GLP 1 Analoga Christine Hoff , Zürich

Winterthur 9. Juni 2011

Agenda Herausforderungen in der Diabetestherapie Welche Inkretinmimetika stehen uns zur

Verfügung ? Wirkprinzip und Therapieeffekt Klinische und praktische Anwendung Nebenwirkung und Kontraindikationen Nachteile Fallbeispiel und take home message

Herausforderungen in der Typ 2 Diabetestherapie

eine Verschlechterung der β-Zellfunktion eine Verschlechterung der Blutzuckerkontrolle ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen Gewichtszunahme und/oder Hypoglykämien sind

häufig bei einer Intensivierung Therapien

Typ 2 Diabetes ist eine multifaktorielle, progressiveErkrankung, welche charakterisiert ist durch:

UK Prospective Diabetes Study 16. Diabetes 1995:44(11):1249-1258

β-Zellfunktion

Extrapolierung der Beta-Zellfunktion vor der Diagnose0

20

40

100

–4 6–10 –8 –6 –2 0 2 4

80

60

–12 8

Diagnose des Diabetes

Jahre seit der Diagnose

Beta

-Zel

lfunk

tion

(%, H

OMA)

HOMA: homeostasis model assessmentLebovitz. Diabetes Reviews 1999;7:139–53 (Daten der UKPDS-Population: UKPDS 16. Diabetes 1995;44:1249–58)

Zum Zeitpunkt der Diabetes-Diagnose sind bereits etwa 50% der β-Zellfunktion verloren

6.2% – obere Grenze des Normalbereichs

Med

ian

des H

bA1c

(%)

DiätGlibenclamid (Sulfonylharnstoff)Metformin

UKPDS

6

7

8

9

Jahre seit der Randomisierung2 4 6 8 100

7.5

8.5

6.5

Empfohlenes Therapieziel

<7.0%

8

6

7.5

7

6.5

Zeit (Jahre)0 2 3 4 51

ADOPT MetforminGlibenclamid(Sulfonylharnstoff)

Rosiglitazon

Die Blutzuckerkontrolle verschlechtert sich im Laufe der Zeit

UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65 Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):2427–43

UKPDS: The United Kingdom Prospective Diabetes Study ADOPT: A Diabetes Outcome Progression Trial

Viele gegenwärtige Therapien erhöhen das Risiko für Gewichtszunahme und Hypoglykämien

p<0.05 Glibenclamid (Sulfonylharnstoff)

vs. Rosiglitazon

Patie

nten

mit

Hypo

glyk

ämie

** (%

)

10

39

05

1015202530354045

Rosiglitazon Metformin Glibenclamid

12

** selbst berichtete (nicht überprüfte) Hypoglykämien

Glibenclamid (n=277)(Sulfonylharnstoff)

Jahre seit der Randomisierung

Metformin (n=342)

Gewi

chts

verä

nder

ung

(kg)

01

5

0 3 6 9 12

8

7

6

4

3

2

1. UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–865. n=bei Studienbeginn 2. Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):2427–2443

Hypoglykämien während ADOPT2

Gewichtszunahme während UKPDS (bis zu 8 kg in 12 Jahren)1

Diät (n=411)

DPP-4 Inhibitoren, z.B. Sitagliptin,

Vildagliptin, Saxagliptin

Inkretin-basierte Therapien

Humanes GLP-1 Analogon

(Liraglutide)

Exendin-basierteTherapie

(Exenatide)

DPP-4, dipeptidyl-peptidase-4GLP-1, glucagon-like peptide-1

Inkretin-basierte Therapien

GLP-1 Rezeptor Agonisten

Glucagon-like-peptide

Inkretin Peptidhormon im Dünndarm ( terminalem Ileum)

von neuroendokrinen L Zellen gebildet und Sekretion nach orale Glucoseaufnahme

Höchste Plasmaspiegel 15-45 Min. pp der aktiven Form 1-2 Min. ( Abbau durch DPP-4 )

Inkretineffekt ist bis zu 60% der Insulinausschüttung verantwortlich

Lys

His Ala Thr Thr SerPheGlu Gly AspVal

Ser

SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys

Phe

Glu

Ile Ala Trp Leu GlyVal Gly Arg

Arg

His Ala Thr Thr SerPheGlu Gly AspVal

Ser

SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys

Phe

Glu

Ile Ala Trp Leu GlyVal Gly Arg

Glu

Asp

His Gly Thr Thr SerPheGlu Gly AspLeu

Ser

LysGlnMetGluGluAlaVal GluArg

Phe

Leu

Ile Glu Trp Leu ProLys Gly Gly ProSer Ser Gly SerAla Pro Pro

Humanes GLP-1

Liraglutid

Exenatid

97%Aminosäure- Homologie zu humanem GLP-1

53%Aminosäuren- Homologie zu humanem GLP-1

C-16 Fettsäure

GLP-1: physiologische Wirkung

Verminderte Energieaufnahmedurch verstärktes Sättigungsgefühl

Verminderte hepatische Glukoseproduktion

Verminderte Motilität

Verstärkte Insulinsekretion (glukoseabhängig) und Beta-Zell-Sensitivität

Zunahme der Beta-Zell-Masse*

Verminderte Glukagonsekretion (glukoseabhängig)

Verstärkte Insulinsynthese

Nach Baggio & Drucker. Gastroenterol 2007;132;2131–2157

↑Insulin und ↓Glukagon reduzierenhepatische Glukose- produktion

glukoseabhängig Insulin aus Betazellen

(GLP-1 und GIP)

Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483

Hyperglykämie

Inkretinsystem : Regulierung der Glucosehomöostase durch dualen Effekt auf

Pankreaszellen

Glukagon aus Alphazellen

(GLP-1)glukoseabhängi

g

Freisetzung von

Inkretinen aus dem

Darm

Pankreas

α-cellsβ-cells

Insulinerhöht periphere Glukose-aufnahme

Nahrungs-

aufnahme

GI-Trakt

Verbesserte physiologische

Blutzuckersteuerung

Exenatide

Speichel der Krustenechse Gila-Monster

Kurze HWZ 2,4 Stunden Max. Wirkzeit 2-3 Std Sequenzhomologie 53% 40-50%

Antikörperbildung

Liraglutide

Gentechnisch hergestelltes GLP1 Analogon

HWZ 11-15 Stunden Max. Wirkzeit 10-15 Std Sequenzhomologie 97% Antikörperbildung ca. 9%

Exenatide

HbA1c ca. -1, 3% Nüchtern BZ moderate Senkung BZ pp besser Gewicht -2,9 kg pleiotrope Effekte auf

kardiovask. Risiko und Surrogatparameter

Milde Senkung Trigyceride, erhöht HDL

Systolische BD Senkung ca 5,6mmHG

Studienpr. : AMIGO 1-3

Liraglutide

ca. 1,5% bessere nüchtern BZ

Senkung BZ pp moderate -3,2 kg Idem idem Idem

LEAD 1-6

Hummel M, Diabetes und Stoffwechsel 2010 19, 419-425

Victoza® (Liraglutide) in Kombination mit Metformin reduziert das HbA1c signifikant1

p<0.0001

Mean±2SE

1. Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–902. Nauck et al. Postgrad Med 2009;121(3):5-15

LEAD-2, zuvor mit OAD Monotherapie behandelte Patienten

Eine Patientengruppe mit einem Ausgangs-HbA1c-Wert von >9.5% zeigte mit Victoza® 1.2 mg eine HbA1c-Reduktion um 2.74%2

8.4% 8.4%8.3% 8.4%Baseline

-1.8-1.6-1.4-1.2

-1-0.8-0.6-0.4-0.2

0

Liraglutide 1.2 mg +Met

Liraglutide 1.8 mg +Met

Placebo + Met Glimepirid + Met

Verä

nder

ung

des H

bA1c

(%)

-3.0

1.0

0.0

-1.0

-2.0

-4.0Verä

nder

ung

des G

ewich

ts (k

g)

2 8 12 18 26Woche

* * p<0.0001vs. Glim+Met

1. Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–902. Jendle et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2009;11(12):1163-1172

Victoza® (Liraglutide) führt zu einer Gewichtsabnahme1

40 6 10 14 20 2416 22

Liraglutide 1.2 mg + MetLiraglutide 1.8 mg + Met

Glimepirid 4mg + Metnur Metformin

-2.8 kg vom Ausgangsgewicht

2/3 des Gewichtsverlustes war Fett (hauptsächlich viszeral)2

Sowohl Liraglutide als auch Exenatide vermindern das Körpergewicht (Patienten mit

Metformintherapie)

0 4 26

-5

-3

-2

-1

0 8 12 16 20

-4

Zeit seit der Randomisierung (Wochen)

Verä

nder

ung

des

Körp

erge

wich

ts (k

g)

NS

1x tgl. 1,8 mg Victoza® 2x tgl. 10 µg Exenatid

Buse JB, Rosenstock J, Sesti G, Schmidt WE, Montanya E, Brett JH, Zychma M, Blonde L: Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised, parallel-group,

multinational, open-label trial (LEAD-6). Lancet 2009;374:39–47

Geringes Hypoglykämierisiko, aufgrund der glukoseabhängigen Wirkung

Leich

te H

ypog

lykä

mie

n/Pa

tient

/Jahr

Liraglutide1.2 mg + Met

Placebo + Met

Glimepirid + Met

00,20,40,60,8

11,21,4

Liraglutide1.8 mg + Met

Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90 und Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26:268–278

***p<0.0001 vs. Glimepirid; LEAD-2

leichte Hypoglykämien traten selten auf (Placeboniveau)

******

Victoza® (Liraglutide) senkt den systolischen Blutdruck, bevor ein deutlicher Effekt hinsichtlich

des Körpergewichtes auftritt

0

**p<0.001 und ***p<0.0001 für die Veränderung gegenüber Baseline

** ***

26

Zinman et al. Diabetes Care 2009;23(7):1224-1230 (LEAD 4);Mittelwerte±2 Standardfehler1. Patel et al. Lancet 2007; 370:829-840

• Es wurde gezeigt, dass eine Abnahme des systolischen Blutdrucks um 5.6 mmHg das relative Risiko für kardiovaskulären Tod um 18% reduziert1

118120122124126128130132

0 4 8 12 16 20 24Zeit (Wochen)

Sys

tolis

cher

Blu

tdru

ck (

mm

Hg)

Liraglutide 1.8 mg Liraglutide 1.2 mg Placebo

HbA1c Senkung im Vergleich Metformin 1,5%Long acting insulin 1,5-2,5%Rapid acting insulin 1,5-2,5%Sulfonylharnstoff 1,5%Thiazolidine 0.5-1,4%Repaglinide 1-1,5%GLP-1-Agonisten 0.5-1%DPP-4- Inhibitor 0,6-0,8%

Daniel J. et al Diabetes Care, Volume 33, Nr. 2 February 2010

SGED Empfehlungen

*SGED = Schweizerische Gesellschaft für Endokrinologie und der DiabetologiePhilippe et al. Schweiz Med Forum 2009;9(3):50-55

GLP1 Analoga können wie folgt kombiniert werden

Victoza® Fachinformation, Arzneimittelkompendium der Schweiz®

Praktische Anwendung ♦ 60 Dosen pro Pen (30-Tages-Vorrat)♦ Nach Erstgebrauch kann Exenatide bei Zimmertemperatur

gelagert werden (jedoch nicht über 25ºC)

♦ Exenatide (Byetta) wird ca 1 Std. vor der Mahlzeit verabreicht

♦ Kein zusätzliches BZ-Monitoring erforderlich bei beiden Substanzen

Victoza® 1x täglich – zu einer beliebigen Tageszeit und unabhängig von den Mahlzeiten

Victoza® Fachinformation, Arzneimittelkompendium der Schweiz®

Nebenwirkungen GLP-1-Analoga

Nausea initial ( Exenatide – 48% / Liraglutide 25%) Erbrechen ( -13% Exenatide) und Diarrhoe (-15%

Exenatide, Liraglutide 12,6%) Kopfschmerzen ObstipationSeltener: Infektion der oberen Luftwege, Reflux und Aufstossen Meteorismus DyspesieSehr selten: Pankreatitis

Pankreatitis als Nebenwirkung ist selten Allgemeine Bevölkerung*

Neuere Schätzungen zur Inzidenz von Pankreatitis in der allgemeinen US-Bevölkerung:

• 0,7 Ereignisse pro 1,000 Erwachsene pro Jahr 2,3,4 • In 15-20% dieser Pankreatitis-Fälle kommt es zur schweren

Erkrankung5,6

• 2-9% der Fälle verlaufen tödlich5,6

• Arzneimittelinduzierte Pankreatitis ist ein relativ seltenes Ereignis (1,4 – 2,0% aller Fälle) 6

Patienten mit T2D Eine neuere epidemiologische Studie zeigte, dass das Pankreatitis-Risiko

von Patienten mit T2D fast 3 Mal so hoch ist wie bei Nicht-Diabetikern. 2

2. Noel RA, et al. Diabetes Care. 2009. 3. Steinberg W, Tenner S. N Engl J Med. 1994;3301198-1210. 4. Fagenholz PJ, et al. Ann Epidemiol. 2007;17:491-497. 5. Forsmark CE, Baillie J. Gastroenterology. 2007;132:2022-2044. 6. Frossard JL, et al. Lancet. 2008;371:143-152.

*Hinweis: Die Pankreatitis-Rate in der allgemeinen Bevölkerung sollte nicht direkt mit den Raten verglichen werden, die bei Exenatide-Patienten zu beobachten sind.

Relative Kontraindikation Gastroparese Entzündliche Darmerkrankungen Pankreatitis in der Vorgeschichte oder anderweitig

erhöhtes Risiko ( Alkoholismus) Bei schwerer Niereninsuffizienz existieren keine

Daten Keine Daten zu Herzinsuffizienz NYHA III-IV

Kontraindikationen GLP-1-Analoga

Typ 1 Diabetes Kinder mit Diabetes Typ 2 Schwangerschaft, Stillzeit Leberfunktionsstörungen

Nachteile GLP-1 Analoga Muss s.c. injiziert werden Anfängliche häufig und nicht unerhebliche GIT

Nebenwirkungen ( gute Aufklärung des Patienten) Keine harten Endpunktdaten für mikro und

makrovaskuläre Erkrankungen vorhanden Langzeiteffekt und Wirkungsverlust ungeklärt Ökonomischer Aspekt bei Tagestherapiekosten 5-6

CHF! Watchful waiting bezüglich Pankreatitis und

Schilddrüsenkarzinom/ Pankreaskarzinom ( siehe Stellungnahme SGED homepage vom 24.3.2011 )

Fallbeispiel H.H. Zuweisung 1/2011 zur BZ

Einstellung bei 46 jährigem Patienten. Diabetes seit 6 Jahren. „Patient ist nicht compliant „ Jetzt zum Teil BZ bis 17mmol/l pp.

SA: Banker, verh., früher viel Sport, im Rahmen der beruflichen Belastung Sport vernachlässigt, jetzt wieder begonnen.

Seit Diagnose SH aktuell Metformin 2x 500mg/ Daonil Maximaldosis . Ca. 25 kg zugenommen in 10 Jahre Aktuell 100,7 kg!

FA: Mutter und Vater Diabetes mit Adipositas

BMI 32kg/m2, Unter Ramipril 5 mg: BD

132/98mmHg unter Simvastatin 40 mg:

LDL 2,1mmol/l, HDL 1,2mmol/l

Labor: BZ 14,2mmol/l pp, HbA1C ( DCA2000) 8,6%,

Noxen: Nikotinstopp vor 10 Jahren, wenig Alkohol.

Was nun????

Erweiterte Anamnese zeigt, dass er mittags Fitnessraum besuchte, jedoch um 15 Uhr massiven Heisshunger ! und Konzentrationsstör. ! hatte.

Ernährungsprotokoll über 10 Tage nach Tellermodell

Patientenwunsch

- Gewicht reduzieren

- Wieder optimale BZ Werte

- Gesünder leben

-Wahrscheinlich andere Medikamente, aber definitiv kein Insulin!

Zielvereinbarung: 3 Säulentherapie

Glykämische Effekte

Nicht-glykämische

Effekte

o HbA1c-Senkungo Hypoglykämie-Risikoo Insulinsekretionskapazität o Sicherheitsprofil

Auswahl spezifischer Diabetes-Interventionen

o Gewichtsveränderungo Kardiovaskuläre Risikofaktoren o Sicherheitsprofilo Verträglichkeit o Einfache Anwendung o Kosten

Entscheid für Therapie

Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009; 32:193-203.

Therapie der Wahl von Herrn H.H.

Therapieschwierigkeiten Motivation für 3 Säulentherapie,

Ernährungsstruktur anfangs mühsam Heftige gastrointestinale NW ; Liraglutid 0.6mg

über 4 Wochen belassen, schnellere Steigerung war nicht möglich. Erst nach 1 Monat erhöht auf 1,2mg s.c.

s.c. Applikation war nur in der ersten Woche eine Überwindung

Therapieergebnis Nach 6 Wochen im Februar 2011 HbA1C 7.8%,

Gewicht 98,2kg Nach 3 Monaten im März 2011 HbA1C 6,9%, Gewicht 92,4 kg Nach 5 Monaten im Mai 2011 HbA1c 6,0 % ( - 2,6%)

Gewicht 89,8kg (-11kg)

Patient hatte selbst vor Konsultation Liraglutid auf 0,6mg reduziert, 3x/Woche über Mittag Kardiotraining , 1x Am Wochenende Bewegung ( Tischtennis, Velofahren mit der Familie)

Gute Ernährungsstruktur durch Sättigungsgefühl, keine Zwischenmahlzeiten mehr! Muss nicht mehr BZ messen.

Take home message

Es gibt keine einfache Therapie bei komplexer Erkrankung, eine erfolgreiche Therapie sollte immer im Kontext mit

Bewegungstherapie und Ernährungstherapie stehen Eine alleinige BZ senkende Therapie ist nie genügend, Risikofaktoren ( Dyslipoproteinämie, Blutdruckeinstellung, Nikotinstopp) müssen mitbehandelt werden!GLP-1-Analoga ergänzen mit neuem pathophysiologischem Ansatz, das medikamentöse Spektrum mit dem Vorteil keine Hypoglykämie zu verursachen und einer therapeutisch gewünschten Gewichtsreduktion.

Herzlichen Dank für ihre Aufmerksamkeit !