Dasatinib Ein DaMocles-Projekt von Markus Olschewski, Timothy Nowak, Tobias Pfeiffer und Maximilian Pfeiffer Dasatinib (IUPAC: N-(2-Chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl)]-2-methyl- pyrimidin-4-yl]amino)]-1,3-thiazol-5-carboxamid), wird von Bristol-Myers Squibb unter dem Na- men SPRYCEL ® vertrieben, es handelt sich hierbei um ein Medikament zur Bekämpfung von chroni- scher myeloischer Leukämie (CML) und Philadelphia-Chromosom-positiver akuter lymphatischer Leukämie (Ph+ALL). Bei Dasatinib wirkt als Tyrosinkinase-Inhibitor, welcher selektiv an BCR/ABL, Src, c-Kit und Ephrin Rezeptoren bindet. 1. Allgemeine Daten und Informationen Handelsname SPRYCEL ® CAS-Nummer 302962-49-8 Summenformel C 22 H 26 ClN 7 O 2 S Molmasse 488,01 g/mol Schmelzpunkt 275-286 °C Dasatinib (C 22 H 26 ClN 7 O 2 S) ist ein weißes Pul - ver, dass in Wasser unlöslich ist und einen Schmelzbereich von 275-286°C hat. [1,2] Es ist ein Aminopyrimidinderivat und hat eine Mol - masse von 488,01 g/mol. Es wird unter dem Na - men SPRYCEL ® in Form einer Filmtablette ver - kauft und ist in Deutschland seit 2006 zugelas - sen. [1,3] Es ist antiproliferativ und selektiv zyto - statisch. Es bindet sich and die ATP-Bindungs - stelle der BCR-ABL Kinase und hemmt damit die Zellproliferation. Es werden dazu noch die die Tyrosinkinasen c-Kit, EPH und PDGFβ ge- hemmt. Die Besonderheit von Dasatinib ist, dass es bei Imatinib resistenten Patienten Wir- kung zeigt. Die häufigsten Nebenwirkung auf dieses Medikament sind Verdauungsbeschwer- den wie Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Bauch- schmerzen, Ausschlag, Blutungen, Hypophos- phatämie, Infektionskrankheiten,Kopfschmer- zen, Muskelschmerzen, Knochenschmerzen, Müdigkeit, Ödeme, Fieber, Pleuraerguss, respi- ratorische Insuffizienz und Blutbildveränderun- gen. [1] Abb. 1: Strukturformel von Dasatinib. 2. Wirkungsweise Im menschlichen Körper gibt eine Vielzahl von Protein-Kinasen. Sie katalysieren Phosphorylie- rungsreaktionen, wobei man zwischen Threo- nin-, Serin und Tyrosinkinasen unterscheidet. Letztere sind in der Krebstherapie von besonde- rem Interesse, weil sie häufig an der Weiterlei- tung von Wachstumssignalen beteiligt sind. Da- satinib hemmt selektiv die Tyrosinkinase BCR- ABL, welche durch einen translokativen Chro- mosomendefekt entsteht und für die Ausprägung einer chronisch myeloischen Leukämie verant- wortlich ist. Es ist als Ersatzmedikament für Imatinib entwickelt worden, da es im Gegensatz zu Imatinib auch fast alle klinisch bedeutsamen Mutationen von BCR-ABL hemmt. [4] Der ent- scheidende Vorteil von Dasatinib ist die große Selektivität, welche eine schonende und effekti- vere Behandlung ermöglicht, vor allem weil kei- ne cytotoxischen Substanzen verwendet werden müssen, wie es in klassischen Chemotherapien der Fall ist. Diese würden den ganzen Organis- mus schädigen, während Dasatinib nur diejenige Tyrosin-Kinase hemmt, die in den Krebszellen
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DasatinibEin DaMocles-Projekt von Markus Olschewski, Timothy Nowak, Tobias Pfeiffer und Maximilian
pyrimidin-4-yl]amino)]-1,3-thiazol-5-carboxamid), wird von Bristol-Myers Squibb unter dem Na-
men SPRYCEL® vertrieben, es handelt sich hierbei um ein Medikament zur Bekämpfung von chroni-
scher myeloischer Leukämie (CML) und Philadelphia-Chromosom-positiver akuter lymphatischer
Leukämie (Ph+ALL). Bei Dasatinib wirkt als Tyrosinkinase-Inhibitor, welcher selektiv an BCR/ABL,
Src, c-Kit und Ephrin Rezeptoren bindet.
1. Allgemeine Daten und Informationen
Handelsname SPRYCEL®
CAS-Nummer 302962-49-8
Summenformel C22H26ClN7O2S
Molmasse 488,01 g/mol
Schmelzpunkt 275-286 °C
Dasatinib (C22H26ClN7O2S) ist ein weißes Pul-ver, dass in Wasser unlöslich ist und einen Schmelzbereich von 275-286°C hat.[1,2] Es ist ein Aminopyrimidinderivat und hat eine Mol-masse von 488,01 g/mol. Es wird unter dem Na-men SPRYCEL® in Form einer Filmtablette ver-kauft und ist in Deutschland seit 2006 zugelas-sen.[1,3] Es ist antiproliferativ und selektiv zyto-statisch. Es bindet sich and die ATP-Bindungs-stelle der BCR-ABL Kinase und hemmt damit die Zellproliferation. Es werden dazu noch die die Tyrosinkinasen c-Kit, EPH und PDGFβ ge-hemmt. Die Besonderheit von Dasatinib ist, dass es bei Imatinib resistenten Patienten Wir-kung zeigt. Die häufigsten Nebenwirkung auf dieses Medikament sind Verdauungsbeschwer-den wie Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Bauch-schmerzen, Ausschlag, Blutungen, Hypophos-phatämie, Infektionskrankheiten,Kopfschmer-zen, Muskelschmerzen, Knochenschmerzen, Müdigkeit, Ödeme, Fieber, Pleuraerguss, respi-ratorische Insuffizienz und Blutbildveränderun-gen.[1]
Abb. 1: Strukturformel von Dasatinib.
2. Wirkungsweise
Im menschlichen Körper gibt eine Vielzahl von Protein-Kinasen. Sie katalysieren Phosphorylie-rungsreaktionen, wobei man zwischen Threo-nin-, Serin und Tyrosinkinasen unterscheidet. Letztere sind in der Krebstherapie von besonde-rem Interesse, weil sie häufig an der Weiterlei-tung von Wachstumssignalen beteiligt sind. Da-satinib hemmt selektiv die Tyrosinkinase BCR-ABL, welche durch einen translokativen Chro-mosomendefekt entsteht und für die Ausprägung einer chronisch myeloischen Leukämie verant-wortlich ist. Es ist als Ersatzmedikament für Imatinib entwickelt worden, da es im Gegensatz zu Imatinib auch fast alle klinisch bedeutsamen Mutationen von BCR-ABL hemmt.[4] Der ent-scheidende Vorteil von Dasatinib ist die große Selektivität, welche eine schonende und effekti-vere Behandlung ermöglicht, vor allem weil kei-ne cytotoxischen Substanzen verwendet werden müssen, wie es in klassischen Chemotherapien der Fall ist. Diese würden den ganzen Organis-mus schädigen, während Dasatinib nur diejenige Tyrosin-Kinase hemmt, die in den Krebszellen
vorkommt. Außerdem kann es oral verabreicht werden, was die Behandlung ebenfalls verein-facht.[5]
Abb. 2: Bindung von Dasatinib an das aktive Zentrum der
Tyrosin-Kinase: Darstellung der Sekundärstruktur.
Dasatinib bindet an das aktive Zentrum der Ty-rosinkinase, wie es in Abbildung 2 zu sehen ist. In Abbildung 3 sind zwei verschiedene Konfor-mationen gezeigt, die beide in die Bindetasche passen, an welche normalerweise für Adenosin-triphosphat ATP bindet. Es werden dabei drei bzw. vier Wasserstoffbrücken ausgebildet. Eine zwischen der Hydroxygruppe des Threonin315 und dem Amid-Stickstoff des Dasatinib, eine zwischen dem heterocyclischen Stickstoff des Dasatinibs und dem Amid-Stickstoff des Me-thionin318, sowie eine weitere zwischen dem mittleren sekundären Amin-Stickstoff des Dasa-tinibs und dem Amid-Sauerstoff des Methio-nin318. Die letzte Wasserstoffbrücke bildet sich nur in einer der Konformationen zwischen der endständigen Hydroxygruppe des Dasatinibs und dem Amid-Sauerstoff des Tyrosin320 aus.[6]
3. Dasatinib, Imatinib und ATP im Vergleich
Dasatinib ist genau wie Imatinib ein Adenosin-triphosphat-Analogon. Alle drei Moleküle setz-ten sich in Tyrosinikniase-Enzyme und bilden
Abb. 3: Bindung von Dasatinib an das aktive Zentrum der
Tyrosin-Kinase mit Aminosäureresten und eingezeichne-
ten Wasserstoffbrücken
dort Wasserstoff-Brückenbindungen aus. Die entscheidenden Molekülgruppen sind bei dem ATP das Adenosin, das mit seinen Stickstoffen Wasserstoffbrücken ausbilden kann, bei Imati-nib ist es die 2-Phenylamino-pyrimidin-Gruppe und bei Dasatinib die 2-Amino-5-carboxami-do-thiazol-Gruppe. Diese verschiedenen Grup-pen führen dazu, dass in dem Enzym unter-schiedlich viele Wasserstoffbrücken ausgebildet werden.[7]
Bei ATP werden nur 2 Brücken gebildet, wie in Abbildung 6 zu sehen, darüber hinaus sieht man, dass das Molekül räumlich sehr beengt liegt, da es keine hydrophoben Ketten aber eine unpolare Umgebung hat.[8]
Bei Imatinib bilden sich insgesamt 6 Wasser-stoffbrücken aus. Surch die Benzolringe wird das Molekül hydrophober, deshalb kann es sich besser in die Tasche einbinden. Jedoch liegt dort auch ein Problem. Die N-Methylpiperazin-Gruppe muss eingebaut werden, damit es was-serlöslicher wird. Durch den großen „Kopf“ des Moleküls kann das Imatinib nur in das inaktive Enzym gelangen.[7]
Abb. 5: Strukturformel von Imatinib.
Abb. 6: ATP in der Tyrosin-Kinase.
Dasatinib kann 3 oder 4 Wasserstoffbrücken
ausbilden, wobei nur 3 mit der 2-Amino-5-car-
boxamido-thiazol- Gruppe und eine mit der Hy-
droxid ausgebildet werden können durch den
kleinen hydrophoben „Kopf“ kann das Dasati-
nib auch in das aktive Enzym gelangen und ist
dadurch wirkungsvoller.[6,7]
Abb. 7: Vergleich der Bindungen von Dasatinib (grün) und
Imatinib (violett) an das aktive Zentrum von BCR-ABL.
In Abbildung 7 sind die Bindungen von Imatinib
und Dasatinib an die BCR-ABL Tyrosinkinase
im Vergleich dargestellt. Erkennbar sind die un-
terschiedlichen Konformationen des Proteins.[6]
5. Synthese
Zunächst wird aus β-Ethoxyacryloylchlorid und
2-Chloro-6-methylanilin in THF mit Pyridin als
Base N-(2-Chloro-6-methylphenyl)-β-ethoxya-
crylamid gewonnen.[9]
Abb. 8: Reaktion von β-Ethoxyacryloylchlorid und 2-Chlo-
ro-6-methylanilin zu N-(2-Chloro-6-methylphenyl)-β-
Ethoxyacryloylchlorid.
Anschließend wird aus dem β-Ethoxyacrylamid
in einem Gemisch aus Dioxan und Wasser durch
eine elektrophile α-Bromierung mit NBS durch-
geführt sowie eine darauffolgende Thia-
zol-Ringbildung mit Thioharnstoff 2-Amino-N-
(-(2-chloro-6-methylphenyl)-thiazol-5-carboxa-
mid synthetisiert.[9]
Abb. 9: Synthese von 2-Amino-N-(-(2-chloro-6-methyl-
phenyl)-thiazol-5-carboxamid.
Nun wird mithilfe von 4,6-Dichoro-2-ethylpy-
rimidin in THF mit NaO-tBu als Base bei 10 °C
bis Raumtemperatur 2-(6-Chloro-2-methylpy-
rimidin-4-ylamino)-N-(2-chloro-6-methylphe-
nyl)thiazol-5-carboxamid synthetisiert.[9]
Abb. 10: Weiterreaktion zu 2-(6-Chloro-2-methylpyrimi-
