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PatientInnen mit CED: Diagnostik, Therapie & Monitoring Pavol Papay, Dr.med.
PatientInnen mit CED: Diagnostik, Therapie
& Monitoring
Pavol Papay, Dr.med.
Regional Ileitis A pathological and clinical entity
Crohn B et al JAMA, 1932
Hauptformen der CED
Colitis ulcerosa
Morbus Crohn
“Colitis yet to be classified” (Colitis indeterminata; ca. 10%)
Nord Amerika Europa Asien
CU Inzidenz 19 24 6
CU Prävalenz 249 320
MC Inzidenz 20 13 5
MC Prävalenz 319 505
Molodecky NA et al. Gastroenterology 2012
CED - Stationäre Aufenthalte
Österreich
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
80001
99
2
199
3
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4
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5
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6
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7
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8
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9
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0
200
1
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2
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3
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4
200
5
200
6
An
zahl de
r st
ation
äre
n A
ufe
nth
alte
(K50) Crohn-Krankheit / Morbus
Crohn (Enteritis regionalis)
(K51) Colitis ulcerosa
Inzidenz der CED bezogen auf Alter und Geschlecht
Genetische Suszeptibilität
Umwelt Mikroflora
Immunantwort
Psychosomatik
Multifaktorielle Pathogenese
Identifizierung von Genen bei CED
Reported linkage
Replicated linkage
IBD9
IBD5
IBD4
IBD3
IBD2
IBD1
IBD7
IBD6
DLG5
CARD15
OCTN
NOD1
Genetik bei CED • >100 genetisch veränderte Loci
– Erregererkennung
– Lymphozytenaktivierung
– Zytokin“signaling“
– Intestinale Epithelabwehr regulieren
Erhöhte Prävalenz
• Ethnische Gruppen
• Familiär
– 10-25% d Betroffenen haben einen Verwandten 1. Grades mit CED
Konkordanz
• Monozygote Zwillinge
Cho H, et al Gastroenterology 2011
Geographische Verteilung von CED
Morbus Crohn: Umweltfaktor Rauchen
Cosnes J et al. Gastroenterology 2001;120:1093-99.
• erhöhtes Risiko für MC (x2)
• schwere Verläufe
• Erhöhtes Risiko zur Operation
• Erhöhtes Risiko zum postop. Rezidiv
• Geringeres Ansprechen auf Therapie
MC CU
• Schützt gegen CU
• Schützt gegen PSC
• Schützt gegen Pouchitis
• Nikotin als Therapie?
Nahrungsmittelbestandteile
Darmepithel
Immunantwort bei CED
Th0
Th1 IL-2
IFN-γ TNF-α
Darmflora
Erworbenes Immunsystem
Makrophage
TNF-α IL-12
IL-18
TNF-α
IL-12 p40
Angeborenes Immunsystem
Abraham C, Cho JH, NEJM 2011
SPECIAL ARTICLE
The second European evidence-based consensus on
the diagnosis and management of Crohn's disease:
Definit ions and diagnosis
Gert Van Assche ,1, Axel Dignass ,1, Julian Panes, Laurent Beaugerie,John Karagiannis, Mathieu Allez, Thomas Ochsenkühn, Tim Orchard,Gerhard Rogler, Edouard Louis, Limas Kupcinskas, Gerassimos Mantzaris,Simon Travis, Eduard Stangefor the European Crohn's and Colit is Organisat ion (ECCO)
Received 11 September 2009; received in revised form 7 December 2009; accepted 7 December 2009
KEYWORDS
Crohn's disease;
Definit ions;
Diagnosis;
Investigat ions;
Histopathology;
Classificat ion;
Activity indices
Contents
1. Introduct ion. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
1.1. Definit ions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
1.1.1. Act ive disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
1.1.2. Remission . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
1.1.3. Response . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
1.1.4. Relapse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
1.1.5. Early relapse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
1.1.6. Pattern of relapse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
1.1.7. Steroid-refractory disease. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
1.1.8. Steroid-dependent disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
1.1.9. Recurrence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
Corresponding authors. Van Assche is to be contacted at Division of Gastroenterology, Leuven University Hospitals, 49 Herestraat, BE3000
Leuven, Belgium. Tel.: +32 16 34 42 25; fax: +32 16 34 44 19. Dignass, Department of Medicine I, Markus-Krankenhaus Wilhelm-Epstein-Str. 2,
D-60431 Frankfurt/ Main, Germany. Tel.: +49 69 9533 2201; fax: +49 69 9533 2291.
E-mail addresses: [email protected] (G. Van Assche), [email protected] (A. Dignass).1 These authors acted as convenors of the Consensus and contributed equally to this paper.
1873-9946/ $ - see front matter © 2009 Published by Elsevier B.V. on behalf of European Crohn's and Colit is Organisation.
doi:10.1016/ j .crohns.2009.12.003
av ai l ab le at w w w . sc ienced i rec t . com
Journal of Crohn's and Colit is (2010) 4, 7–27
SPECIAL ARTICLE
The second European evidence-based consensus on
the diagnosis and management of Crohn's disease:
Definit ions and diagnosis
Gert Van Assche ,1, Axel Dignass ,1, Julian Panes, Laurent Beaugerie,John Karagiannis, Mathieu Allez, Thomas Ochsenkühn, Tim Orchard,Gerhard Rogler, Edouard Louis, Limas Kupcinskas, Gerassimos Mantzaris,Simon Travis, Eduard Stangefor the European Crohn's and Colit is Organisat ion (ECCO)
Received 11 September 2009; received in revised form 7 December 2009; accepted 7 December 2009
KEYWORDS
Crohn's disease;
Definit ions;
Diagnosis;
Invest igat ions;
Histopathology;
Classif icat ion;
Act ivity indices
Contents
1. Int roduct ion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
1.1. Definit ions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
1.1.1. Act ive disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
1.1.2. Remission . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
1.1.3. Response . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
1.1.4. Relapse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
1.1.5. Early relapse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
1.1.6. Pat tern of relapse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
1.1.7. Steroid-refractory disease. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
1.1.8. Steroid-dependent disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
1.1.9. Recurrence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
Corresponding authors. Van Assche is to be contacted at Division of Gastroenterology, Leuven University Hospitals, 49 Herestraat , BE3000
Leuven, Belgium. Tel.: +32 16 34 42 25; fax: +32 16 34 44 19. Dignass, Department of Medicine I, Markus-Krankenhaus Wilhelm-Epstein-Str. 2,
D-60431 Frankfurt / Main, Germany. Tel.: +49 69 9533 2201; fax: +49 69 9533 2291.
E-mail addresses: Gert [email protected] (G. Van Assche), [email protected] (A. Dignass).1 These authors acted as convenors of the Consensus and contributed equally to this paper.
1873-9946/ $ - see front matter © 2009 Published by Elsevier B.V. on behalf of European Crohn's and Colit is Organisat ion.
doi:10.1016/ j .crohns.2009.12.003
av ai l ab l e at w w w . sc i en c ed i r ec t . c o m
Journal of Crohn's and Colit is (2010) 4, 7–27
Van Assche G et al JCC 2010, Stange EF et al. JCC 2008
Symptome Statements:
Van Assche G et al JCC 2010, Stange EF et al. JCC 2008
Symptome: CD (n=279) % UC (n=113) %
Durchfall
Blut im Stuhl
Abd.Schmerzen
89.5
27.3
86.9
96.4
89.3
81.3
Müdigkeit 81.7 40.2
Gewichtsverlust
Arthralgie
Fieber
59.6
29.2
24.7
38.4
27.7
20.5
Nausea
Erbrechen
Fistelbeschwerden
28.1
20.2
39.3
6.3
4.5
3.6
Anamnese Statements:
Van Assche G et al JCC 2010, Stange EF et al. JCC 2008
Klinische Scores:
Schroeder KW et al. NEJM 1987 Harvey RF, Bradshaw RN. Lancet 1980
Harvey-Bradshaw (MC) Mayo Score (CU)
http://www.oeggh.at/images/stories/pdf2/ced_verlaufsprotokoll_patient2011.pdf
Labor Statement:
Van Assche G et al JCC 2010, Stange EF et al. JCC 2008
CRP vs. Calprotectin:
• CRP: 1/3 aktiv Pat. ohne CRP • 1/3 Pat. CRP aber inaktiv • verlässlicher bei MC wie bei UC
• Calprotectin: • Sensitivität: 93% Erw., 92% Kinder • Spezifität: 96% Erw., 76% Kinder
• exprimiert von neutrophil. Granulozyten • korreliert eng mit endoskopischer + histol. Aktivität • vor allem bei Dickdarmbeteiligung verlässlich
Van Reenen PF et al BMJ 2011
Boirivant M et al J Clin Gastro 1988
Vermiere S et al GUT 2006
Schoepfer AM et al AmJGastro 2011 Tibble J et al GUT 2000
Endoskopie-Statements:
Van Assche G et al JCC 2010, Stange EF et al. JCC 2008
Ileocoloskopie
Ileum
Rectum
C.ascendens
C.descendens
C.transversum
Histologie-Statements:
Van Assche G et al JCC 2010, Stange EF et al. JCC 2008
Lokalisation MC:
Lokalisation-Colitis ulcerosa
PROCTITIS
LINKSSEITIGE
COLITIS
EXTENSIVE COLITIS
Colitis ulcerosa verläuft progressiv !!!
Merkmale bei CED MC CU
Lokalisation Gesamter GI-Trakt Colon (backwash ileitis)
Endoskopie Diskontinuierlich
Aphthoide Läsionen
Pflastersteinrelief
Kontinuierlich
Histologie Epitheloidzellige Granulome
Transmural
Mukosa/Submukosa
Komplikationen Fisteln
Stenosen
Konglomerattumor
Toxisches Megacolon
Serologie ASCA ANCA
Radiologiestatements:
Van Assche G et al JCC 2010, Stange EF et al. JCC 2008
MR- Abdomen, Becken
Zusammenfassung: Diagnostik
Labor: BB, CRP, α-1-sGP, Albumin, Elyte, GGT, AP, Eisenstatus
Stuhl: Calprotectin,Clost. difficile ,pathogene Keime, Parasiten, (CMV)
US-Abdomen+Darm
Ileocoloskopie mit Segmentbiopsien
Konv. Enteroklysma, E-CT, E-MRT, (Kapsel)
Gastroskopie bei OB-Beschwerden
MRT kleines Becken, Endoanalsonographie, bei
perianalen Fisteln, Abszessen
240 228 216 204 192 180 168 156 144 132 120 108 96 84 72 60 48 36 24 12 0
0
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Ku
mu
lative
Wa
hrs
ch
ein
lich
ke
it (
%)
Zeit (Monate)
fistulierend/penetrierend
stenosierend entzündlich
Pariente B et al. IBD 2012, Cosnes J et al. IBD 2004
Langzeitverlauf Morbus Crohn
Langzeitverlauf Colitis ulcerosa
Therapieziele- CED:
Therapie / CU:
Probiotika
Aminosalizylate
Mild
Moderat
Schwer
30% proctitis
40% left-sided colitis
30% extensive disease
Travis S,et al. JCC 2006
Aminosalicylate für
Remissionerhaltung bei CU
• The minimal effective dose of oral 5-ASA is around 1g/day [EL1a, RG
A]. For rectal treatment 3g/week in divided doses is sufficient to maintain
remission. …All the different available preparations of oral 5-ASA are
effective [EL1a, RG A]. At the moment, there is no robust evidence to
support the choice of any specific 5-ASA preparation for maintenance.
[EL1a, RG A].
• ECCO-Statement 6J
• The general reccomendation is to continue 5-ASA maintenance
treatment long-term [EL3b, RG C].Since it can reduce the risk
of colon cancer. [EL4, RG D].
Eaden JA , GUT 2001
Canavan C. APT 2006
Rubin DT, Inflamm Bowel Dis 2008
Aminosalicylate zur
Chemoprävention
• Inzidenz von CRC: 30 Jahre nach Diagnosestellung: 8-18%
• Dosis: >1.2g/Tag, Risikoreduktion 50-70%
• CAVE: Compliance: 1x täglich
• Dauer: unbekannt (10 Jahre mässige Reduktion)
Kruis, W., et al. Gut 2004;
Therapie / CU:
Probiotika
Aminosalizylate
Kortikosteroide
Infliximab
AZA/6-MP
Mild
Moderat
Schwer
Cortison (Prednisolon, Aprednislon®) • KEINE DAUERTHERAPIE! • Dosierung: 1mg/kg KG • Kalzium-Vit. D Prophylaxe täglich! • KEIN abruptes Absetzen >Ausschleichen (z.B. wöchentlich) • NW:
– Morbus Cushing (Atrophie der NNR) bei Langzeittherapie – Diabetes, Hyperlipidämie, Fettumverteilung – Osteoporose, Muskelatrophie – Haut (Striae, Atrophie, Wundheilungstörung) – Infektneigung – Katarakt, Glaukom – Ulcusneigung – Hypertonie (Na+ & H20 Retention)
Azathioprin (Imurek, Immunoprin®)
• Beginn mit 50mg ,nach 1 Woche auf KG-Dosis • Dosierung 2.0-2.5 mg/ kg/KG • Regelmäßige Laborkontrollen! • Pankreatitis! > Absetzen! • Idiosynkrasie- Umstellung auf 6-Mercaptopurin
(Purinethol®) • Krebsrisiko :
– Basaliom, PlattenepithelCA der Haut – Hepatosplenale T-Zell Lymphome
Azathioprin
Reinisch W et al. Z Gastroenterol 2004
Therapie / CU:
i.v. Steroide
Probiotika
Aminosalizylate
Kortikosteroide
Infliximab
AZA/6-MP
CyA
OP
Mild
Moderat
Schwer
Cyclosporin A
• Beginn intravenös, nach 1 Woche auf oral
• Dosierung nach Spiegel (ca. 250)
• Regelmäßige Laborkontrollen!
• Therapie < 6 Monaten
• Umstellung auf Azathioprin bei CU, (Biologika)
• Krebsrisiko: eher bei transplant. Patienten
Cyclosporin A (Sandimmun®)
Reinisch W et al. Z Gastroenterol 2004
Therapie / CU:
i.v. Steroide
Probiotika
Aminosalizylate
Kortikosteroide
Infliximab
AZA/6-MP
CyA
OP
Mild
Moderat
Schwer
Kolektomie: Rate & Risiken • 20-30% Patienten mit UC werden innerhalb von 10-20 Jahren nach Diagnosis
operiert
• Hohe Rate an Morbidität (20%–40%)
• Komplikation: Stomarevision (10%–25%), Pouchitis, perineal Wundprobleme (10%–20%), Ileus (15%–20%), Impotenz (5%)
Elective Urgent Emergency
Becker JM. Gastroenterol Clin North Am. 1999;28:371-390, viii-x.
Langholz E et al. Gastroenterology. 1994;107:3-11.
Operation bei CU
Operationsverfahren: Proktokolektomie mit ileo-analer-pouch Anastomose und Anlage eines passageren, protektiven Ileostomas; alternativ: Proktokolektomie mit definitiven Stoma
Therapie / MC:
Budesonid
Aminosalizylate
Kortikosteroide
AZA/6-MP/MTX
Mild
Moderat
Schwer
OP
Biologika
Biologika
Chimaeric
monoclonal
antibody
Human
monoclonal
antibody
infliximab adalimumab
Fc
IgG1
Weir et al. Therapy 2006;3(4):535-545
Langzeittherapie mit IFX in MC
• observational single center study
– Regelmässige Therapie n=357/614 (65%)
• Mediane Beobachtungszeit 55 months, 7 (3-17) infusions
• Ergebnisse:
• Anhaltender klinischer Benefit 63%
– 71% of those free of steroids after 3mo
– 32% of those with IMM free after 2y
– 70% after intervention back to 5mg/kg q8weeks
• Verlust des Ansprechens 22%
– Other 2% (death n=10)
Schnitzler F et al. GUT 2009
Langzeittherapie mit ADA in MC • single center
• 168 Non-responder auf IFX
• median FU 20.4 (11-30) mo
• Ergebnisse:
• Anhaltender klinischer Benefit 61.5% – 52% davon (25%)/ steroidfrei nach 3mo
– 65% Dosiserhöhung (→70% response)
• Verlust des Ansprechens 26.3%
– Other 2% (Tod n=10)
Karmiris K et al. Gastroenterology 2009
AZA & IFX in neu diagnostiziertem MC • Prospektive Kohorte mit MC
(n=296), Beobachtung median 5 Jahre
• Ergebnise:
– AZA, anti-TNF Gebrauch ↑
– ↓ Darmoperation
– Prediktoren für Operation:
– Stenosierender/penetrierender MC
– Anti-TNF Therapie <18 Monate,
– AZA Therapie <1.5mo
Peyrin-Biroulet L et al. GUT 2011
AZA
antiTNF
Sicherheit der Therapie:
Marehbian J et al. Am J Gastro 2009
Monitoring: • Labor & klinische Scores • Klinische Scores ( Harvey-Bradshaw <4, Mayo-Score<3) • CRP <0.5 mg/dl • Calprotectin < 50μg/g • Hämoglobin >12 g/dl bei Frauen, >14 g/dl bei Männern
• Endoskopie • nicht bei asymptomatischen Patienten • zur Surveilance • Ansprechen auf Therapie?
• Bildgebung • Beim Verdacht auf Komplikationen • Vorsicht Strahlenbelastung
Risiko für Dickdarmkrebs bei CED:
Risikofaktoren:
- Erkrankungsdauer
- Befall
- Entzündliche Aktivität
- PSC
Chemoprophylaxe mit 5-ASA-Med.> 1.2 g/Tag
