J. SchölmerichKlinik und Poliklinik der Inneren Medizin I der Universität Regensburg
Gibt es Neues in der Standardtherapieder CED?
tivität festzustellen, die hier im wesent-lichen durch Schmerzen, Durchfall vor-wiegend bei Kolonbeteiligung, Ge-wichtsverlust oder Wachstumsstörungund neben den extraintestinalen Mani-festationen auch durch Komplikationender gestörten Dünndarmfunktion defi-niert wird. Eine Subtypisierung der bei-den Entitäten sollte zumindest im Falledes Morbus Crohn wohl auch vorge-nommen werden, um die Therapie zuoptimieren. Bei Colitis ulcerosa ist hiervor allem bei der Entscheidung zuroperativen Therapie die Tatsache wich-tig, daß das Vorhandensein von p-ANCA das Risiko einer späteren Pou-chitis deutlich erhöht. Bei MorbusCrohn ist als gesichert anzusehen, daßunterschiedliche Formen der Erkran-kung (penetrierend, strikturierend,nicht penetrierend/nicht strikturie-rend) abgegrenzt werden können, dieebenfalls unterschiedlicher Strategienbedürfen. Dieser Krankheitstyp ist of-fenbar beim individuellen Patienten inder Regel lebenslang persistierend,auch wenn Übergänge möglich sind [15,18]. Bei der strikturierenden Form, diehäufig mit narbigen Stenosen einher-geht, ist oft ein operatives Vorgehen er-forderlich. Dagegen ist bei penetrieren-der Verlaufsform eher an eine Antibio-tikagabe oder an die Anwendung von“Antizytokinstrategien” zu denken. Aufdiesem Gebiet sind aber noch weitere
Voraussetzungen der Therapie
Eine rationale Therapie bei chronischentzündlichen Darmerkrankungen be-darf sowohl der Kenntnis der Ausdeh-nung der Erkrankung als auch der Er-fassung ihrer Aktivität, die vorwiegenddurch ihre Symptome definiert wird.Neuere Erkenntnisse weisen daraufhin, daß es sich nicht um zwei oder dreiErkrankungen handelt, sondern daßdie Gruppe der chronisch entzündli-chen Darmerkrankungen wahrschein-lich sehr viel heterogener ist. Insbeson-dere der Morbus Crohn ist wohl eherein Syndrom [18], das die limitiertenMöglichkeiten des Intestinaltraktes aufunterschiedliche Schädigungsmecha-nismen bei vermutlich auch unter-schiedlicher genetischer Disposition zureagieren, widerspiegelt.
Bei der Colitis ulcerosa ist dieKenntnis der Ausdehnung der Erkran-kung wichtig, da zwischen rektaler Ap-plikation bei distaler Kolitis und oraleroder systemischer Medikation bei aus-gedehnter Kolitis unterschieden wer-den muß. Die Krankheitsaktivität wirdhier im wesentlichen durch die Zahl derDurchfälle und den Blutverlust und beietlichen Patienten durch das Auftretenextraintestinaler Manifestationen defi-niert. Da nicht alle der extraintestinalenManifestationen bei Verbesserung derintestinalen Entzündung ebenfalls be-einflußt werden, ist hier häufig eine sy-stemische Therapie indiziert [39]. BeiMorbus Crohn, der alle Abschnitte desIntestinaltraktes befallen kann, ist ne-ben der Ausdehnung die Krankheitsak-
Prof. Dr. J. SchölmerichKlinik und Poliklinik für Innere Medizin I
der Universität, D-93042 Regensburg&/fn-block:&bdy:
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Untersuchungen erforderlich, und esbleibt abzuwarten, ob die unterschiedli-chen Phänotypen auch durch unter-schiedliche Genotypen repräsentiertwerden. Für die Praxis bleibt aber fest-zuhalten, daß in jedem Falle Ausdeh-nung und Aktivität der Erkrankunggründlich analysiert werden müssen,bevor eine Therapie eingeleitet wird.Bei Morbus Crohn müssen narbige Ste-nosen als Ursache von Schmerzen aus-geschlossen werden, da diese medika-mentös nicht angehbar sind.
Die Pharmakologie der zur Thera-pie verwandten Substanzen ist relativgut bekannt. Die Absorption oral zuge-führter Glukokortikosteroide (GCS) istbei Patienten mit CED ähnlich wie beigesunden Kontrollen [48]. Weiterhin istvon Bedeutung, daß sowohl Schäumeals auch Einläufe, rektal appliziert, inder Regel bis zur linken Flexur Wirk-samkeit aufweisen. Die Resorption vonHydrocortison ist bei Schäumen deut-lich vermindert, die Bioverfügbarkeitliegt bei 2–10%, während sie bei Einläu-fen etwa 30% beträgt, so daß bei letzte-ren mit steroidtypischen Nebenwir-kungen zu rechnen ist. Die Einnahmevon magensaftresistenten “Slow ReleasePräparaten”, die 5-Aminosalizylsäureenthalten, sollte regelhaft 1/2 Stunde
eines unkomplizierten aktiven Krank-heitsschubes, einer fulminanten Kolitis,einer chronisch aktiven Kolitis und ei-ner Kolitis in Remission unterschieden.
Grundsätzlich gilt als gesichert,daß eine medikamentöse Therapiewirksam ist, dies ist durch mehrere Me-taanalysen sicher belegt [24, 31]. Be-trachtet man Einzelsubstanzen in derTherapie findet sich ein therapeuti-scher Vorteil gegenüber Placebo, der37–38% bei der Therapie der aktivenErkrankung und 21–46% bei der Re-missionserhaltung beträgt.
Aktiver Krankheitsschub
Die Medikamente der ersten Wahl zurBehandlung eines akuten Schubes einerColitis ulcerosa sind nach wie vor 5-Aminosalizylsäure-freisetzende Präpa-rate und bei deren Versagen Glukokor-tikosteroide. Verschiedene Untersu-chungen haben gezeigt, daß bei der Be-handlung die Ausdehnung von Bedeu-tung ist und bei der distalen (linksseiti-gen) Kolitis eine rektale Therapiebesser wirksam ist als die orale Gabe.Dies gilt für beide Medikamentenklas-sen.
Proktitis/linksseitige Kolitis
Während bei der Proktitis die Gabe von5-ASA Suppositorien gesichert wirk-sam ist, ist bei etwas ausgedehnterer Er-krankung die Applikation von Einläu-fen oder Schäumen erforderlich. EineMetaanalyse von 16 Studien zeigte eineum das 7fach erhöhte Wahrscheinlich-keit eines therapeutischen Erfolgs ge-genüber Placebo bezüglich einer klini-schen Remission, bezüglich endoskopi-scher und histologischer Befunde warder Effekt um das 10fache besser [31].
vor den Mahlzeiten erfolgen, um einezeitgerechte Entleerung zu gewährlei-sten [11]. Jüngere Daten zeigen, daß eineüber den Tag verteilte Verabreichungdieser Medikamente wohl keinen phar-makologischen Vorteil gegenüber einerEinmalgabe der gesamten Dosis mitsich bringt. Tabelle 1 gibt die Therapie-prinzipien bei chronisch entzündlichenDarmerkrankungen wieder [40].
Therapie
Colitis ulcerosa
Bei der Behandlung der Colitis ulcerosawird heute zwischen der Behandlung
Tabelle 1
Therapieprinzipien bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen
5-ASA-Schaum versus Einlauf bei aktiver distaler Kolitis [7]
Schaum, 2 g Einlauf, 2 g(n=117) (n=116)
Remission, milde Kolitis (%)10 Tage 54 31*
3 Wochen 83 74Remission, moderate Kolitis (%)
3 Wochen 63 52
Aktzeptanz für Schaum besser, *=signifikant
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Dosisfindungsstudien haben gezeigt,daß es keinen signifikanten Unter-schied zwischen der Gabe von 1, 2 oder4 g 5-ASA pro Tag in Form von Einläufengibt, alle applizierten Dosen waren si-gnifikant besser als Placebo. Bezüglichder Suppositorien besteht eine gewisseDosiswirkungsbeziehung, hier ist dieGabe von 3×500 mg als Standard anzu-sehen.
Verschiedene Untersuchungen ha-be die optimale Applikationsform ana-lysiert. Hier hat sich eindeutig gezeigt,daß bei gleicher Wirksamkeit bei Prok-titis die Gabe von Zäpfchen gegenüberder von Einläufen von den Patientenbevorzugt wurde, während bei linkssei-tiger Kolitis der Schaum gegenüber denEinläufen den Vorzug erhielt, unabhän-gig davon, ob Steroide oder 5-ASA an-gewandt wurden (Tabelle 2) [7]. Eineneuere Untersuchung zeigte, daß 5-ASA-Zäpfchen der Gabe von Hydrokor-tisonschaum bezüglich der klinischenWirksamkeit geringfügig und bezüg-lich der Patienteneinschätzung deutlichüberlegen waren. Angesichts der hohenWirksamkeit der 5-ASA-Präparationenergibt sich seltener die Notwendigkeit
durch Liegen bzw. Linksseitendrehungfür eine gute Ausbreitung sorgen soll-ten. Bei refraktären Patienten ist eineSteroidtherapie zu versuchen, die nachinitial zweimal täglicher Applikationdann nach Ansprechen auf einmal täg-lich reduziert und für etwa 4 bis 6 Wo-chen gegeben werden sollte.
Ausgedehnte Kolitis
Breitet sich die Colitis ulcerosa proxi-mal über die linke Flexur aus, ist dierektale Therapie nicht ausreichend.Hier empfiehlt sich bei leichten bis mit-telschweren Schüben ebenfalls die Gabevon 5-ASA-Präparaten, die durch Studi-en abgesichert ist. Eine Metaanalyse er-brachte hier eine 2fach höhere Wirk-samkeit gegenüber Placebo, wobei sichkeine eindeutigen Unterschiede zwi-schen den neuen 5-ASA-Präparatenund dem klassischen Sulfasalazin fan-den [46]. Auch bezüglich der Neben-wirkungen fand sich kein sicherer Un-terschied. Dabei ist aber zu berücksich-tigen, daß die Mehrzahl der Studien nurPatienten berücksichtige, bei denennicht bereits früher eine Sulfasalazin-unverträglichkeit aufgetreten war. Do-sisfindungsstudien haben gezeigt, daßdie Gabe von 4 g 5-ASA vermutlich dervon 2 g überlegen ist, die Studienlage istaber nicht ganz einheitlich.
Bei schweren Verläufen oder feh-lendem Ansprechen auf 5-ASA ist dieorale oder intravenöse Gabe von GCS,z.B. 60–100 mg Prednisolon-Äquivalentsinnvoll und bei der Mehrzahl der Pati-enten auch wirksam. Die Ansprechrateliegt bei moderater Erkrankung bei 80,bei milder Aktivität bei 84%, bei sehrschwerer Kolitis allerdings nur bei 47%[23]. Eine Teilung der Steroiddosis hatsich nicht als zweckmäßig erwiesen.Die Dosisreduktion richtet sich nachder Besserung der klinischen Sympto-matik, vor allem nach dem Rückgangder blutigen Diarrhoen. Abbildung 1gibt ein Therapieschema der Colitisulcerosa wieder [36, 40].
Fulminante Kolitis
Ein schwerer Schub einer Kolitis mitmehr als 15–20 Stühlen/Tag und ausge-dehntem Blutverlust im Stuhl wird inder Regel auch zunächst mit Steroidenbehandelt. Hier ist die Gabe von 2- bis4mal 100 mg Hydrocortison i.v./d trotz
einer Steroidtherapie. Gesichert wirk-sam im Vergleich zu Placebo sind Ein-läufe mit dem nichtsystemischen Stero-id Budesonid [40]. Diese weisen deut-lich weniger Nebenwirkungen auf undbeeinflussen die Hypothalamus-Hypo-physen-Nebennierenrindenachse nicht.Diese Einläufe sind bei nicht selektier-ten Patienten nicht wirksamer als diemit 5-ASA. Bei 5-ASA-refraktären Pati-enten ist aber ein Steroidversuch indi-ziert. Dieser kann entweder mit Hydro-cortisonschaum (100 mg/Tag) oder mitden neuen Budesonideinläufen und inabsehbarer Zeit auch -schaumpräpara-ten erfolgen. Eine einzelne Studie hatgezeigt, daß eine Kombinationstherapiemit Einläufen eines nichtsystemischenSteroids und 5-ASA wirksamer war alsbeide Einzeltherapieformen – diese Er-gebnisse bedürfen aber noch einer Be-stätigung. Zusammenfassend bestehtdie Standardtherapie bei der aktivendistalen Kolitis derzeit in der Behand-lung mit 5-ASA in Form von Zäpfchen(Proktitis) oder Einläufen (Linksseiten-kolitis). Die Patienten sind darauf hin-zuweisen, daß sie nach Applikation desKlysmas dieses längere Zeit halten und
Abb. 1 m Therapie der Colitis ulcerosa (nach [36, 40])
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Fehlen entsprechender eindeutiger Stu-dien als Standard akzeptiert. Patienten,die auf diese Therapie nicht innerhalbvon 5–7 Tagen mit einer deutlichen Be-fundbesserung reagieren, bedürfen ei-ner alternativen Behandlung. Hier stehtneben der Kolektomie inzwischen dieintravenöse Gabe von Cyclosporin A(4 mg/kg KG/Tag) zur Verfügung, diebei der Mehrzahl der Patienten eindeutliches Abklingen der klinischenKrankheitsaktivität bewirkt, wobei dieZeit bis zum Ansprechen im Mittel 7 Ta-ge mit einem Schwankungsbereich von3–14 Tagen beträgt [27]. Der Versuch ei-ner solchen Therapie ist gerechtfertigt,da so bei etwa der Hälfte der Patientenlängerfristig eine Kolektomie vermie-den werden kann oder diese dann zu-mindest unter elektiven Bedingungenerfolgen kann. Der Vorteil der Therapieliegt in einem schnelleren Ansprechengegenüber einer Therapie mit den an-deren Immunsuppressiva (z.B. Azathio-prin). Die Toxizität der Akuttherapie isteher gering.
Die längerfristige Strategie nachÜberwinden eines solchen fulminan-ten Schubes ist bislang umstritten. Ob-wohl die Kolektomie mit pouchanalerAnastomose eine hohe Patientenak-zeptanz hat, führt sie zwangsläufig zueiner dauerhaft erhöhten Stuhlfre-quenz und ist bei einem nicht unbe-trächtlichen Teil der Patienten mitdem Risiko einer chronischen oder in-termittierenden akuten Pouchitis ver-bunden. Möglicherweise läßt sich hierunter Zuhilfenahme der p-ANCA undanderer Parameter in Zukunft einebessere Patientenselektion erreichen.Eine langfristige Anschlusstherapie
Therapierefraktäre und chronisch aktive Erkrankung
Bei einem kleinen Teil der Patientenmit Colitis ulcerosa läßt sich wedermit 5-ASA noch mit GCS eine Remissi-on erreichen, auch wenn initial keinefulminante Kolitis vorliegt. Bei ande-ren Patienten, die auf Steroide primäransprechen, kommt es nach Steroidre-duktion immer wieder zur Krank-heitsaktivität (Steroidabhängigkeit).Verschiedene Untersuchungen habengezeigt, daß die Gabe von Azathioprinoder 6-Mercaptopurin bei diesen Pati-enten wirksam ist, wobei die Dauer derBehandlung aber nicht geklärt ist. Jün-gere Untersuchungen legen nahe, daßdie Therapie für mehrere Jahre durch-geführt werden sollte [16]. Die Be-fürchtung, daß ein erhöhtes Risiko fürdas Auftreten von Neoplasien unterAzathioprin besteht, konnte durch ver-schiedene Untersuchungen widerlegtwerden. Die Nebenwirkungsrate istmit etwa 10–15% nicht hoch, die auf-tretenden Nebenwirkungen könnenaber schwerwiegender Natur sein(Pankreatitis, cholestatische Hepatitis,Knochenmarkssuppression, Infekte).Eine Reduktion der Leukozytenzahlauf Werte zwischen 3000–4000 scheintmit einer positiven Wirkung assoziiertzu sein und sollte daher nicht zum Ab-setzen der Therapie führen, eine aus-geprägtere Leukopenie erfordert aberDosisreduktion bzw. Absetzen.
Vereinzelte Daten sprechen für dieWirksamkeit der Gabe von Chinolonen[50], diese Daten sind aber nicht unwi-
mit oraler Gabe von Cyclosporinscheint nicht sehr effektiv zu sein undist in jedem Falle mit einer hohen To-xizität belastet. Unkontrollierte Datenlassen annehmen, daß die Gabe vonAzathioprin (2,5 mg/kg/d) längerfri-stig die einmal erreichte Remission si-chern kann und eine Kolektomie ver-meidet. Eine Cyclosporin-Einlauf-Therapie ist bei schwerer distaler Koli-tis offenbar nicht wirksam.
Somit kann bei fulminanter Kolitisdie intravenöse Cyclosporin-Therapiein erfahrenen Händen zum Standardre-pertoire gerechnet werden, eine ad-äquate Anschlusstherapie, z.B. mit Aza-thioprin, ist aber erforderlich. Inwie-weit neue Therapiestrategien mit Tac-rolimus die Situation verändern, istderzeit unklar. Nicht indiziert ist dasskizzierte Verfahren bei Patienten mittoxischem Megakolon (s. unten).
Abb. 2 m Sulfasalazin, Mesalazin und Olsalazin zur Rezidivprophylaxe bei Colitis ulcerosa [46].SASP, Sulfasalazin
Abb. 3 m Nebenwirkungen von Sulfasalazin, Mesalazin und Olsalazin bei der Behandlung der Colitis ulcerosa im aktiven Stadium (links) und in Remission (rechts) [46]
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dersprochen geblieben. Grundsätzlichmuß bei dieser Patientengruppe auchimmer eine Operation diskutiert wer-den, die Entscheidung bleibt aber eineindividuelle zwischen Arzt und Patient.
Remissionserhaltung
Die Colitis ulcerosa ist durch eine hoheRezidivrate gekennzeichnet. Seit lan-gem gilt es als gesichert, daß die Gabevon Sulfasalazin (2 g/die) die Rezidivra-te signifikant um etwa 50% vermindernkann. Inzwischen liegen auch zahlrei-che Daten für die neuen 5-ASA-Präpa-rate vor. In einer Metaanalyse lag dieWahrscheinlichkeit kein Rezidiv zu er-leiden, unter einer rektalen Therapiemit 5-ASA um den Faktor 16 höher imVergleich zu Placebo [31]. Bei Linkssei-tenkolitis ist die Gabe von Einläufenevtl. auch nur alle 2–3 Tage ähnlichwirksam wie die tägliche Gabe, beiProktitis ist die Gabe von Suppositorien(2×250–400 mg) eindeutig wirksam. Zubeachten ist aber, daß die Erkrankungim Verlauf an Ausdehnung zunehmenkann, so daß bei Auftreten eines neuenSchubes auch an eine Veränderung derAusdehnung gedacht werden sollte[26].
Die orale Gabe von 5-ASA vermin-dert das Risiko eines Rezidivs von 60
scheint auch die Gabe von E. coli-Prä-parationen (Mutaflor®) ähnlich wirk-sam wie 5-ASA zu sein, diese Behand-lung ist offensichtlich praktisch ne-benwirkungsfrei und wird weitere Ver-breitung finden [25].
Von wesentlicher Bedeutung ist,daß mehrere Studien darauf hinweisen,daß eine längerfristige Remissionser-haltungstherapie mit 5-ASA freisetzen-den Präparaten das Kolonkarzinomri-siko bei diesen Patienten vermindert (s.unten).
Neue Entwicklungen
Interessanterweise hat sich in offenenund zuletzt auch einer kontrolliertenStudie die Gabe von Heparin in thera-peutischer Dosierung als wirksam beiblutender Kolitis gezeigt [14]. Auch dieApplikation von Nikotinpflastern(15–25 mg/d) [35] oder -einläufen zeigtbei aktiver Kolitis gegenüber Placebopositive Effekte.
Diese Verfahren sind aber Sonder-fällen vorbehalten und sollten in derRegel im Rahmen von weiteren Studienoder in spezialisierten Zentren durch-geführt werden. Ihre Wirkprinzipiensind in der Regel bislang unklar. Die inder Behandlung des Morbus Crohn ein-geführten Antikörper gegen Tumorne-krosefaktor α sind bei der Colitis ulce-rosa bislang nicht als wirksam doku-mentiert.
Morbus Crohn
Die Therapie des Morbus Crohn istnach wie vor relativ uniform und sche-matisch, die neuen Erkenntnisse überdie Patienten-Subgruppen haben nochkeinen wesentlichen Eingang in diekonservative Therapie gefunden. DieTherapie basiert auf der Gabe von GCSund 5-ASA-Präparaten sowie auf derErnährungstherapie. Zusätzlich werdenAzathioprin, Metronidazol, Ciprofloxa-zin und neuerdings der Tumornekrose-faktor α-Antikörper Infliximab einge-setzt. Die prinzipielle Wirksamkeit me-dikamentöser Maßnahmen bei aktivemMorbus Crohn wurde in einer Metaana-lyse belegt, eine relevante Wirksamkeitin der Remissionserhaltung ist bislangnicht eindeutig gesichert. Die Therapiemuß ähnlich wie bei Colitis ulcerosa indie der aktiven Erkrankung, die dertherapierefraktären oder steroidabhän-
auf ca. 30%, es finden sich keine kli-nisch relevanten Unterschiede zwi-schen den verschiedenen 5-ASA-Prä-paraten und dem alten Sulfasalazin.Auch bezüglich der Nebenwirkungenfanden sich keine gesicherten Unter-schiede, wobei zu berücksichtigen ist,daß in der Regel in Studien nur Sulfasa-lazin-tolerante Patienten behandeltwurden (Abb. 2, 3) [46]. Die Gabe vonOlsalazin führt häufiger zu Durchfäl-len und hat sich deswegen nichtdurchgesetzt, ob die neuere Entwick-lung Balsalazid die mitgeteilten besse-ren Effekte aufweist, erscheint ange-sichts anderer Studien fraglich. Ver-schiedene Untersuchungen beschäfti-gen sich mit der Frage, ob eine Rezi-divprophylaxe dauerhaft und bei allenPatienten durchgeführt werden muß.Einzelne Studien weisen darauf hin,daß bei Patienten, die bereits seit meh-reren Jahren in Remission sind, eine 5-ASA-Therapie keinen signifikantenVorteil gegenüber Placebo bringt,während dies bei kürzerer Remissi-onsdauer der Fall ist [2] (Tabelle 3).Daten, die zeigen, daß die Rezidivratein den Wintermonaten erheblich hö-her als in den Sommermonaten liegt,lassen ebenfalls mögliche intermittie-rende Gaben denkbar erscheinen.Durch mehrere Studien validiert er-
Tabelle 3
Einfluß der Remissionsdauer auf den Effekt einer weiteren Rezidivprophylaxe mit 5-ASA [2]
Remission unter 5-ASA
Langdauernd (>2 Jahre) Kürzer (1–2 Jahre)
5 ASA: 1,2 g Placebo 5-ASA, 1,2 g Placebo(n=28) (n=23) (n=26) (n=35)
Rezidiv (%) (12 Monate) 18 26 23 49
Tabelle 4
5-ASA bei aktivem Morbus Crohn – Dosisfindung [43]
gigen Erkrankung und in die Remissi-onserhaltung eingeteilt werden. Andersals bei Colitis ulcerosa sind verschiede-ne Komplikationen und Folgen der ge-störten Dünndarmfunktion zusätzlichzu bedenken [39, 40].
Aktive Erkrankung
Die Wirksamkeit von GCS zur Behand-lung des aktiven Morbus Crohn wurdebereits durch unkontrollierte Studienin den 50er Jahren belegt. In zwei gro-ßen Multicenterstudien in den 70er Jah-ren wurde ihre Wirksamkeit eindeutignachgewiesen [30, 45]. Seit dieser Zeitwird in Deutschland ein relativ einheit-liches Schema der Steroidtherapie an-gewandt [40]. Die Remissionsrate untereiner solchen Therapie liegt zwischen70–80% und ist damit deutlich höherals die von Sulfasalazin oder 5-ASA. DieKombination von Sulfasalazin und 6-Methylprednisolon ergab keine höhereRemissionsrate als die alleinige Gabevon Methylprednisolon [30].
Die Untersuchung einer regionalenKohorte von Patienten mit MorbusCrohn, die erstmals mit Steroiden the-rapiert wurden, ergab nach 30 Tagen ei-ne komplette Remission bei 48%, einepartielle bei 32% und ein Therapiever-sagen bei 20%. Persistierende Remis-sionen fanden sich bei 55% der Patien-ten, 45% wiesen kurzfristig ein Rezidivauf oder wurden als steroidabhängigklassifiziert. Die Langzeitbeobachtungergab somit eine länger dauernde Re-mission bei 44%, eine Steroidabhängig-keit bei 36% und eine primär steroidre-fraktäre Erkrankung bei 20% [32]. Auf-grund der hohen Anzahl unerwünsch-
der ersten Wahl dar. Eine Dosisfin-dungsstudie weist darauf hin, daß Pati-enten mit höherer Aktivität mit einemwesentlichen Mitbefall des Kolonsmöglicherweise auch von höheren Do-sen bis 18 mg/die profitieren [41].
Die Hoffnung, daß die neuen 5-ASA-Präparate eine bessere Wirksam-keit als das ja erst im Kolon gespalteneSulfasalazin haben, hat sich trotz derTatsache, daß sie durch eine Freisetzungim Dünndarm hohe Wirkkonzentratio-nen im Ileocoecalbereich aufweisen,nicht bestätigt. Nachdem initiale Studi-en mit Dosen von 1,5–2 g/d keinen bes-seren Effekt gegenüber Placebo bzw. ei-nen deutlich schlechteren Effekt gegen-über einer konventionellen Steroidthe-rapie fanden [42], ergaben Studien mithöheren Dosen, daß lediglich eine Dosisvon 4 g/die signifikant besser wirksamals Placebo [43] und ähnlich wirksamwie die konventionellen Steroide war[21, 33] (Tabelle 4). Diese Maßnahmestellt somit eine Alternative bei Patien-ten mit mild oder mäßig aktivem Mor-bus Crohn dar, die eine Steroidtherapieablehnen; eine geringere Wirksamkeitist allerdings anzunehmen.
Eine weitere Alternative stellt dieErnährungstherapie dar, wobei sowohleine parenterale als auch eine enteraleErnährung mit elementaren oder poly-
ter Wirkungen, die unter einer Therapiemit systemischen GCS zu beobachtenist, wurde das neue topische Steroid Bu-desonid in oraler Form bei MorbusCrohn in verschiedensten Studien er-probt. Es ergab sich, daß die Substanzwahrscheinlich geringfügig wenigerwirksam ist als die systemische Steroid-therapie, daß aber die Nebenwirkungendrastisch geringer sind. Dies wurde ineiner Studie aus Israel besonders deut-lich [3, 22]. Bei einem mäßigen odermittelmäßig aktiven Morbus Crohn miteiner Lokalisation im Ileozökalbereichstellt diese Therapie sicher den Ansatz
Abb. 4 m Therapie des Morbus Crohn (nach [36, 40])
meren Diäten sich als wirksam erwie-sen haben. Die Art der enteralen Ernäh-rung ist dabei unerheblich, diese istaber der Steroidtherapie insgesamtdeutlich unterlegen, wie eine kürzlichveröffentlichte Metaanalyse ergab [19].Studien einer Kombination von Ste-roidtherapie und enteraler Ernährungergaben, daß kein Unterschied zwi-schen der Prednisolon-Monotherapieund der Kombinationstherapie bestand(70–75% Remission), während die ente-rale Therapie allein nur bei etwa einemDrittel der Patienten zur Remissionführte [28]. Dies liegt teilweise an der
[47]. Neuere Untersuchungen zur Gabevon Ciprofloxazin oder Ornidazol ha-ben gezeigt, daß eine solche Behand-lung wirksam ist, insbesondere bei Pa-tienten mit fistelndem Morbus Crohnund gleichzeitiger Steroidtherapie fandsich eine wesentliche Erhöhung der Re-missionsrate [9, 17, 36]. Hier sind aberweitere Daten abzuwarten, auch wennein solcher Versuch bei Patienten, diemit der üblichen Therapie nicht ausrei-chend behandelt sind, sinnvoll ist.
Zusammenfassend stellen Steroidenach wie vor die Therapie der Wahl beiaktivem Morbus Crohn dar, die neuenBudesonid-Präparate sollten auf Grundder geringeren Nebenwirkungsrate beiPatienten mit mäßig und mittelmäßigaktiver Erkrankung den Vorzug erhal-ten. Die 5-ASA-Therapie stellt ebensowie die Ernährungstherapie eine weni-ger wirksame Alternative dar, die ente-rale Ernährung kann additiv bei Pati-enten mit Mangelernährung eingesetztwerden. Die Gabe von Antibiotika be-schränkt sich im wesentlichen noch aufStudien oder ausgewählte Einzelfälleinsbesondere mit Kolonbefall und Fi-stelkomplikationen. Abbildung 4 gibtein Therapieschema bei Morbus Crohnwieder [36, 40].
schlechten Akzeptanz einer längerfri-stigen enteralen Ernährung über Sondeoder in anderer Form. Somit besteht beiPatienten, die in der Lage sind, dieseTherapie längerfristig durchzuhalten,durchaus eine Behandlungsalternative.Insbesondere bei Patienten mit Man-gelernährung trägt eine Ernährungs-therapie aber sicher zum Gesamterfolgder medikamentösen Therapie bei. Inälteren Studien wurde gezeigt, daß Me-tronidazol prinzipiell wirksamer alsPlacebo bei der Behandlung des akti-ven Morbus Crohn ist, die Wirkung waraber ebenfalls relativ gering ausgeprägt
Abb. 5 m Metaanalyse der Rezidivprophylaxe bei Morbus Crohn mit 5-Aminosalizylsäure.1–4=postoperative Prophylaxe [6]
Tabelle 6
Budesonid zur Remissionserhaltung bei Morbus Crohn. (Nach [40])
Zeit bis zum RezidivRezidiv (Median,Tage) 1 Jahr (%)
Löfberg Placebo 92 633 mg 130 746 mg 258 59
Greenberg Placebo 39 673 mg 124 706 mg 178 61
Groß Placebo 67 653 mg 94 67
ren Studien wurde gezeigt, daß es beider Hälfte der Patienten zu einem Fi-stelverschluß kommt [34]. Interessan-terweise hielt der Effekt einer einmali-gen Infusion bei den meisten Patienten 8Wochen, bei vielen für 12 und bei eini-gen noch länger an. Dies ließ Zweifelam Wirkmechanismus aufkommenund es konnte zwischenzeitlich gezeigtwerden, daß dieser Antikörper offenbareine Subpopulation aktivierter Lym-phozyten eliminiert, was die Wirkungbesser erklärt. Die wiederholte Gabedieses Antikörpers erhält eine einmalerreichte Remission, wie eine weitereStudie zeigen konnte. Die Substanz istab 1. September 1999 in Deutschlandzugelassen (Remicade®). Nicht ganz ge-klärt ist das Nebenwirkungsprofil.Während eine geringe akute Toxizitätin den Studien deutlich wird und auchHypersensitivitätsreaktionen eher sel-ten sind, wurde vor allem auf Grund derStudien bei Patienten mit rheumatoiderArthritis ein Lymphomrisiko disku-tiert. Es bleibt noch abzuwarten, wasdie intensive Anwendung der Substanzin den USA seit einem Jahr diesbezüg-lich ergibt. In jedem Falle stellt die Gabevon Infliximab aber sicher eine Alter-native bei Patienten mit therapierefrak-tärem Morbus Crohn dar – ihre genaueRolle im Spektrum der anderen disku-tierten Substanzen, vor allem im Ver-gleich zu Azathioprin bleibt aber abzu-warten.Angesichts des Preises wird ihreAnwendung vorwiegend in Zentren er-folgen [29].
Im Gegensatz zur Colitis ulcerosaspielt die Chirurgie bei dieser Patien-tengruppe eine geringere Rolle, wasdurch den panintestinalen Befall durchden Morbus Crohn begründet ist. In je-dem Falle muß aber darauf geachtetwerden, daß eine therapierefraktäre Si-tuation nicht durch narbige Stenosenbegründet ist, die definitionsgemäßnicht medikamentös behandelt werdenkönnen. Hier ist immer der operativenTherapie der Vorzug zu geben.
Remissionserhaltung
Verschiedene Studien haben gezeigt,daß weder die Gabe von systemischennoch von nicht systemischen Steroideneine wesentliche Rolle in der Remissi-onserhaltung bei Morbus Crohn spielt.Die europäische Multicenter-Studiefand bei Patienten, die über 2 Jahre mit
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Chronisch aktive und steroidabhängige Erkrankung
Etwa die Hälfte der Patienten mit Mor-bus Crohn fallen innerhalb des erstenJahres in diese Kategorie. Bedauerli-cherweise werden immer noch vieledieser Patienten mit einer Steroiddau-ertherapie behandelt. VerschiedeneStudien haben eindeutig gezeigt, daßdie Gabe von Azathioprin oder seinesMetaboliten 6-Mercaptopurin hier einewichtige Alternative darstellt [8, 12].Frühere Daten, die einen sehr verzöger-ten Wirkungseintritt mitteilten, konn-ten in jüngeren Studien mit Dosen von2,0–2,5 mg/kg/d nicht bestätigt werden[38]. Es ist bei etwa zwei Drittel der Pa-tienten mit einem Therapieerfolg zurechnen, wobei insbesondere die Re-duktion der Steroiddosis und die Ver-besserung der Fisteln im Vordergrundstehen. Erfahrungsgemäß wird die Sub-stanz von etwa 10–15% der Patientennicht vertragen, wobei Pankreatitidenin der Frühphase (3,3%), Allergien(2%), vorwiegend cholestatische Leber-schäden (3%) und Knochenmarksde-pression (2%) am häufigsten sind. Diebezüglich einer längerfristigen Anwen-dung bestehenden Bedenken wegen ei-nes erhöhten Tumorrisikos sind wahr-scheinlich unbegründet. VerschiedeneDaten weisen darauf hin, daß die Wir-kung mit einer Leukopenie zwischen3000 und 4000 assoziiert ist, wobei vor-wiegend die Neutrophilen reduziertwerden. Spiegelbestimmungen derWirkmetaboliten haben bislang keinewesentliche Rolle in der Behandlung.Die 1% der Bevölkerung, die homozy-got defekt für ein abbauendes Enzymsind, lassen sich durch Bestimmung der
Enzymaktivität charakterisieren; überdie regelhafte Anwendung dieses Ver-fahrens besteht noch keine definitiveEinigkeit.
Neuere Daten lassen darauf schlie-ßen, daß die Azathioprin-Gabe übermehrere Jahre durchgeführt werdensollte. Es findet sich eine Rezidivratevon 11% nach einem, 22% nach drei und32% nach 5 Jahren, wobei diese bei jün-geren Patienten und bei Frauen etwashöher liegt [5]. In jedem Falle stellt dieGabe von Azathioprin bei Patienten mitrefraktärem oder steroidabhängigemMorbus Crohn eine sinnvolle Alternati-ve dar, die in geübten Händen auchnicht mit einer übermäßigen Toxizitätbehaftet ist. Die längerfristige Gabe vonoralem Cyclosporin A wird heute nichtmehr als indiziert angesehen, da sie inmehreren kontrollierten Studien keinesicheren Effekte aufwies. Bei Patientenmit Azathioprin-Unverträglichkeit istdie Gabe von Methotrexat (25 mg i.m.)1× pro Woche zu erwägen, die gegen-über Placebo einen deutlich besserenEffekt aufwies (39% versus 19% Remissi-on) [13]. Mit wesentlichen Nebenwir-kungen ist bei etwa 20% der Patientenzu rechnen, so daß Methotrexat als Re-servemedikament nach Azathioprinanzusiedeln ist.
Hohes Aufsehen erregten Studien,die zeigen konnten, daß die Gabe eineschimären Antikörpers gegen Tumorne-krosefaktor α (Infliximab) bei einemhohen Prozentsatz der Patienten mittherapierefraktärem aktiven MorbusCrohn ein Ansprechen bewirkte. Wäh-rend etwa ein Drittel der Patienten eineRemission erreichte, fand sich bei ei-nem weiteren Drittel eine wesentlicheVerbesserung (Tabelle 5) [49]. In weite-
Abb. 6 m Fischöl in dünndarmverkapselter Form zur Rezidivprophylaxe des Morbus Crohn [4]
8 mg 6-Methylprednisolon behandeltwurden, eine Reduktion der Rezidivratebei den Patienten, die zu Beginn derTherapie mit höher dosierten Steroidenin Remission gebracht wurden [30]. AufGrund dieser Studie wird in der Regelempfohlen, die Steroidtherapie übermehrere Monate bei einer Dosis von10 mg Prednisolonäquivalent beizube-halten und dann vorsichtig auszu-schleichen. Diese Praxis wird durchjüngere Studien in Frage gestellt, dieDatenlage ist aber nach wie vor nichtklar. Große Hoffnungen wurde in dieGabe von Budesonid gesetzt, diese ha-ben sich aber nicht erfüllt. Während dieGabe von 3×1 mg Budesonid oral sichernicht wirksam war [30], ließ sich durchdie Applikation von 6 mg pro Tag zu-mindest eine zeitliche Verzögerung desRezidivs in einigen Studien erreichen.Nach Ablauf eines Jahres lagen die Re-missionsraten aber in der gleichen Grö-ßenordnung von 30–40% wie unter Pla-cebo (Tabelle 5) (Übersicht bei [36]).Ebenso große Hoffnungen hatte man indie 5-ASA freisetzenden Substanzen ge-setzt, nachdem die Gabe von SASP kei-nen wesentlichen rezidivverhütendenEffekt hatte. Während frühere kleinereMetaanalysen einen Effekt aufwiesen,wobei allerdings Patienten nach medi-kamentöser Remissionsinduktion mitsolchen nach Operationen gemischtwurden, konnte eine große Metaanalyse[6] zeigen, daß bei Patienten nach me-dikamentöser Remissionsinduktionnur ein therapeutischer Vorteil vonknapp 5% und bei solchen nach Opera-tion nur ein Vorteil von 14% besteht(Abb. 5). Nur als Abstract publiziertegrößere weitere Studien weisen aufähnliche Größenordnungen hin. Einemedikamentöse Rezidivprophylaxe beiPatienten nach einer Steroidtherapie istdaher vermutlich nicht indiziert, nachoperativ erreichter Remission bleibt sieerwägenswert, es muß aber bedachtwerden, daß 7–8 Patienten behandeltwerden müssen, um ein Rezidiv zu ver-meiden.
Bei postoperativen Patienten hatsich die Gabe von Metronidazol(20 mg/kg/Körpergewicht/ Tag) für 3Monate im Vergleich zu Placebo alswirksam erwiesen [37], jüngere Datenweisen auch auf einen Effekt von Or-nidazol (1 g/Tag) hin. Diese Therapie-formen müssen wahrscheinlich weiterevaluiert werden. Inwieweit die Gabe
entstehen in Folge der gestörten enter-opathischen Zirkulation von Bilirubinund Gallensäuren, oft bei Patientennach Resektion des terminalen Ileums.Bei diesen Patienten besteht oft gleich-zeitig eine chologene Diarrhoe. Hier istdie Gabe von mittelkettigen Triglyzeri-den zur Verhinderung einer Fettmalab-sorption und die Gabe von Kalzium zurReduktion der Oxalatabsorption vonBedeutung. Ein Vitamin-B12-Mangelebenso wie ein Mangel an fettlöslichenVitaminen sollte bei Auftreten vonSymptomen oder bei laborchemischnachweisbarem Mangel substituiertwerden. Bei nachgewiesener Vitamin-B12-Malabsorption muß diese Substituti-on lebenslang erfolgen (alle 3 Monate1000 mcg Vitamin B12 i.m.). Insbeson-dere der Vitamin-D-Mangel führt inVerbindung mit einem Kalziumdefizitund der häufigen Steroidtherapie beibis zu 50% der Patienten zu einerOsteopenie, die ebenfalls durch Substi-tution von Kalzium und Vitamin D undin Einzelfällen der Gabe von Calcitoninangegangen werden sollte [39, 44].
Stenosen können bei endoskopi-scher Zugängigkeit durch Ballondilatati-on behandelt werden [10]. Dies ist ins-besondere bei Patienten nach mehrfa-chen Operationen eine gute Alternati-ve. Die Nebenwirkungsrate ist be-grenzt, der Effekt kann möglicherweisedurch die anschließende Gabe von Aza-thioprin längerfristig erhalten werden.
Operative Therapie
Während in den 80er Jahren die opera-tive Therapie des Morbus Crohn durchdie zunehmende Neuentwicklung ver-schiedener medikamentöser Therapie-formen zurückgedrängt wurde, hat sichin den letzten Jahren wieder ein sinn-volles Verhältnis der verschiedenenTherapieformen eingespielt. Es gilt all-gemein der Grundsatz, daß möglichstdarmerhaltend operiert werden sollte,auch moderne Methoden wie die Strik-turenplastik haben ihren Platz gefun-den. Insbesondere bei ausgeprägterchronisch aktiver Entzündung undnicht mehr funktionsfähigen Darman-teilen, unter Umständen auch des ge-samten Kolons, ist aber auch eine Re-sektion durchaus sinnvoll, da die Le-bensqualität der Betroffenen sichtlichzunimmt. In jedem Falle ist aber eine zuausgedehnte Resektion von Dünn-
von Probiotika wie Mutaflor oder Lac-tobazillen in Zukunft hier eine wesent-liche Rolle spielen wird, bleibt abzuwar-ten, gleiches gilt für die Gabe vonFischöl-Kapseln (Abb.6) [4].Verschiede-ne diätetische Maßnahmen haben sichnicht als wirksam erwiesen [40].
Nicht indizierte und neue medikamentöse Therapieformen
Auf Grund verschiedener Studien ist alssicher anzunehmen, daß eine tuberku-lostatische Therapie in der Behandlungdes aktiven und des chronisch aktivenMorbus Crohn nicht wirksam ist. Auchdie Gabe von Interferon α erscheintnicht indiziert. Welche Rolle Interleu-kin-10, Interleukin-11 und Antisense-Oligonukleotide gegen Adhäsionsmole-küle (ICAM 1 und Integrine) spielenwerden, ist derzeit offen. Auf Grund dervorliegenden Daten sind die Erwartun-gen aber begrenzt.
Komplikationen
Selbstverständlich müssen intestinaleKomplikationen wie Ileus und Subileusund vor allem die Perforation chirur-gisch behandelt werden, lediglich beiSubileus ist ein kurzfristiger Versuchmit Hilfe einer Steroidtherapie und ei-ner Darmentlastung durch entspre-chende Sonden vertretbar, wenn es sichnicht um bereits bekannte ausgeprägtenarbige Strikturen oder Stenosen han-delt.
Die Behandlung bei extraintestina-len Manifestationen entspricht weitge-hend der der Grunderkrankung, ihrAuftreten kann gelegentlich auch pri-märe Indikation einer Therapie mitSteroiden oder Immunsuppressiva sein,so vor allem das Pyoderma gangraeno-sum, die Iridocyclitis und Veränderun-gen von Pericard und Lunge. Die übri-gen Hautveränderungen gehen ebensowie die Mehrzahl der Gelenkverände-rungen mit Abklingen der Aktivität derDarmerkrankung zurück und bedürfenmeist keiner separaten Behandlung[39].
Extraintestinale Komplikationensind durch gestörte Funktionen desDarms bedingt und mit der Lokalisati-on des Morbus Crohn korreliert. IhreBehandlung bzw. bevorzugt Prophylaxeist im Langzeitverlauf von wesentlicherBedeutung. Gallen- und Nierensteine
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Übersicht
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Tritt eine Schwangerschaft unterAzathioprin auf, besteht auf Grund derbisherigen Erfahrungen [1] keine Indi-kation zum Schwangerschaftsabbruch,der Neueinsatz dieser Medikamentewährend einer Schwangerschaft istaber eher kritisch zu sehen. Cyclospo-rin und Metronidazol sind in derSchwangerschaft kontraindiziert, fürdie übrigen in dieser Übersicht er-wähnten Medikamente liegen keineausreichenden Daten vor. Eine stattge-habte Kolektomie mit Anlage einerpouchanalen Anastomose erlaubt eineerfolgreiche Schwangerschaft, wobeidie Entbindung in 50% auf vaginalemWege erfolgen kann.
Fertilität
Gesichert ist ein negativer Effekt auf dieFertilität des Mannes durch Sulfasala-zin. Dies ist aber reversibel nach Abset-zen. Ebenfalls als gesichert angesehenwerden müssen Daten, die zeigen, daßdie Azathiopringabe bei Männern dasRisiko von Schwangerschaftskomplika-tionen und kindlichen Missbildungenvon ihnen gezeugter Kinder erhöht.Hier ist bis zu 3 Monate nach Absetzender Behandlung eine entsprechendeKonzeptionsverhütung anzuraten. Ak-tive CED reduzieren die Fertilität eben-falls, bei Kinderwunsch ist eine geplan-te Konzeption in einer längerfristigenRemissionsphase zweckmäßig.
Ausblick
Insgesamt hat sich die Prognose vonPatienten mit CED deutlich verbessert.Dies ist zweifelsohne durch die stan-dardisierte und verbesserte medika-mentöse als auch chirurgische Thera-pie sowie eine bessere Kenntnis derKomplikationen und deren Vermei-dung bedingt. Nach wie vor unbefrie-digend ist die Lebensqualität der be-troffenen Patienten, die durch einigeder angewandten therapeutischenMaßnahmen zusätzlich beeinträchtigtwird. Ziel bleibt daher zunächst dieTherapie weiter zu optimieren unddurch ein besseres Verhältnis von Wir-kung zu Nebenwirkungen die derzeiti-gen therapeutischen Konzepte zu opti-mieren. Längerfristiges Ziel bleibt es,durch Klärung der Ätiologie oder derunterschiedlichen Ätiologien der ver-schiedenen unter dem Sammelbegriff
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darmabschnitten wo möglich zu ver-meiden, um die Folgeerscheinungenund insbesondere das Kurzdarmsyn-dorm zu verhindern. Grundlage derTherapie jedes Patienten mit einemkomplizierten Morbus Crohn sollte ei-ne Kooperation zwischen erfahrenenChirurgen und Internisten bzw. Gastro-enterologen sein.
Subgruppen
Die zwischenzeitlich erarbeitete phä-notypische Subklassifizierung vonMorbus Crohn-Patienten läßt ebenfallstherapeutische Implikationen erken-nen [15]. So ist bei der nicht strikturie-renden/nicht perforierenden Form, diehäufiger das Kolon betrifft, in der Regeleine medikamentöse Therapie mit Glu-kokortikosteroiden und ggf. Immun-suppressiva wie Azathioprin angezeigtund wirksam. Bei der strikturierendenVerlaufsform, die gehäuft die Ileocoe-calregion und den Dünndarm betrifft,muß eher ein operatives Vorgehen er-wogen werden. Bei der perforierendenVerlaufsform schließlich steht die Gabevon Immunsuppressiva, den neuen Zy-tokinantagonisten wie Tumornekrose-faktor-Antikörper und möglicherweiseAntibiotika im Vordergrund. Die Diffe-rentialtherapie dieser unterschiedli-chen Formen des Morbus Crohn wirdmöglicherweise in den nächsten Jahrenwesentlich an Bedeutung gewinnen.
Sonderprobleme
Schwangerschaft
Aufgrund der vorliegenden Literatur-daten sind sowohl Steroide als auchSulfasalazin und Mesasalazin als wäh-rend der Schwangerschaft unbedenk-lich und indiziert anzusehen. Bei ei-nem Drittel der Schwangeren mit akti-ver CED findet sich eine spontane Bes-serung, bei einem Drittel ein gleich-bleibender Zustand und bei einemDrittel eine Verschlechterung. Die Ratevon Spontanaborten, Totgeburten oderkindlichen Mißbildungen ist nicht er-höht. Eine vermehrte Komplikations-rate für Mutter und Kind besteht ledig-lich bei Patienten mit hochaktiver Er-krankung, was die Notwendigkeit einermedikamentösen Therapie auch wäh-rend der Schwangerschaft unter-streicht.
CED zusammengefassten Erkrankun-gen kausale Therapiekonzepte zu ent-wickeln.
Fazit für die Praxis
Auch wenn man heute davon ausgeht, daßdie chronisch entzündlichen Darmerkran-kungen Morbus Crohn (MC) und Colitisulcerosa (CU) eine Sammlung unterschied-licher Entitäten darstellen, ist die Therapienoch symptomatischer Natur.Bei CU werden im akuten Schub in Abhän-gigkeit vom Befallstyp 5-Aminosalizylsäu-re (5-ASA) und seltener Steroide rektalbzw. oral appliziert. Bei schweren Verläu-fen hat sich Cyclosporin A intravenös eta-bliert.Wenn eine kurative operative Thera-pie nicht in Frage kommt, kann die chro-nisch aktive Form mit Immunsuppressivabehandelt werden. Zur Remissionserhal-tung dienen 5-ASA Präparate und neuer-dings Probiotika.Bei MC sind systemische oder vorzugswei-se topische Steroide (Budesonid) Therapieder Wahl des akuten Schubes. Bei chro-nisch aktiver oder steroidabhängiger Er-krankung ist Azathioprin indiziert undwirksam. Alternativ kann hier der Tumor-nekrosefaktor α-Antikörper Infliximabeingesetzt werden. Eine wirksame Remis-sionserhaltung ist bislang nicht definiert.Bei MC ist auch die Behandlung und Pro-phylaxe von Komplikationen infolge dergestörten Darmfunktion von Bedeutung.
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In den vergangenen Wochenerreichten uns die untenaufgeführten Neuankündigungen.Ausgewählte Titel werden innächster Zeit besprochen.
