Pharmaceuticals; Eli Lilly and Company; F. Hoffmann-La Roche Ltd; GlaxoSmithKline; Intarcia Therapeutics, Inc.; Janssen Global Services LLC; Lilly Deutschland GmbH; MannKind Corporation; Menarini Group; Merck Sharp & Dohme Corp.; Merck Sharp & Dohme GmbH; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk; Sanofi; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.; Versartis, Inc.; Wyeth Pharmaceuticals Inc.

Hat finanzielle Mittel für klinische Forschung erhalten von: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Berlin-Chemie AG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; GlaxoSmithKline; Lilly Deutschland GmbH; Menarini Group; Merck Sharp & Dohme GmbH; MetaCure Inc.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk; Roche; Tolerx, Inc.

Dr. Nauck beabsichtigt nicht, den nicht-zugelassenen Gebrauch von Arzneimitteln, mechanischen Geräten, Biologika oder Diagnostika zu diskutieren, die von der EMA zugelassen sind.

UND

Dr. Nauck beabsichtigt, in der Prüfung befindliche Arzneimittel, mechanische Geräte, Biologika oder Diagnostika zu diskutieren, die von der EMA nicht zugelassen sind.

Diskussionsteilnehmer:Johan Jendle, MD, PhD, Professor am Zentrum für Endokrinologie und Diabetologie des Karlstad-Krankenhauses in Karlstad, Schweden

Johan Jendle, MD, PhD, hat folgende relevante finanzielle Beziehungen offengelegt:

Hat als Berater oder Gutachter agiert für: Abbott Laboratories; Eli Lilly and Company; Janssen Global Services LLC; Medtronic, Inc.; Novo Nordisk; Roche Diagnostics

Hat als Referent oder als Mitglied eines Referenten-Büros agiert für: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Eli Lilly and Company; Menarini Diagnostics; Merck & Co., Inc.; Novo Nordisk

UND

Dr. Jendle beabsichtigt nicht, den nicht-zugelassenen Gebrauch von Arzneimitteln, mechanischen Geräten, Biologika oder Diagnostika zu diskutieren, die von der EMA zugelassen sind.

Diskussionsteilnehmer:Bernard Zinman, CM, MD, Professor für Medizin, Universität Toronto, Leiter des Leadership Sinai Centre for Diabetes, Leitender Wissenschaftler am Lunenfeld-Forschungsinstitut, Mount Sinai Hospital, Toronto, Ontario, Kanada

Bernard Zinman, CM, MD, hat folgende relevante finanzielle Beziehungen offengelegt:

Hat als Berater oder Gutachter agiert für: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Eli Lilly and Company; Novo Nordisk; Sanofi; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.

Hat finanzielle Mittel für klinische Forschung erhalten von: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Novo Nordisk

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Dr. Zinman beabsichtigt nicht, den nicht-zugelassenen Gebrauch von Arzneimitteln, mechanischen Geräten, Biologika oder Diagnostika zu diskutieren, die von der EMA zugelassen sind.

UND

Dr. Zinman beabsichtigt, in der Prüfung befindliche Arzneimittel, mechanische Geräte, Biologika oder Diagnostika zu diskutieren, die von der EMA nicht zugelassen sind.

Diskussionsteilnehmer:Eduard Montanya, MD, PhD, Professor an der Abteilung für klinische Wissenschaften der Universität Barcelona; Leiter der Abtei-lung für Diabetologie des Bellvitge-Universitätskrankenhauses in Barcelona, Spanien

Eduard Montanya, MD, PhD, hat folgende relevante finanzielle Beziehungen offengelegt:

Hat als Berater oder Gutachter agiert für: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Bristol-Myers Squibb Company; Intarcia Therapeutics, Inc.; Novo Nordisk

Hat als Referent oder als Mitglied eines Referenten-Büros agiert für: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Bristol-Myers Squibb Compa-ny; Eli Lilly and Company; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novo Nordisk

Die Ehepartnerin besitzt Aktien, Aktienoptionen oder Schuldverschreibungen von: Almirall Prodesfarma, S.A.

Dr. Montanya beabsichtigt nicht, den nicht-zugelassenen Gebrauch von Arzneimitteln, mechanischen Geräten, Biologika oder Diagnostika zu diskutieren, die von der EMA zugelassen sind.

UND

Dr. Montanya beabsichtigt nicht, in der Prüfung befindliche Arzneimittel, mechanische Geräte, Biologika oder Diagnostika zu diskutieren, die von der EMA nicht zugelassen sind.

Diskussionsteilnehmer:Bernard Charbonnel, MD, Professor für Endokrinologie und Stoffwechselerkrankungen; Leiter der Abteilung für Innere Medizin, Endokrinologie und Diabetologie der Universität Nantes in Frankreich

Bernard Charbonnel, MD, hat folgende relevante finanzielle Beziehungen offengelegt:

Hat als Berater oder Gutachter agiert für: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Bris-tol-Myers Squibb Company; Janssen Pharmaceuticals Products, L.P.; Eli Lilly and Company; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk; Roche; Sanofi; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.

Hat als Referent oder als Mitglied eines Referenten-Büros agiert für: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Boehringer Ingelheim Phar-maceuticals, Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Janssen Pharmaceuticals Products, L.P.; Eli Lilly and Company; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk; Roche; Sanofi; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.

Dr. Charbonnel beabsichtigt nicht, den nicht-zugelassenen Gebrauch von Arzneimitteln, mechanischen Geräten, Biologika oder Diagnostika zu diskutieren, die von der EMA zugelassen sind.

UND

Dr. Charbonnel beabsichtigt nicht, in der Prüfung befindliche Arzneimittel, mechanische Geräte, Biologika oder Diagnostika zu diskutieren, die von der EMA nicht zugelassen sind.


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Tina Vilsbøll, MD: Guten Tag. Mein Name ist Tina Vilsbøll. Ich bin Professorin für Diabetologie und Leiterin des Zentrums für Diabetesforschung an der Universität Kopenhagen am Gentofte-Krankenhaus in Dänemark. Ich darf Sie zum Programm unter dem Titel „Pharmakologie und Wirkmechanismen der Inkretinhormone“ begrüßen. Mein Gast heute ist Johan Jendle, Associate Professor und Leiter des Zentrums für Endokrinologie und Diabetologie am Karlstad-Krankenhaus in Schweden. Herzlich willkommen, Johan.

Johan Jendle, MD, PhD: Vielen Dank, Tina.

Dr. Vilsbøll: Im Rahmen dieses Programms werden wir über die direkten und indirekten Wirkungen des Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) auf verschiedene Organsysteme sprechen. Ferner werden wir die Rolle von GLP-1 bei Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) diskutieren und einen Überblick über GLP-1-Rezeptoragonisten (GLP-1-RA) und glykämische Kontrolle geben. Wir werden auch die Gründe für das geringe Hypoglykämierisiko, den glukoseabhängigen Mechanismus, bestmöglich erörtern. Bitte, Johan, würden Sie uns sagen, wie GLP-1 eigentlich wirkt?

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Dr. Jendle: Nach der Verabreichung von GLP-1 ist eine Zunahme der Insulinsekretion sowie eine Verringerung der Glukagonsekretion zu beobachten. Das führt zu einer Senkung des Glukosespiegels. Auch andere Effekte sind zu berücksichtigen. Diese können sowohl hinsichtlich pankreatischer Effekte auf Alpha- und Betazellen sowie Glukagon und Insulin beschrieben werden, als auch im Hinblick auf extrapankreatische Effekte, die überaus interessant sind. Wir haben es mit einer Verringerung oder Verlangsamung der Magenentleerung zu tun. Das wiederum führt zu einer Verlangsamung der Glukoseresorption. Außerdem kommt es in der Leber zu einer geringeren Glukoseproduktion, was den Glukosespiegel im Blut weiter verringert. Ferner beobachten wir, dass das Sättigungsgefühl durch zentrale Mechanismen beeinflusst wird.

Das alles führt zu Gewichtsveränderungen. Gewichtsveränderungen könnten für viele Diabetespatienten ein Behandlungshindernis darstellen, da die meisten Therapien heute mit einer Gewichtszunahme in Verbindung stehen, was der Mehrheit der Patienten missfällt.

Dr. Vilsbøll: Das klingt alles überaus interessant. Mit diesem großartigen kleinen Peptid verfügen wir über ein Hormon, das zu einem Anstieg von Insulin und einer Verringerung von Glukagon führt, aber die Wirkung geht weit darüber hinaus. Worum geht es Ihnen, wenn Sie Ihre T2DM-Patienten behandeln? Was beachten Sie?

Dr. Jendle: Neben den angepeilten Glykämiewerten und der Vermeidung von Gewichtszunahme achten wir darauf, dass es kein erhöhtes Risiko für hypoglykämische Ereignisse gibt. Wir wissen, dass dies eine Belastung für die Patienten in der Behandlung darstellt. Bei der Verfolgung des Glykämiezielwerts ist es daher wichtig, hypoglykämische Ereignisse zu vermeiden.


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Manche Wirkungen bei der Verabreichung von GLP-1-RA können wie folgt zusammengefasst werden: Allgemein ist eine Gewichtsreduktion im Bereich von etwa 3 kg zu beobachten. Wie erwähnt ist auch das Risiko hypoglykämischer Ereignisse sehr gering. Die Senkung des glykierten Hämoglobins (HbA1c) beträgt etwa 1–1,5 %. Erwähnenswert ist auch die Senkung des systolischen Blutdrucks von 4–6 mmHg. Natürlich ist das hinsichtlich seiner Bedeutung für das zukünftige Risiko des Patienten noch zu untersuchen. Im Hinblick auf Lipide beobachten wir keine Wirkung. Sie verhalten sich lipidneutral.

Dr. Vilsbøll: Was ist der Grund dafür? Was wissen wir über GLP-1 und seine Glukoseabhängigkeit? Gibt es Studien, die dies veranschaulichen?

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Dr. Jendle: Nun, es ist insofern interessant, als ein glukoseabhängiger Effekt besteht. Es liegt eine aufschlussreiche Studie vor, in deren Rahmen man schrittweise hypoglykämische Clamps bei unterschiedlichen Glykämiespiegeln untersuchte. Je weiter man sich bei den Glukosewerten nach unten bewegt, desto geringer ist die Wirkung auf die Insulinsekretion. Mit anderen Worten: Bei hohen Glukosespiegeln ist die Wirkung prompt und stark, wohingegen sie sich bei niedrigeren Glukosewerten abschwächt.

Dr. Vilsbøll: Sehr interessant. Könnten Sie bitte kurz zusammenfassen, welche Wirkungen der GLP-1-RA tatsächlich zu beobachten sind.

Dr. Jendle: GLP-1-RA sind hinsichtlich der Glukosesenkung überaus wirksam. Überdies beobachten wir, dass es nicht zu einer Gewichtszunahme kommt. Im Gegenteil, es ist ein Gewichtsverlust zu verzeichnen. In Kombination mit dem geringen Risiko hypoglykämischer Ereignisse haben diese Medikamente das Potenzial, die Zahl der Patienten zu erhöhen, die ihren glykämischen Zielwert erreichen. Vielleicht ist es in Zukunft auch möglich, das Fortschreiten der Erkrankung zu stoppen. Das wird noch näher zu untersuchen sein.


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Dr. Vilsbøll: Vielen Dank, Johan für diese sehr umfassende Bewertung. Wir haben erfahren, dass GLP-1 ein Inkretinhormon ist. Darüber besteht kein Zweifel. Wir beobachten die Sekretion von Insulin und eine Unterdrückung von Glukagon. Doch die Wirkung geht weit darüber hinaus. GLP-1-RA zielen auf den gesamten Phänotypus von T2DM ab. Wir beobachten überdies eine Reduktion des Körpergewichtes und sehen eine Senkung des Blutdrucks. Vielleicht gibt es keine ausgeprägte Wirkung auf Cholesterin und Lipide, doch im Hinblick auf mögliche extrapankreatische Wirkungen von GLP-1 bleibt in Zukunft noch viel zu untersuchen.

Johan, vielen Dank, dass Sie heute Nachmittag bei uns waren.

Dr. Jendle: Vielen Dank, Tina.

Dieses Transkript wurde hinsichtlich Stil und Verständlichkeit überarbeitet.

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Dr. Vilsbøll: Guten Tag. Mein Name ist Tina Vilsbøll. Ich bin Professorin für Diabetologie. Zudem leite ich das Zentrum für Diabetesforschung an der Universität Kopenhagen am Gentofte-Krankenhaus. Ich darf Sie zum Programm unter dem Titel „Nachweis des kardiometabolischen Nutzens der GLP-1-Rezeptoragonisten“ begrüßen. Mein Gast heute ist Bernard Zinman, Professor für Medizin an der Universität Toronto. Er ist Leiter des Leadership Sinai Centre for Diabetes und leitender Wissenschaftler am Mount Sinai Hospital in Toronto, Ontario, Kanada. Herzlich willkommen, Bernie.

Bernard Zinman, MD: Vielen Dank. Ich freue mich, hier zu sein.

Dr. Vilsbøll: Vielen Dank. Bernie und ich werden heute über die Rolle einer wirksamen glykämischen Kontrolle sprechen. Wir werden die Daten, die die Grundlage für den kardiometabolischen Nutzen der GLP-1-RA bilden, vorstellen und manche der relevanten kombinierten Endpunkte besprechen. Bernie, was wissen wir eigentlich heute im Hinblick auf GLP-1-RA und das Herz?


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Dr. Zinman: Vorab möchte ich klarstellen, dass jede Diabetestherapie, die vorteilhafte kardiovaskuläre Auswirkungen zeigt, fraglos als beste Behandlung zu betrachten ist. Eine derartige Therapie wäre die beste Behandlung bei Diabetes, denn unsere Diabetespatienten erliegen offenkundig kardiovaskulären Erkrankungen.

Bislang liegen keine überzeugenden Nachweise vor, dass eine Diabetestherapie, unabhängig von der Glukosesenkung, einen einzigartigen kardiovaskulären Nutzen hat.

GLP-1-RA sind überaus spannend, weil sie über Eigenschaften verfügen, die sich in kardiovaskulären Nutzen niederschlagen. Manche dieser Eigenschaften sind indirekter Natur.

Sie sind sehr gut, wenn es um die Senkung des Blutzuckers geht. Überdies senken sie auch den Blutdruck. Beide Wirkungen könnten ihren Niederschlag in einem Rückgang kardiovaskulärer Ereignisse finden.

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Hinzu kommt, dass präklinische und klinische Daten auf eine direktere Wirkung der GLP-1-RA auf das Herz hindeuten. Wie Sie wissen, verfügen wir über Daten von Nagetieren, die zeigen, dass GLP-1-RA das Infarktausmaß reduzieren und das Überleben verbessern. Beim Menschen allerdings wurde das noch nicht nachgewiesen. Ich glaube, es wäre wirklich spannend, wenn wir einen kardiovaskulären Nutzen der GLP-1-RA dokumentieren könnten. Erfreulicherweise laufen dazu mehrere große Studien, in denen dieses bestimmte Behandlungsergebnis untersucht wird.

Dr. Vilsbøll: Ja, das ist richtig. Heute wissen wir schon viel. Wo verfügen wir eigentlich über Daten im Hinblick auf GLP-1-RA und das Herz?

Dr. Zinman: Ein großer Teil der aktuell vorliegenden Daten ist präklinischer Natur. Es handelt sich um Daten von Nagetieren, von Mäusen. Ein paar Daten von Untersuchungen am Menschen deuten auf Veränderungen des Blutdrucks hin. Wir beobachten eine überaus starke Wirkung auf verbesserte Glukosekontrolle. Zudem sehen wir in klinischen Studien Gewichtsverluste. Gewichtsverlust ist ein bedeutender Faktor bei der Verbesserung des kardiovaskulären Outcomes.

Dr. Vilsbøll: Ja. Wann werden wir dazu mehr erfahren?


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Dr. Zinman: Ich glaube, jetzt. Wirft man einen Blick auf die laufenden Studien, ist die Anforderung in den neuen Richtlinien der amerikanischen Arzneimittelbehörde Food and Drug Administration (FDA), langfristige kardiovaskuläre Sicherheitsstudien durchzuführen, eine großartige Sache für uns Wissenschaftler und Ärzte. Wir hätten gerne Antworten und auch Therapien, die unseren Patienten nützen. Momentan werden mehrere Studien mit verschiedenen GLP-1-RA durchgeführt. LEADER untersucht Liraglutid. EXSCEL überprüft die Wirkung von einmal wöchentlich verabreichtem Exenatid. ELIXA untersucht die Wirkung von Lixisenatid. REWIND ist eine Studie mit Dulaglutid. Überdies ist eine Studie mit Albiglutid geplant.

Wir haben es gewissermaßen mit zwei Klassen von GLP-1-RA zu tun – kurzwirkende und solche, deren Wirkung eine Woche anhält. Beide werden derzeit einer kardiovaskulären Beurteilung mit rigorosen adjudizierten kardiovaskulären Endpunkten unterzogen.

Dr. Vilsbøll: Können Sie uns ganz kurz einen Überblick über das Ziel dieser Studien geben? Geht es um Überlegenheit, Unterlegenheit oder so etwas? Wie sieht das Studiendesign aus?

Dr. Zinman: Die FDA fordert Sicherheit. Das ist deren Hauptanliegen. Die Unternehmen, die diese Produkte herstellen, wollen mehr als Sicherheit, sie möchten eigentlich Überlegenheit beweisen. Die Studien sind insofern konzipiert, als zunächst die Frage der Sicherheit beantwortet wird, aber es besteht ausreichend Teststärke, um auch Überlegenheit zu demonstrieren. Wie eingangs erwähnt: Der Beweis der Überlegenheit von GLP-1-RA wäre eine starkes Momentum hinsichtlich einer Veränderung der Richtlinien und eines Paradigmenwechsels bei der Behandlung von T2DM.

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Derzeit liegen zwei Studien mit Dipeptidylpeptidase-4-(DPP-4-)Inhibitoren vor. Diese gehören der gleichen Klasse der Inkretine an und scheinen unbedenklich zu sein. Die primären Outcome-Auswertungen dieser beiden Großstudien mit Saxagliptin und Alogliptin, SAVOR-TIMI und EXAMINE, zeigten klar, dass es hinsichtlich des primären Outcomes von schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen keine Unterschiede im Vergleich zum Placebo gab. Es ist beruhigend, dass wir über diese Art von Information verfügen, aber wir hätten natürlich gerne mehr Details und Informationen darüber, ob wir möglicherweise etwas bekommen, das die kardiovaskulären Outcomes bei T2DM verringert oder verhindert.

Dr. Vilsbøll: Unsere Patienten mit T2DM leiden also trotz aggressiver Blutzuckersenkung oder der Anwendung glukosesenkender Medikamente noch immer – nämlich unter kardiovaskulären Erkrankungen. Wir wissen heute Vieles im Hinblick auf GLP-1-RA. Wir wissen, dass sie wirksam sind und sich günstig auf die glykämische Kontrolle, auf den Gewichtsverlust und den Blutdruck auswirken. In den nächsten ein bis zwei Jahren werden wir zusätzliche Daten erhalten. Wir werden noch viel mehr darüber erfahren, ob GLP-1-RA möglicherweise in der Lage sind, die Lebensgeschichten der Menschen mit T2DM zu verändern.


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Vielen Dank, Bernie, dass Sie heute bei uns waren. Es war mir ein Vergnügen.

Dr. Zinman: Ganz meinerseits.


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Tina Vilsbøll, MD: Guten Tag. Mein Name ist Tina Vilsbøll und ich bin Professorin für Diabetologie. Zudem leite ich das Zentrum für Diabetesforschung an der Universität Kopenhagen am Gentofte-Krankenhaus in Dänemark. Ich darf Sie zum Programm unter dem Titel „Praktische Aspekte des Therapiebeginns mit GLP-1-Rezeptoragonisten“ begrüßen. Mein Gast heute ist Bernard Charbonnel, Professor für Endokrinologie und Stoffwechselerkrankungen. Er leitet die Abteilung für Innere Medizin, Endokrinologie und Diabetologie der Universität Nantes in Frankreich. Herzlich willkommen, Bernard.

Bernard Charbonnel, MD: Guten Tag, Tina. Vielen Dank.

Dr. Vilsbøll: Im Rahmen des heutigen Programms werden wir darüber sprechen, was Ärzte in der Primär- und Sekundärversorgung berücksichtigen müssen, wenn sie eine Behandlung eines Patienten mit GLP-1-RA beginnen: Welche Patienten sind dafür am besten geeignet, wie geht man mit zeitweiliger Übelkeit zu Therapiebeginn um und wie überwindet man den Widerwillen bei Patienten gegenüber einem injizierbaren Präparat. Bernard, wir haben einen Patienten, bei dem Sie sich für eine Behandlung mit GLP-1-RA entschieden haben. Wie überzeugen Sie den Patienten, dass es sich hier um die richtige Therapie handelt?


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Dr. Charbonnel: Ich glaube, das ist einfach. Wenn ich überzeugt bin, dass es sich um die richtige Therapie handelt, ist es auch einfach, den Patienten davon zu überzeugen. Das Hauptargument dabei ist Wirkstärke. Sie sagen dem Patienten, dass Sie sich für diese Behandlung entschieden haben, weil sie sehr effektiv den Blutzucker und den HbA1c-Wert senkt.

Natürlich sind auch mögliche Nebenwirkungen zu berücksichtigen. Es gibt aber nicht viele Nebenwirkungen.

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Eine Nebenwirkung tritt zu Behandlungsbeginn relativ häufig auf – die gastrointestinalen (GI) Effekte wie Übelkeit, Durchfall, Erbrechen. Natürlich muss dem Patienten mitgeteilt werden, dass diese Nebenwirkungen, sollten sie auftreten, innerhalb von einigen Tagen oder Wochen abnehmen. Danach ist der Nutzen der Behandlung von größter Bedeutung – die sehr signifikante Senkung des Blutzuckerspiegels.

Dr. Vilsbøll: Ja. Sie haben das Gefühl, über ein sehr wirksames Medikament zu verfügen, das mit der richtigen Titrierung dem Patienten nutzen kann.

Dr. Charbonnel: Ja, ein offensichtlicher Nutzen ist die Senkung des Blutzuckers. Wenn es zu Übelkeit kommt, ist diese vorübergehender Natur. Meiner Ansicht nach ist es einfach, die Patienten davon zu überzeugen, dass der anschließende Nutzen durchaus groß ist.

Dr. Vilsbøll: Ja. Wie machen Sie das praktisch gesehen? Ich nehme an, Sie beginnen, ebenso wie ich mit 0,6 mg bei Liraglutid. Dann titrieren Sie und erhöhen die Dosis aggressiv. Wie gehen Sie praktisch vor?


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Dr. Charbonnel: Nein, nein. Dafür haben wir Zeit. Der Grund für die Titrierung ist die Minimierung der gastrointestinalen Nebenwirkungen. Bei 0,6 mg täglich ist die Gefahr nicht sehr hoch. Kommt es in den ersten Tagen zu Übelkeit, warten wir vielleicht noch, bis wir die Dosis auf 1,2 mg erhöhen. Bei manchen Patienten ist das Medikament möglicherweise auch wirksam, wenn man nicht auf 1,2 mg erhöht. Ich stimme Ihnen zu. Wir müssen die Titrierung individuell je nach möglichen Nebenwirkungen durchführen und wenn nötig, auch langsam.

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Dr. Vilsbøll: Ja, ich stimme Ihnen zu. Jüngst erreichten uns Berichte von Studien, in denen GLP-1-RA in Kombination mit Insulin verabreicht wurden, wonach die Nebenwirkungen bei sehr langsamer Titrierung beinahe nicht auftraten. Stimmen Sie dieser Interpretation zu?

Dr. Charbonnel: Ja, absolut. Interessant an diesen Studien, in denen Liraglutid mit Basalinsulin kombiniert wurde, ist, dass die Kombination dieser beiden injizierbaren Medikamente offenbar das Risiko der gastrointestinalen Nebenwirkungen von Liraglutid verringert.

Dr. Vilsbøll: Ja, das ist sehr interessant. Sie bedienen sich zweier unterschiedlicher Wirkweisen, nicht wahr?

Dr. Charbonnel: Ja, neben der langsamen Titrierung, die überaus wichtig ist.

Dr. Vilsbøll: Vor vielen Jahren, als sich die GLP-1-RA noch in ihrer frühen Phase befanden, sagten viele etablierte Ärzte und Wissenschaftler zu mir als junge Wissenschaftlerin und Ärztin: „Niemals. Die Patienten werden sich nicht selbst eine Injektion verabreichen.“ Haben Sie oft Probleme, die Patienten zu überzeugen, dass sie sich selbst eine Injektion verabreichen müssen?

Dr. Charbonnel: Das ist das Problem in der realen Welt der klinischen Praxis. Natürlich ist es vollkommen anders, wenn Sie ein GLP-1-RA zusätzlich zu Insulin vorschlagen. Patienten, die mit Insulin behandelt werden, sind an Injektionen gewöhnt. Für diese Patienten ist das überhaupt kein Problem. Ein Problem ist es vor der Behandlung mit Insulin. Ist es ein wirkliches Problem? Natürlich sind die Patienten aus psychologischen Gründen abgeneigt, sich eine Injektion zu verabreichen. Wir müssen ihnen erklären, dass dieses Mittel vollkommen anders ist als Insulin. Viele Patienten glauben, dass es sich mehr oder weniger um das Gleiche handelt. Aber es ist aus offensichtlichen Gründen etwas völlig anderes. Keine Titrierung. Man hat zwar eine Dosisanpassung hinsichtlich der gastrointestinalen Nebenwirkungen, aber nicht im Hinblick auf die Kapillarmessungen des Blutzuckers, also kein entsprechendes Risiko bei 5 Punkten. Das muss den Patienten natürlich erklärt werden.


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Dr. Vilsbøll: Dem stimme ich zu. Viele Patienten sind gegen eine Behandlung mit Insulin, weil sie Hypoglykämie fürchten. Da wir mit GLP-1-RA über wirkungsvolle Substanzen verfügen, die nicht mit Hypoglykämie in Verbindung stehen, ist es meines Erachtens sehr wichtig, diese Tatsache den Patienten zu vermitteln, wenn sie überzeugt werden sollen, dass es sich um eine gute Therapie handelt.

Dr. Charbonnel: Es könnte wichtig sein, denn wenn Patienten in der klinischen Praxis mit einer GLP-1-RA-Behandlung beginnen, ist eine Injektion später kein Problem, wenn sie Insulin brauchen.

Dr. Vilsbøll: Genau, so ist es. Vielen Dank, Bernard. Heute haben wir erfahren, dass die praktischen Aspekte zu Beginn einer GLP-1-RA-Behandlung nicht überwältigend sind. Wir müssen nur die Wirksamkeit dieser Substanzen hinsichtlich glykämischer Kontrolle, Gewichtsreduktion und des sehr geringen Hypoglykämierisikos im Auge behalten. Bei diesen positiven Aspekten des Medikaments ist es keine große Sache, die Patienten zu überzeugen, dass eine Injektion durchaus möglich ist.

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Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit. Ich hoffe, Sie verbrachten eine lehrreiche Zeit mit uns.



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Tina Vilsbøll, MD: Guten Tag. Mein Name ist Tina Vilsbøll und ich bin Professorin für Diabetologie und leite das Zentrum für Diabetesforschung an der Universität Kopenhagen am Gentofte-Krankenhaus in Dänemark. Ich darf Sie zum Programm unter dem Titel „Sind alle GLP-1-Rezeptoragonisten gleich?“ begrüßen. Mein Gast heute ist Michael Nauck. Michael ist Professor für Innere Medizin und Leitender Arzt des Diabeteszentrums in Bad Lauterberg in Deutschland. Herzlich willkommen, Michael.

Prof. Dr. med. Michael Nauck: Danke, Tina.

Dr. Vilsbøll: Wir werden heute kurz- und langwirkende GLP-1-RA einander gegenüberstellen sowie über die Verabreichungsfrequenz, die Wirkung über 24 Stunden sowie Therapietreue sprechen. Wir stellen Ihnen direkte Vergleichsstudien, insbesondere LEAD-6, DURATION-1, -5 und -6 und HARMONY-7 vor. Dabei werden wir uns auf glykämische Kontrolle, Gewichtsverlust und Blutdrucksenkung konzentrieren. Michael, können Sie kurz zusammenfassen, wie Sie zur Behandlung von T2DM-Patienten mit oralen glukosesenkenden Arzneimitteln stehen? Wir verfügen über das Instrumentarium kurz- und langwirkender GLP-1-RA. Wie sehen Ihre Überlegungen dazu aus?

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Prof. Nauck: Ich darf zunächst auf das Konzept kurz- und langwirkender GLP-1-RA eingehen. Wir haben die Erfahrung gemacht, dass es ungeachtet des Injektionsschemas von Bedeutung ist, eine erhöhte Medikamentenkonzentration über einen Zeitraum von 24 Stunden aufrechtzuerhalten. Dies führt zu gewissen Reaktionen. In erster Linie bedeutet es, dass die Patienten während der Nacht der Wirkung des Medikaments ausgesetzt sind. Die Substanz ist aktiv und verringert den Nüchternglukosespiegel durch die Hemmung der Glukoseproduktion in der Leber.

Bei einem kurzwirkenden Wirkstoff kommt es zu einem sehr kurzen Anstieg der Plasmakonzentration, gefolgt von einer Absenkung bis zu einem Talspiegel, der beinahe bei null liegt. Das heißt, wir haben es mit einer überaus intermittierenden Exposition gegenüber dem Wirkstoff zu tun. Das bedeutet in diesem Fall, dass bei langzeitiger Behandlung die Möglichkeit einer Verlangsamung der Magenentleerung aufrechterhalten wird und dass es nach Mahlzeiten zu sehr geringen glykämischen Veränderungen kommt. Hier steht mehr die postprandiale Glukose im Vordergrund und weniger der Nüchternglukosespiegel.

Bei langwirkenden Wirkstoffen liegt allerdings eine profunde Wirkung auf die Nüchternglukose vor und etwas weniger Wirkung auf den postprandialen Anstieg. Mit der Zeit scheint die Wirkung auf die Magenentleerung nachzulassen. Man hofft, dass diese langwirkenden Substanzen, insbesondere diejenigen, die einmal wöchentlich injiziert werden, den Patienten im Hinblick auf Therapietreue helfen, so dass sich das Medikament zu 100 % in seiner Wirkung entfaltet.

Dr. Vilsbøll: Diese unterschiedlichen Wirkungen sind oberflächlicher Natur – die schwankenden Konzentrationen der Substanzen während des Tages. Berücksichtigen Sie diese Dinge im täglichen Umgang mit Ihren Patienten in der Klinik?


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Prof. Nauck: Ich glaube, das müssen wir. Die klinischen Studien haben recht einheitliche Resultate gezeigt – ob man nun kurzwirkendes Exenatid mit einer retardierten Exenatid-Formulierung verglich oder kurzwirkendes Exenatid mit Liraglutid, dem ersten langwirkenden Mittel, das uns zur Verfügung stand. In allen Fällen zeigte das langwirkende Medikament bei Patienten, die eine orale glukosesenkende Hintergrundtherapie erhielten, eine bessere Wirkung hinsichtlich der Gesamtsenkung des HbA1c. Postprandiale Anstiege wurden in allen Fällen stärker von den kurzwirkenden Medikamenten gedämpft.

Bedarf es bei Patienten, die orale Medikamente einnehmen, einer starken Wirkung hinsichtlich glykämischer Kontrolle, würde man wahrscheinlich die langwirkenden Substanzen bevorzugen. Es ist noch nicht geklärt, ob einmal täglich verabreichtes Liraglutid vielleicht etwas wirksamer ist als Mittel, die einmal wöchentlich verabreicht werden, die aufgrund dieser einmal wöchentlich erfolgenden Verabreichung etwas an Aktivität einbüßen.

Dr. Vilsbøll: Sie haben sich bislang auf glykämische Kontrolle konzentriert. Wie sieht es nun mit den Unterschieden beim Körpergewicht aus? Zeigt sich in direkten Vergleichsstudien, ob unterschiedliche Medikamentenkonzentrationen im Blut ihren Niederschlag in Unterschieden hinsichtlich des Körpergewichtes finden?

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Prof. Nauck: Wenn wir kurzwirkende und langwirkende Medikamente direkt vergleichen, ergeben sich jene Unterschiede, von denen ich auch im Hinblick auf glykämische Kontrolle sprach. Anscheinend hat es nicht so einen grundlegenden Einfluss darauf, wie viel Gewicht man verliert. Die Gewichtsreduktion ist ziemlich gleich, wenn man alle kurzwirkenden und alle langwirkenden Medikamente als Medikamentenklassen vergleicht.

Überdies senken alle GLP-1-RA den Blutdruck in einem ziemlich gleichen Ausmaß. Außerdem erhöhen sie auch die Herzfrequenz ein wenig. Der Vergleich ist etwas unfair. Man misst die Herzfrequenz in der Regel morgens. Patienten, die mit langwirkenden Mitteln behandelt werden, sind der Wirkung des Medikaments ausgesetzt und so kommt es zum Anstieg. Bei Patienten, die mit kurzwirkenden Medikamenten behandelt werden, zeigt sich dieser Anstieg zu einer bestimmten Tageszeit nicht.


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Dr. Vilsbøll: Ja. Warum, glauben Sie, kommt es zu dieser Blutdrucksenkung bei langwirkenden Mitteln und im Allgemeinen?

Prof. Nauck: Im Grunde wissen wir das nicht. Es könnte mit erhöhter Natriumausscheidung zu tun haben, denn GLP-1 bewirkt dies in der Niere. Es könnten aber auch andere, vom vegetativen Nervensystem vermittelte Effekte sein. Das muss noch untersucht werden.

Dr. Vilsbøll: Der Grund könnte auch das verringerte Körpergewicht sein. Das wissen wir nicht, oder?

Prof. Nauck: Ja, aber das kommt erst nach der Blutdrucksenkung.

Dr. Vilsbøll: Ja. Die Blutdrucksenkung könnte in der ersten Phase geringer sein und dann durch das Körpergewicht aufrechterhalten werden.

Prof. Nauck: Jedenfalls ist es erfreulich, das zu beobachten. Wir hoffen, es trägt zu einem verringerten kardiovaskulären Risiko bei den mit diesen Wirkstoffen behandelten Patienten bei.

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Dr. Vilsbøll: Ausgezeichnet, Michael. Es war großartig, Ihre Interpretation dieser überaus wichtigen Studien zu erfahren. Michael hat die Unterschiede zwischen kurz- und langwirkenden GLP-1-RA beschrieben und die Unterschiede hinsichtlich der Verabreichungsfrequenz. Wir haben gehört, dass in direkten Vergleichsstudien die Wirkung langwirkender Medikamente hinsichtlich glykämischer Kontrolle stärker ausgeprägt ist. Bei der Verringerung des Körpergewichts zeigen sich allerdings für alle Mittel die gleichen Werte. Michael hat uns überdies erklärt, dass der Blutdruck sowohl bei kurz- als auch langwirkenden Substanzen sinkt. Dennoch müssen noch viele Studien durchgeführt werden. Diese neuen kurz- und langwirkenden Substanzen geben uns ein Instrumentarium, das es uns ermöglicht, die Behandlung der T2DM-Patienten individuell zu gestalten.

Vielen Dank für Ihren Besuch, Michael. Ich freue mich, dass Sie hier waren.



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Tina Vilsbøll, MD: Guten Tag. Mein Name ist Tina Vilsbøll und ich bin Professorin für Diabetologie und leite das Zentrum für Diabetesforschung an der Universität Kopenhagen am Gentofte-Krankenhaus in Dänemark. Ich darf Sie zum Programm unter dem Titel „Wo passen GLP-1-Rezeptoragonisten in den Behandlungsalgorithmus?“ begrüßen. Mein Gast heute ist Eduard Montanya, Professor an der Abteilung für klinische Wissenschaften der Universität Barcelona. Er leitet die Abteilung für Diabetologie am Bellvitge-Universitätskrankenhaus. Willkommen, Eduard.

Eduard Montanya, MD, PhD: Guten Tag, Tina.

Dr. Vilsbøll: In diesem Programm werden wir über das Positionspapier der amerikanischen Diabetesgesellschaft (ADA) und der europäischen Gesellschaft zur Erforschung von Diabetes (EASD) sprechen. Wo finden sich die GLP-1-RA in diesem Positionspapier? Welche Patienten profitieren am meisten und für welche Patienten sind GLP-1-RA nicht das geeignetste Medikament? Im Anschluss werden wir über die Behandlung von bestimmten Gruppen sprechen, beispielsweise von älteren Menschen und Patienten mit Nierenfunktionsstörungen. Eduard, welchen Stellenwert misst das Positionspapier den GLP-1-RA in der Behandlung von T2DM zu?

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Dr. Montanya: In dem Positionspapier der ADA/EASD wurde eine entscheidende Änderung hinsichtlich der GLP-1-RA getroffen. Die Medikamente werden mittlerweile als validierte Behandlungsmöglichkeiten bei T2DM angesehen. Überdies hat man den Zeitpunkt, zu dem sie im fortschreitenden Krankheitsverlauf angewendet werden, früher angesetzt. Ihre Anwendung wird als duale Therapie unmittelbar, nachdem Metformin keine Wirkung mehr zeigt, empfohlen und später als Tripletherapie entweder in Kombination mit Sulfonylharnstoffen, Glitazonen oder Insulin. Sie werden während des ganzen Krankheitsverlaufs empfohlen, aber mittlerweile auch in einem früheren Stadium. Aufgrund ihrer Wirksamkeit und Sicherheit werden sie nun als validierte Behandlungsmöglichkeiten bei T2DM angesehen.

Dr. Vilsbøll: Ja, das ist richtig. Tatsächlich finden sie verbreitet Anwendung auf Basis einer Behandlung mit Metformin. Kann man irgendwie prognostizieren, welche Patienten davon am meisten profitieren werden?

Dr. Montanya: Im Hinblick auf Prognosen ist festzustellen, dass die meisten Patienten von dieser Behandlung profitieren werden. Adipöse Patienten beispielsweise profitieren von der Gewichtsreduktion; je höher der Body-Mass-Index, desto höher auch der Gewichtsverlust. Hinsichtlich der glykämischen Wirkung ist zu berücksichtigen, dass diese ungeachtet des Ausgangswerts des Körpergewichtes des Patienten aufrechterhalten wird. Diese adipösen Patienten stellen ganz klar die Zielpopulation dar.


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Wir verfügen auch über interessante Daten im Hinblick auf Patienten, bei denen die Krankheit noch nicht so weit fortgeschritten ist – die also noch Metformin einnehmen und sich in einem früheren Krankheitsstadium befinden. Aufgrund der Tatsache, dass sich bei ihnen mehr Betazellen erhalten haben, sind sie wahrscheinlich in der Lage, eine signifikantere Senkung des HbA1c-Werts zu erreichen. Diese Population in früheren Krankheitsstadien ist bei Behandlungen zu berücksichtigen – neben den Betroffenen in späteren Krankheitsstadien, wo wir wissen, dass GLP-1-RA sehr gut funktionieren.

Ebenfalls von Bedeutung ist, dass es manche Gruppen gibt, bei denen Hypoglykämie besonders unerwünscht ist. Beispielweise bei Taxifahrern, bei Personen, die sich also aufgrund ihres Berufs keine Hypoglykämie leisten können. Man kann sich auch andere Berufsgruppen und andere Situationen vorstellen, in denen Hypoglykämie eine große Sorge darstellt. Diese Patienten werden von dieser Art der Therapie ebenfalls profitieren, sogar noch mehr als andere.

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Dr. Vilsbøll: Ja, es ist sehr interessant, dass wir heute über Belege verfügen, dass GLP-1-RA sowohl sehr früh als auch sehr spät in Kombination mit Insulin angewendet werden können. Wie Sie erwähnten, glauben wir mittlerweile, dass sie zu Beginn die Insulinsekretion beeinflussen, während sie später in Kombination mit Insulin und bei schlechter Betazellfunktion mehr das Glukagon unterdrücken. Stimmen Sie dieser Interpretation zu?

Dr. Montanya: Genauso ist es. Ich stimme dieser Interpretation voll zu. Wir werden in den nächsten Monaten und Jahren noch viele weitere Informationen hinsichtlich der Kombination von GLP-1-RA mit Insulin in verschiedenen Formen erhalten. Wir gewinnen viele neue Erkenntnisse über Glukagon, die Unterdrückung von Glukagon und die Bedeutung dieser Unterdrückung, wenn es darum geht, unter Anwendung von GLP-1-RA eine bessere metabolische Kontrolle zu erreichen.

Dr. Vilsbøll: Ja. Können GLP-1-RA bei jedem Menschen angewendet werden? Können alle T2DM-Patienten ab Beginn bis zum Ende ihres Lebens mit GLP-1-RA behandelt werden?


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Dr. Montanya: In den Richtlinien der amerikanischen Gesellschaft klinischer Endokrinologen wird sogar empfohlen, GLP-1-RA als Monotherapie zu Beginn der Erkrankung einzusetzen. Allgemein würde ich die Frage mit ja beantworten. Es gibt vielleicht einige Patienten, die möglicherweise auf die Behandlung nicht ansprechen. Wir wissen, dass nicht alle Patienten auf die Behandlung ansprechen. Das ist uns aus klinischen Studien bekannt. Es ist jedoch so, dass wir nicht sagen können, welche Patienten nicht ansprechen werden. Wir müssen es ausprobieren und sehen, ob wir eine Senkung des HbA1c erreichen oder nicht.

Wahrscheinlich besteht aus diesem Grund die Empfehlung, den Nutzen der Behandlung nach 6 oder 12 Monaten erneut zu beurteilen und zu bewerten, ob die Patienten die angestrebte Senkung des HbA1c wirklich erreichen. Ich wäre da allerdings vorsichtig. Vielmehr würde ich die Behandlung individualisieren und festlegen, was man hinsichtlich der Senkung von HbA1c erreichen will, bevor man sagt, der Patient spricht nicht auf die Behandlung an.

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Dr. Vilsbøll: Vielen Dank für diese sehr umfassende Bewertung. Ich habe in diesem Gespräch gelernt, dass GLP-1-RA gut zusammen mit Metformin verabreicht werden kann. Wir können es in der frühen Behandlung von T2DM einsetzen. Dem Positionspapier der ADA/EASD zufolge können GLP-1-RA auch in der Dual- und Tripletherapie eingesetzt werden. Sie zeigen also sehr gute Wirkung, obwohl man jene Patienten im Auge behalten sollte, die möglicherweise eine geringere Dosis benötigen oder von der Behandlung nicht profitieren. Das sind beispielsweise Patienten mit Nierenerkrankungen. Das ist auf Grundlage der heute zur Verfügung stehenden Daten. Weitere Studien könnten diese Einschätzung künftig noch verändern.

Vielen Dank, Eduard. Es war mir ein Vergnügen, Sie heute als Gast bei mir gehabt zu haben.

Dr. Montanya: Vielen Dank, Tina.


Date post:	19-Jun-2019
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GLP-1-Rezeptoragonisten: Ein Grundpfeiler im modernen...

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