Die Rolle der Inkretinhormone GIP und GLP-1
in der Pathogenese des Typ 2 Diabetes
Mainz,
2. Februar 2013
Prof. Dr. med. Juris J. Meier
Abeilung für Diabetologie
St. Josef-Hospital
Ruhr-Universität Bochum
Der Inkretineffekt bei Gesunden und Patienten mit
Typ 2 Diabetes
Nauck M et al. (1986) Diabetologia; 29: 46-52
Kontrollpersonen Patienten mit Typ 2 Diabetes
Insu
lin
[m
u/l
] C
-pep
tid
e [
nm
ol/
l]
Zeit [min] Time [min]
Orale Glukose
i.v. Glukose
Sekretion von GIP bei Gesunden und Patienten mit
Typ 2 Diabetes
0 60 120 180 240
20
60
100
140
180Gesunde
IGT
Typ 2 Diabetes
75 g orale Glukose
A: p = 0,36
B: p < 0,0001AB: p = 0,98
Zeit [min]
GIP
[p
mo
l/l]
0 60 120 180 240
20
60
100
140
180 Testmahlzeit
A: p = 0,15B: p < 0,0001
AB: p < 0,001
* †
†*
†
*†
Zeit [min]
GIP
[p
mo
l/l]
OGTT Testmahlzeit
Vollmer K … Meier JJ, 2008; Diabetes 57: 678-687
Toft-Nielsen M et al. 2001, J Clin Endocrinol Metab 86: 3717-3723
Typ 2 Diabetes
0
5
10
15
20
0 60 120 180 240
Time (min)
GL
P-1
(p
mo
l/l)
IGT
* * * *
*
* *
Gesunde
Verminderung der GLP-1 Sekretion beim Typ 2 Diabetes ?
Vollmer K … Meier JJ, 2008; Diabetes 57: 678-687
Sekretion von GLP-1 bei Gesunden, IGT und
Patienten mit Typ 2 Diabetes
OGTT Testmahlzeit
0 60 120 180 240
0
10
20
30
40
50
A: p = 0,36
B: p < 0,0001
AB: p = 0,66
75 g orale Glukose
Zeit [min]
GL
P-1
[p
mo
l/l]
0 60 120 180 240
0
10
20
30
40
50
A: p = 0,46
B: p < 0,0001
AB: p = 0,73
Testmahlzeit
Zeit [min]
GL
P-1
[p
mo
l/l]
rsko
v et
al. 1
991
Ø Nau
ck e
t al
. 1993
Fuka
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. 1995
Theo
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akis e
t al
. 2006 (a) (b
)
Knop
t et
al. 2
007 (a)
Knop
t et
al. 2
007 (b)
Musc
elli
et a
l. 2
008
llmer
et al
. 2008
øV S
alin
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t al
. 2009
Toft-N
ielsen
et al
. 2001
Vils
bøl
l et al
. 2001
Vils
bol
l et al
. 2003 (a)
(b)
Ryk
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r et
al. 2
006
llmer
et al
. 2008
øV
0
100
200
300
400 Individual studies
Oral glucose Mixed meal**
*
* *88
99
18 9
1736
1736
88
1010
1024
1414
96
5433
1212
88
88
88
1414
GLP
-1 A
UC
(%
of
con
trols
S
EM
)
Ora
l glu
cose
Mix
ed m
eal
Tota
l
-40
-20
0
20
40
60
80Meta-analysis
110159
10483
212242
Mean
dif
fere
nce,
95
% C
I
Cro
cket
t et
al. 1
976
Sel
era
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l. 1
982
Cre
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t et
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Nau
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Nau
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. 2006 (a)
Theo
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t al
. 2006 (b)
Knop e
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. 2007 (a)
Knop e
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. 2007 (b)
Musc
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Sal
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Cre
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. 1984
Gro
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. 1985
Toft-N
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001
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bll
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l. 2
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ø
Vils
bll
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l. 2
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ø
Vils
b Vol
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. 2008
0
100
200
300
400
Oral glucose Mixed meal
*
* *
**35
45
15
25
84
44
14
8
9
9
17
36
17
36
14
14
10
10
10
24
14
14
9
6
141
395
10
11
11
54
33
12
12
8
8
8
8
14
14
GIP
AU
C
(%
of
con
trols
S
EM
)
Ora
l glu
cose
Mix
ed m
eal
Tota
l-40
-20
0
20
40
60
80
248271
253
135
501
406
Mean
dif
fere
nce,
95
% C
I
A B
C DNauck M, … Meier JJ; Diabetologia 2011; 54: 10-18
Oral glucose Test meal
GL
P-1
AU
C
(% o
f co
ntr
ols
)
Mean
dif
fere
nce, 95%
CI
Sekretion von GLP-1 nach einer Testmahlzeit oder
oraler Glukose beim Typ 2 Diabetes
Meier JJ et al. Diabetes 2004; 53: S190-196
Verlust der GIP-Wirkung bei Patienten mit Typ 2 Diabetes
-90 -60 -30 0 30 60 90 120 150 180 2100
50
100
150
200
250 Hyperglykämischer Clamp
GIP hoch
Typ 2 Diabetes
Kontrollen
GIP niedrigPlazebo
p < 0,0001
Glu
ko
se [m
g/d
l]
-90 -60 -30 0 30 60 90 120 150 180 2100
20
40
60
80
100
120
140
160
p < 0,0001
Hyperglykämischer Clamp
GIP hochGIP niedrigPlazebo
Insu
lin
[m
U/l]
-90 -60 -30 0 30 60 90 120 150 180 210
0
100
200
300
400
500
600
700
800
p < 0,0001
Zeit [min]
GIP
[p
mo
l/l]
-90 -60 -30 0 30 60 90 120 150 180 210
0
2
4
6
8
10
12
p < 0,0001
Zeit [min]
C-P
ep
tid
[n
g/m
l]
Meier JJ et al. 2003, J Clin Endocrinol Metab 88: 2719-2725
Wirkung von GLP-1 auf den Nüchtern-BZ beim
Typ 2 Diabetes
-60 0 60 120 180 240 300 3600
50
100
150
200
250
p < 0.001
Time [min]
Glu
co
se [
mg
/dl]
-60 0 60 120 180 240 300 360
0
10
20
30
40
50
60
p < 0.001
GLP-1/Placebo
Time [min]
Insu
lin
[m
U/l
]
-60 0 60 120 180 240 300 360
0
50
100
150
200
p < 0.001
GLP-1/Placebo
GL
P-1
[p
mo
l/l] GLP-1: 1.2 pmol . kg-1 . min-1
GLP-1: 0.8 pmol . kg-1 . min-1
GLP-1: 0.4 pmol . kg-1 . min-1
Placebo
Welche Faktoren regulieren die
Sekretion von GLP-1
Prädiktoren der GLP-1 Sekretion beim Menschen
0 2500 5000 7500 10000 12500
0
5
10
15
20r = -0,49
p < 0,001
GLP-1OGTT [pmol . l -1 . min]
Nü
ch
tern
Glu
kag
on
sp
ieg
el
[pm
ol/l]
0 2500 5000 7500 10000 125000
5
10
15
20
25
30
r = 0,39
p = 0,006
GLP-1OGTT [pmol . l -1. min]
Fre
ie F
ett
säu
ren
[mg
/dl]
0 2500 5000 7500 10000 12500
30
40
50
60
70
80
r = 0,40
p = 0,0052
GLP-1OGTT [pmol . l -1 . min]
Alter
[Jah
re]
0 2500 5000 7500 10000 125000
20
40
60
80
100
120
140
r = -0,35
p = 0,16
GLP-1OGTT [pmol . l -1 . min]
Kö
rperg
ew
ich
t
[kg
]
Vollmer K … Meier JJ, 2008; Diabetes 57: 678-687
GLP-1 Sekretion unter exogener Glukagon-Infusion
Meier JJ et al., J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 4061-4065
-60 0 60 120 180 240 300
0
10
20
30
40
50
360 375 390
Glukagon/Plazebo i.v.
Mahlzeit Plazebo
Glukagon0.65 ng/kg/min
Glukagon3,0 ng/kg/minp < 0,0001
Glu
kag
on
[p
mo
l/l]
-60 0 60 120 180 240 300 360
0
5
10
15
20
25
30
370380390
Glukagon/Plazebo i.v.
MahlzeitPlazebo
Glukagon
p < 0,0001
Glu
kag
on
[p
mo
l/l]
-60 0 60 120 180 240 300 3600
10
20
30
40
50
60
70
p < 0,0001
370380390
Zeit[min]
GL
P-1
[p
mo
l/l]
Verminderung der GLP-1 Sekretion durch akute
Hyperglykämie
Vollmer K … Meier JJ, 2009; J Clin Endocrinol Metab, 94: 1379-1385
-60 -30 0 30 60 90 120 150 180 210 2400
50
100
150
200
250
300 Clamp
Test-
Mahlzeit p < 0,0001
Zeit [min]
Glu
ko
se [m
g/d
l]
-60 -30 0 30 60 90 120 150 180 210 2400
5
10
15
20
25
30
Hyperglykämie
Euglykämie
Clamp
Test-
Mahlzeit
p = 0,012
*****
* **
*
GL
P-1
[p
mo
l/l]
-60 -30 0 30 60 90 120 150 180 210 2400
50
100
150
200
250
300
p < 0,0001
***
**
*
****
**
*
Zeit [min]
GIP
[p
mo
l/l]
-60 -30 0 30 60 90 120 150 180 210 2400
50
100
150
200
250
300 Clamp
Test-
Mahlzeit p < 0,0001
Zeit [min]
Glu
ko
se [m
g/d
l]
-60 -30 0 30 60 90 120 150 180 210 2400
5
10
15
20
25
30
Hyperglykämie
Euglykämie
Clamp
Test-
Mahlzeit
p = 0,012
*****
* **
*
GL
P-1
[p
mo
l/l]
-60 -30 0 30 60 90 120 150 180 210 2400
50
100
150
200
250
300
p < 0,0001
***
**
*
****
**
*
Zeit [min]
GIP
[p
mo
l/l]
-60 -30 0 30 60 90 120 150 180 210 2400
50
100
150
200
250
300 Clamp
Test-
Mahlzeit p < 0,0001
Zeit [min]
Glu
ko
se [m
g/d
l]
-60 -30 0 30 60 90 120 150 180 210 2400
5
10
15
20
25
30
Hyperglykämie
Euglykämie
Clamp
Test-
Mahlzeit
p = 0,012
*****
* **
*
GL
P-1
[p
mo
l/l]
-60 -30 0 30 60 90 120 150 180 210 2400
50
100
150
200
250
300
p < 0,0001
***
**
*
****
**
*
Zeit [min]
GIP
[p
mo
l/l]
Was ist die Ursache der verminderten
Wirkung von GIP beim Typ 2 Diabetes ?
GIP-Wirkung bei erstgradigen Verwandten von
Typ 2 Diabetikern unter Hyperglykämie
Meier JJ et al. 2001; Diabetes 50: 2497-2504
0 30 60 90 120
0
10
20
30
40
50
0
50
100
150
200
250
300GIP
*
p < 0,0001
†
*
*
*
**
†
Hyperglykämischer Clamp
Insu
lin
[m
U/l]
Insu
lin [p
mo
l/l]
0 30 60 90 1200
50
100
150
200GIP
0
2
4
6
8
10
* *p < 0,0001
† †Kontrollen
Verwandte
Typ 2 Diabetes
Hyperglykämischer Clamp
Zeit [min]
Glu
ko
se [m
g/d
l]
Glu
ko
se [m
mo
l/l]
0 30 60 90 120
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
*
*
†
* **† † †
p < 0,0001 **
*
† †
† †
†
†
† †
†
Zeit [min]
C-P
ep
tid
[n
mo
l/l] C
-Pep
tid [n
g/d
l]
0 30 60 90 120
0
10
20
30
40
50
0
50
100
150
200
250
300GIP
*
p < 0,0001
†
*
*
*
**
†
Hyperglykämischer Clamp
Insu
lin
[m
U/l]
Insu
lin [p
mo
l/l]
0 30 60 90 1200
50
100
150
200GIP
0
2
4
6
8
10
* *p < 0,0001
† †Kontrollen
Verwandte
Typ 2 Diabetes
Hyperglykämischer Clamp
Zeit [min]
Glu
ko
se [m
g/d
l]
Glu
ko
se [m
mo
l/l]
0 30 60 90 120
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
*
*
†
* **† † †
p < 0,0001 **
*
† †
† †
†
†
† †
†
Zeit [min]
C-P
ep
tid
[n
mo
l/l] C
-Pep
tid [n
g/d
l]
Meier et Nauck; Diabetes 2010; 59: 1117-1125
0 5 10 15 20 25 30 35 400
25
50
75
100r2 = 0.58
p < 0.0001Control subjects (n = 27)
First-degree relatives (n = 27)
Type 2 diabetes (n = 10)
Women with prior
gestational diabetes (n = 13)
Insulin(i.v. Glucose) [mU/l]
Insu
lin
(i.v
. G
IP) [m
U/l]
0 5 10 15 20 25 30 35 400
25
50
75
100r = 0,76
p < 0,0001
Kontrollpersonen (n = 27)
Erstgradige Verwandte (n = 27)
Typ 2 Diabetiker (n = 10)
Frauen mit früherem
Gestationsdiabetes (n = 13)
Insulin(i.v. Glukose) [mU/l]
Insu
lin
(i.v
. G
IP)
[mU
/l]
Vergleich der Insulinsekretion nach Gabe von GIP und
Glukose
Down-Regulation des GIP-Rezeptors bei hyperglykämischen Ratten
Xu et al. Diabetes 2007; 56: 1551-8
GIP-
Rezeptor
GIP-
Rezeptor
+
Insulin
Schein-OP Partielle
Pankreatektomie
Partielle
Pankreatektomie
+ Phlorizin
Verlust der GIP Wirkung bei steigendem Nüchtern-BZ
Meier et Nauck; Diabetes 2010; 59: 1117-1125
50 75 100 125 150 175 200
0
50
100
150
200
250
300
r2 = 0.30
Erstgradige Verwandte (n = 27)
Typ 2 Diabetes (n = 15)
Frauen mit früheremGedstationsdiabetes (n = 18)
Kontrollpersonen (n = 33)
Nüchtern-Glukose [mg/dl]
Insu
lin
an
two
rt a
uf
GIP
-Gab
e[%
des N
orm
alk
ollekti
vs]
50 75 100 125 150 175 200
0
50
100
150
200
250
300
r2 = 0.30
Erstgradige Verwandte (n = 27)
Typ 2 Diabetes (n = 15)
Frauen mit früheremGedstationsdiabetes (n = 18)
Kontrollpersonen (n = 33)
Nüchtern-Glukose [mg/dl]
Insu
lin
an
two
rt a
uf
GIP
-Gab
e[%
des N
orm
alk
ollekti
vs]
Messung des Inkretineffektes:
Methodische Überlegungen
50 g Glukose
Ca. 15-20 pmol/l GLP-1
Ca. 100-150 pmol/l GIP
Ca. 20-30g Glukose
Orale Glukose
Isoglykämische
Glukoseinfusion
Potenter
Beta-Zell
Stimulus
Schwacher
Beta-Zell-
Stimulus
Meier et Nauck; Diabetes 2010; 59: 1117-1125
~50% Reduktion der max.
Sekretionskapazität
~75% Reduktion der max.
Sekretionskapazität
Theoretischer Einfluss einer gestörten
Beta-Zell-Funktion auf den Inkretineffekt
Meier et Nauck; Diabetes 2010; 59: 1117-1125
Normale Insulin-
sekretionskapazität
Verminderter Inkretineffekt mit steigendem
Nüchtern-BZ
Meier et Nauck; Diabetes 2010; 59: 1117-1125
100 150 200 250
0
20
40
60
80
100
r2 = 0.48
p < 0.0001Erstgradige Verwandte
Typ 2 Diabetes
Kontrollen
Nüchtern-Glukose [mg/dl]
Inkre
tin
eff
ekt
[%]
100 150 200 250
0
20
40
60
80
100
r2 = 0.48
p < 0.0001Erstgradige Verwandte
Typ 2 Diabetes
Kontrollen
Nüchtern-Glukose [mg/dl]
Inkre
tin
eff
ekt
[%]
Verminderte Beta-
Zell-Masse/
-Funktion
Glc
(Absorption)
Na+ Glc (Binding?)ArtificialSweeteners?
Sweet Taste Receptor
Gustducin
(G-Protein)
Nucleus
GPR 120
(FFA Receptor)
Long-chain unsaturated FFA
(e.g.,-linolenic acid)
GIPcAMP?
COOH
COOH
GLP-1 Release
Acetyl Choline
Neuropeptides (e.g., GRP)
Enterocyte
L-Cell
Glucagon
Verminderte
Insulinsekretions-
Kapazität
Verminderter
Inkretineffekt
Hyperglykämie
Glc(Absorp
tion)
Na+
Glc (
Bindin
g?)
Artifi
cial
Sweete
ners?
Sweet T
aste R
eceptor
Gustducin
(G-Pro
tein
)
Nucleus
GPR 120
(FFA Recepto
r)
Long-chain
unsatu
rate
d FFA
(e.g.,-li
nolenic
acid
)
GIP
cAMP?
COOH
COOH
GLP-1 R
elease
Acetyl C
holine
Neuropeptid
es (e.g
., GRP)
Entero
cyte
L-Cell
Glucagon
Glc(Absorption)
Na+
Glc (Binding?)
Artificial
Sweeteners?
Sweet Taste Receptor
Gustducin
(G-Protein)
Nucleus
GPR 120(FFA Receptor)
Long-chain unsaturated FFA
(e.g., -linolenic acid)
GIP
cAMP?
COOH
COOH
GLP-1 Release
Acetyl Choline
Neuropeptides (e.g., GRP)
Enterocyte
L-Cell
GlucagonGlc
(Absorption)
N
a+
Glc (Binding?)
Artificial
Sw
eeteners?
Sw
eet Taste Receptor
Gustducin
(G-Protein)
N
ucleus
GPR 120
(FFA Receptor)
Long-chain unsaturated FFA
(e.g.,-linolenic acid)
GIP
cAM
P?
CO
O
H
CO
O
H
GLP-1 Release
Acetyl Choline
N
europeptides (e.g., GRP)
Enterocyte
L-Cell
Glucagon
Verminderte
Expression des
GIP-Rezeptors???
Verminderte GLP-1
Sekretion???
Glc
(Absorption)
Na+ Glc (Binding?)ArtificialSweeteners?
Sweet Taste Receptor
Gustducin
(G-Protein)
Nucleus
GPR 120
(FFA Receptor)
Long-chain unsaturated FFA
(e.g.,-linolenic acid)
GIPcAMP?
COOH
COOH
GLP-1 Release
Acetyl Choline
Neuropeptides (e.g., GRP)
Enterocyte
L-Cell
Glucagon
Glc(Absorption)
Na+
Glc (Binding?)
Artificial
Sweeteners?
Sweet Taste Receptor
Gustducin
(G-Protein)
Nucleus
GPR 120(FFA Receptor)
Long-chain unsaturated FFA
(e.g., -linolenic acid)
GIP
cAMP?
COOH
COOH
GLP-1 Release
Acetyl Choline
Neuropeptides (e.g., GRP)
Enterocyte
L-Cell
GlucagonGlc
(Absorption)
Na
+
Glc (Binding?)
Artificia
l
Sw
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Sw
eet Taste R
eceptor
Gustducin
(G
-Protein)
Nucleus
GPR
120
(FFA R
eceptor)
Long-chain unsaturated FFA
(e.g.,-linolenic acid)
GIP
cAM
P?
CO
OH
CO
OH
GLP-1 R
elease
Acetyl Choline
Neuropeptides (e.g., G
RP)
Enterocyte
L-Cell
Glucagon
Glc
(Absorp
tion)
Na+
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(Bin
din
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Art
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ial
Sw
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ners
?
Sw
eet Taste
Recepto
r
Gustd
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Nucleus
GPR 1
20
(FFA R
ecepto
r)
Long-chain
unsatu
rate
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FA
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acid
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GIP
cAM
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COOH
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Acety
l Choline
Neuropeptides (
e.g
., G
RP)
Ente
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L-C
ell
Glu
cagon
Meier et Nauck; Diabetes 2010; 59: 1117-1125
Zusammenfassung
o Die GLP-1 Sekretion kann durch Hyperglykämie und
Hyperglukagonämie gehemmt werden
Die Störungen des Inkretinsytems entwickeln sich
sekundär im Verlauf eines Typ 2 Diabetes
o Der gestörte Inkretineffekt ist teilweise Ausdruck einer
generalisierten Sekretionsstörung der Beta-Zellen
o Auch die insulinotrope Wirkung von GIP wird durch eine
chronische Hyperglykämie verringert
Bochum: W.E. Schmidt
B. Gallwitz
B. Menge
K. Vollmer
H. Schrader
H.H. Klein
S. Schneider
M. Ellrichmann
C. Köhler
N. Siepmann
T. Breuer
B. Baller
M. Schweinsberg
S. Ackermann
H. Achner
Bad Lauterberg: M.A. Nauck
Kopenhagen: J.J. Holst
C.F. Deacon
Förderung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG)
Deutsche Diabetesgesellschaft (DDG)
Ruhr-Universität Bochum (FoRUM)
Larry Hillblom Foundation
Wilhelm-Sander-Stiftung
Danke
UCLA: P.C. Butler A.E. Butler
A. Bhushan
T. Gurlo
L. Haataja
K. Mädler
R. Ritzel
A. Matveyenko
C.-Y. Lin
S. Georgia
