Abteilung für Psychiatrie und Psychotherapie

Die Bipolare Störung: Was gibt es Neues aus der Forschung?

Dietrich van Calker Sektion Psychopharmakotherapie

DGBS 2014

Genetik und Epigenetik

Genom-weite Assoziationsstudien bei bp Störung (Craddock & Sklar Trends in Genetics 2009)

Ferreira et al 2008

Baum et al 2008

Sklar et al 2008

Ferreira et al 2008, Meta-Analyse: Ank3,CACNA1C GWAS Consortium 2011: Ank3, CACNA1C, ODZ4

GWAS: Zusammenfassung • Keine konsistenten Befunde! • Wenn überhaupt (Ank3, CACNA1C): Erklären nur

einen sehr geringen Anteil des Risikos! – Ank3: Ankyrin-G, Gerüst-Protein, vermittelt die Formung

des ersten Axon-Segmentes in Neuronen – CACNA1C: Ca-Kanal, spannungsabhängig, L type, alpha

1C Untereinheit • Sehr unspezifisch, Veränderungen auch bei

Depression und Schizophrenie!

Molekulare Genetik:

The „Case of the Missing Heritability“

Brendan Maher, Nature Editorial 2008: The unexpected results left researchers at a point “where we all had to scratch our heads and say, ‘Huh?’” • Tausende Varianten? • “Copy-Number” Variationen (CNV)? • Epistasis (ein Gen maskiert den Effekt eines

anderen oder Zusammwirken mehrerer Gene? • Epigenetische Effekte?

Gen-Expression

Epigenetik!

si-/mi-RNAs!

CNV

Pre-miRNA

Die Rolle der Epigenetik

Mütterliche Fürsorge in der Kindheit und Reaktivität des HPA-Systems bei Ratten

Ratten, die von ihren Müttern als Neugeborene intensiv versorgt wurden (high LG) zeigen eine verminderte HPA-System Reaktion auf Restraint Stress

Liu et al. Science 1997;277:1659

HDACs

HATsHATs

Absence of gene Absence of gene expressionexpression

Gene expressionGene expression

AcAc

AcAc

AcAcAcAc

AcAcAcAc

AcAcAcAc

AcAcAcAc

AcAcAcAc

Acetylated chromatinDeacetylated chromatin

Valproate

- cellular hyperacetylation- induction of apoptosis- increase in viral expression- decrease of leukemic cells in vivo

Epigenetik

Drug-induced chromatin

remodeling (Newton & Duman 2006)

MeCP2, methyl CpG binding protein 2; MBD, methyl-CpG binding domain proteins; HAT, histone acetyltransferase; HDAC, histone deacetylase; TF, transcription factor; RNA pol, RNA polymerase

Mood stabilizer

Jean-Baptiste Lamarck (1744-1820) „Vererbung erworbener Eigenschaften“: Nur „veritable rubbish“ (C. Darwin)?

„Man kann in der Wahl seiner Eltern nicht

vorsichtig genug sein!“

Paul Watzlawick

Die Rolle von Adulter Neurogenese und Psychosozialem Stress

(Schloesser et al 2010)

Aggressor

Stimulierende Umgebung

Reizarme Umgebung

„Depressive“ Maus

Maus mit intakter adulter Neurogenese

Maus mit intakter adulter Neurogenese

aggressor

Stimulierende Umgebung

Reizarme Umgebung

„Depressive“ Maus

Maus mit defekter adulter Neurogenese

Maus mit defekter adulter Neurogenese

Die Rolle von Adulter Neurogenese und Psychosozialem Stress

(Schloesser et al 2010)

• Chronischer psychosozialer Stress verursacht depressionsähnliches Verhalten bei Mäusen.

• In stimulierender Umgebung normalisiert sich das Verhalten, nicht aber in reizarmer Umgebung.

• Verhaltensnormalisierung ist abhängig von intakter adulter Neurogenese.

Die Rolle von pathologischer Hirnaktivität und „synaptic scaling“

„Synaptic Scaling“ (Pozo & Goda Neuron 2010)

Up-scaling Down-scaling

AMPA-receptors

Homer

Μῆνιν ἄειδε, θεά …..

Homer Simpsons Alter: 38 Jahre Lieblingsessen: Donuts, Club Sandwich, Shrimps, Kuchen, Hot Dogs

Homer proteins form a physical tether linking signaling molecules in postsynaptic

densities

(Fourgeaud J Neurosci 2005) PIKE L: phosphoinositide 3-kinase enhancer TRPC: C-type transient receptor potential channels GKAP: guanylate-kinase associated proteins .

P < 0.05 P < 0.05 P < 0.05 P < 0.05

P < 0.05

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Eerdekens et al. 2003

Tohen et al. 1999

Jones, Huizar 2003

Keck et al. 2003

Marcus et al. 2002

Res

pons

e R

ate

(%)

Yatham LN. Bipolar Disord. 2003 Scherk, Pajonk, Leucht. Arch Gen Psychiatry 2007; ergänzt DvC 2011

Response Rate (≥ 50% Reduktion in YMRS; US 3-Wochenstudien)

Risperidon Olanzapin Quetiapin Aripiprazol Ziprasidon Placebo

Sichere und wirksame antimanische Therapie ! Antipsychotika zweiter Generation: vergleichbare Wirkung !

McIntyre et al 2009

P < 0.01

Asenapin

Wahl der ersten Behandlung bei akuten manischen oder gemischten Episoden: Kombinationstherapie

• Kombination eines Antipsychotikums mit anderen

antimanischen Präparaten erleichtert anscheinend das akute Ansprechen auf die Behandlung……

• Folgende Präparate haben sich in Kombination mit Lithium oder Valproat einer alleinigen Behandlung mit Lithium oder Valproat als überlegen erwiesen (I) – Aripiprazol – Haloperidol – Olanzapin – Quetiapin – Risperidon – Ziprasidon – Asenapin

Verändert nach: Goodwin G et al., Br Ass Psychopharmacol Guidelines Journal of Psychopharmacology 23(4) (2009) 346–388.

Gemischte/dysphorische Manie (Mischzustände)

• Kriterien sowohl einer Depression als auch einer Manie sind erfüllt (i.S. eines Mischzustandes oder wechselnd)

• ca. 30 % der bipolaren Patienten • Episodendauer länger als bei klassischer

Manie (Swann, 1994) • Hohe Suizidgefährdung! • Therapie: Valproat (evtl. moderne AP)

– Bei unzureichendem response: Kombi Val + Olanzapin! (Houston et al 2009)

Unerwünschte „Nebenwirkungen“

bei Pharmokotherapie

Moderne AP: Vergleich von Nebenwirkungen

Nasrallah HA, et al. Ann Clin Psychiatry. 2001;13:215-227. – = sehr selten, ± = kann vorkommen, Halbreich UM, et al. Psychoneuroendocrinology. 2003;28:53-67. + = mild,++ = moderat, +++ = deutlich

OLZ RIS QTP ARI ZIP ASE EPMS + ++ + + + + Tardive Dyskinesie ± ± ± ± ± ?

Prolaktin + +++ ± – ± – Sedierung +++ + ++ ± ± + Gewichts-zunahme +++ ++ ++ ± – +

Hyperlipid-ämie +++ + ++ – –

–

Diabetes ++ + + ± ± ±

Einfluß von Adipositas auf die Wiedererkrankungshäufigkeit bei prophylaktischer

Therapie

Time to Any Illness Recurrence Time to Depressive Illness Recurrence for Obese and Nonobese Patients With Bipolar I Disorder

Akathisie • Häufigkeit bei typischen Neuroleptika 20-75% • meist in den ersten 4 Wochen, 90% innerhalb der ersten 2-3

Monate; meist assoziiert mit anderen Früh-EPMS • Auch bei „atypischen“ Antipsychotika (vor allem Risperidon und

Aripiprazol) • Anticholinergica (z.B. Akineton) wenig wirksam. • Benzodiazepine (cave Abhängigkeitsproblematik); • Beta-Blocker: Wirksamkeit unbewiesen (vgl. Lima et al 2004, Cochrane

review)

• Vitamin B6 (600 mg/d)? (Lerner et al 2004)

• Mirtazapin (15 mg/d) (Poyurovsky et al 2006

Lithium-induzierte Nephropathie • Prävalenz: Kreatinin-Erhöhung 4% nach 6,5 J, 12-21% nach 17-

19 J Lithumtherapie. Wesentlicher Prädiktor: Dauer der Li-Therapie (>20 J)

• Pathologie: Interstitielle Fibrose, fokale segmentale Glomerulosclerose, häufig Zysten

• Langsame Progression über Jahre (Clearence-Abnahme 2.2 ml/min/Jahr)

• Pathophysiologie: unklar, GSK3β, Inositol-Depletion? • Therapie: Lithium absetzen Erholung wenn Clearence >40

ml/min, <40 evtl. weiter Progression (Presne et al 2003)! • Mindestens jährliche Kreatinin-Kontrollen (evtl.

Clearence!) • Prophylaktischer Effekt von Amilorid???

(Grünfeld & Rossie 2009)

Bipolare Depression

Die häufigsten Nebenwirkungen von Latuda/Lurasidon (Dainippon Sumitomo/Takeda): (Zulassung in EU nur für Schizophrenie, nicht für

bp-Störungen!) • Akathisie,

• Somnolenz, • Übelkeit, • Parkinsonismus und • gesteigerte Erregbarkeit.

Lurasidone in Bipolar Depression - Combination with Li or Val (Loebel et al 2014)

Bipolare Depression Das antidepressive Dilemma:

„Switch“ oder Rückfall?

Switch-Risiko bei unterschiedlichen Antidepressiva (Leverich et al 2006)

Antidepressiva bei bipolarer Depression

• Bei bipolar-2 Störung wahrscheinlich

unproblematisch, vor allem in Kombination mit (antimanischen) Stimmungsstabilisierern

• Bei bipolar-1 Störung: Nur in Kombination mit (antimanischen) Stimmungsstabilisierern, vorsichtig eindosieren (?), auf (hypo)manische Symptome achten.

• Wenn keine (hypo)manischen Symptome: Längerfristige Erhaltungstherapie erwägen!

Prophylaxe

Das „Lithiumeter“ veranschaulicht Indikationen und Risiken bei Lithiumtherapie

Malhi et al Bipolar Disorders 2011

Psychotherapie

Effekt von Gruppen-Psychotherapie bei bipolarer Erkrankung.

Castle D et al. BJP 2010;196:383-388

©2010 by The Royal College of Psychiatrists

Langzeiteffekte von Gruppenpsychotherapie bei bipolaren Erkrankungen (Colom et al Br J Psychiatry 2009)

Zusammenfassung • Neurobiologie:

– „Epigenetik“ vermittelt Interaktion von genetischer und psychischer Belastung

– Hinweise auf Rolle von „synaptic scaling“ • Psychopharmakologische Therapie:

– Alle „neuen“ AP in der Akuttherapie etwa gleich wirksam, Langzeitstudien fehlen

– Kombinationstherapien mit Li oder Val wirksamer! – Metabolische UAW sind ein großes Problem!

• Psychotherapie: – Gute Effekte von Gruppenpsychotherapie belegt