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APOTHEKKE
BIOPHARMAZIE PHARMAKOKINETIK IN DER PRAXIS
Elena Jaszkowski Klinikum der Universität München Apotheke 24.11.2017
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AUFGABEN DER ARZNEIMITTELINFORMATION Positivliste/Sonderanforderungen
Arzneimittelauswahl
unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Interaktionen
Dosisanpassungen (Pädiatrie, Nierenfunktion, Leberfunktion)
Off-Lable-Indikation
neue Arzneimittel
Arzneimittel in Schwangerschaft und Stillzeit
Kostenvergleich und ökonomische Auswertungen
pharmakokinetische Berechnungen und Dosisempfehlungen
stationsbezogene Leitlinien
Kompatibilität von Parallelinfusionen
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PHARMAKOKINETIK IN DER PRAXIS
Hintergrund und Definitionen
Grundlagen des Therapeutic Drug Monitoring (TDM)
Abschätzung Nierenfunktion
TDM anhand von Patientenfällen
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THERAPEUTISCHES DRUG MONITORING (TDM)
pharmakokinetische Berechnungen auf Basis patientenindividueller, gemessener Serumkonzentrationen
Anpassung und Optimierung von Dosierung und Dosierungsintervall
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WARUM TDM?
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Varianz zwischen Patienten in einzelnen Stationen des Arzneistoffs (LADME) Populationsdaten kaum verlässlich
patientenindividuelle Berechnung mit gemessenem Peak- und
Talspiegel nötig
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Patient
kritisch kranke Patienten
Patientengruppen mit veränderter Kinetik (Früh-/Neugeborene, Adipositas, geriatrische Patienten, Intensivstation, Verbrennungen…)
Niereninsuffizienz
Compliance?
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Arzneistoffe
geringe therapeutische Breite
Komedikation mit anderen nephrotoxischen Substanzen
Kombination mit potentiell interagierenden Substanzen (CYP)
Therapiekontrolle
TDM - WANN SINNVOLL?
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THERAPEUTISCHES DRUG MONITORING (TDM)
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Rolle des Apothekers:
interdisziplinäre
Zusammenarbeit mit
Pflege und Ärzten
pharmakokinetische
Berechnungen zur
Dosisoptimierung
1.Arzneimittelauswahl
2.Individuelle Einflussfaktoren
3.Dosis aufgrund von Literaturdaten
4.Konzentration im Serum
5.Blutabnahme und Dokumentation
6.Messung
7.Berechnung
8.Dosisanpassung
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TDM DEFINITIONEN
Verteilungsvolumen = Vd Volumen, in das sich der Arzneistoff nach Gabe verteilt
Clearance = Cl Volumen, das pro Stunde von Arzneistoff befreit wird
Halbwertszeit = t ½ Zeit, in der die Hälfte des Arzneistoffs aus dem Körper eliminiert ist
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TDM
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Bakterizidie, Wirksamkeit
Toxizität
t1/2
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NIERENFUNKTION
Glomeruläre Filtrations Rate (GFR)
Das pro Zeiteinheit von den Glomeruli der Nieren filtrierte Volumen [ml/min]
Clearance= GFR + Tubuläre Sekretion
GFR ≠ Clearance
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k= 1 k= 0,85
ABSCHÄTZUNG DER NIERENFUNKTION
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Kreatinin-Clearance nach Cockroft/Gault:
KreaCl = * k (140 – Alter [Jahre]) * Gewicht [kg]
72 * SerumKrea [mg/dl]
Cockroft DW, Gault MH: Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 16 (1) 1975
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KREA-CLEARANCE IN ABHÄNGIGKEIT VOM ALTER
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Patientin, weiße Hautfarbe 170 cm 60 kg
40 Jahre Krea-Clearance
80 Jahre Krea-Clearance
Serumkreatinin 0,9 mg/dl
79 ml/min 47 ml/min
Serumkreatinin 1,5 mg/dl
47 ml/min 28 ml/min
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ABSCHÄTZUNG DER NIERENFUNKTION
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Optimierte MDRD-Formel eGFR = „estimated“ glomeruläre Filtrationsrate
eGFR = 186 * Krea-1,154 * Alter-0,203 * k Vorteil: unabhängig vom KG und damit weniger störanfällig bei z.B. Übergewicht, Flüssigkeitseinlagerung
eGFR [ml/min/1,73 m²] Kreatinin [mg/dl] Alter [J]
k = 0,742 k = 1,2 bei Afroamerikanern
Levey AS. Annals of Internal Medicine 1999;130:461-470
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GFR [ml/min/1,73 m²] Niereninsuffizienz 120-90 keine 89-60 geringgradig 59-30 mittelgradig 29-15 hochgradig 14-0 Dialyse
NIERENFUNKTION - NORMWERTE UND INSUFFIZIENZ
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NIERENFUNKTION IM ALTER
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Alter (J.) ml/min ml/min
16-29 72-110 94-140 30-39 71-121 85-137 40-49 50-102 76-120 50-59 50-98 67-109 60-69 45-75 54-98 70-79 37-61 49-79 80-89 27-55 30-60 90-99 26-42 26-44
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AMINOGLYKOSID-ANTIBIOTIKA
Gentamicin
Tobramycin
Amikacin
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AMINOGLYKOSIDE
Wirkmechanismus
Hemmung der bakteriellen Proteinbiosynthese durch Bindung an 30s-Untereinheit der Ribosomen
PK/PD-Zusammenhang
konzentrationsabhängige Wirksamkeit Ziel: Konzentration sollte möglichst weit oberhalb der MHK sein
Postantibiotischer Effekt: bei ausreichend hoher cmax bleibt Wirksamkeit erhalten, auch wenn c teilweise unter MHK abfällt
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AMINOGLYKOSIDE
Spektrum
Gramnegative Erreger wie Klebsiellen, Pseudomonas, Serratia, Proteus, Acinetobacter, Citrobacter
Indikationen
In Kombination mit ß-Lactamantibiotika bei schweren, nosokomialen Infektionen durch empfindliche Erreger
In Kombination mit Vancomycin oder Aminopenicillin bei bakterieller Endokarditis
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AMINOGLYKOSIDE - UAWS
Nephrotoxizität
Hemmung der lysosomalen Phospholipase-Aktivität
Anhäufung von Phospholipiden
Tubulusschädigung, Tubulusnekrose
Ototoxizität
Vestibuläre und cochleäre Schädigung:
Schwindel, gestörte Bewegungskoordination
Hörverlust der hohen Frequenzen, Tinnitus
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EFFEKT VON Vd AUF SERUMKONZENTRATION
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Dosierung: 120 mg über 30 min t½ = 1,8 h
Vd = 0,1 l/kg
Vd = 0,2 l/kg
Vd = 0,4 l/kg
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VARIANZ DER NOTWENDIGEN DOSIERUNGEN
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Vetter-Kerkhoff, Optimierung der Pharmakotherapie auf einer operativen Intensivstation durch kontinuierliche pharmazeutische Beratung, 1992
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WARUM EIN MONITORING VON AMINOGLYKOSIDEN/VANCOMYCIN? Korrelation: Spitzenspiegel Wirkung
Toxizität bei zu hoher Dosierung
Inter- und intraindividuelle Variabilität
Kurzfristige Änderungen der kinetischen Parameter bei kritisch
Kranken
Vitale Indikation
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GENTAMICIN/TOBRAMYCIN - ZIELKONZENTRATIONEN
Talspiegel < 2 mg/l
Peak-Spiegel 5 - 10 mg/l
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I.V.-APPLIKATION VON ARZNEIMITTELN
Bolus
Kurzinfusion über 15-30 min
Extendierte Infusion über 2-3h
Dauerinfusion über 24h
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PATIENTENFÄLLE
Fall 1: Patientin A.G., 64 J., akute Peritonitis, Operation am 14.09.06, dann Intensivstation, offene Bauchbehandlung, 20.09.06 Sepsis, Lungenfunktion verschlechtert, Fieber, Leukozytenanstieg, Start Gentamicin 3 x tgl. 80 mg, darunter Peak: 4,0 mg/L, Tal 1,7 mg/L A) Wie beurteilen Sie die gemessenen Blutspiegel? Welche Folgen sind zu
erwarten?
B) Berechnen Sie die Kreatinin-Clearance der Patientin
C) Was für eine Kreatininclearance hätten Sie ohne die akute Erkrankung erwartet?
D) Wie wird sich die Nierenfunktion voraussichtlich entwickeln? Was schließen Sie daraus?
E) Berechnen Sie Halbwertszeit und Vd der Patientin.
F) Wie würden Sie Dosierung und Dosierungsintervall verändern?
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PATIENTENFÄLLE
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Fall 2: Patientin B.S., 13 Jahre, gramnegative Sepsis. Serumkreatinin: 1,6 mg/dl, aktuelle Therapie mit Tobramycin 100 mg alle 8 h, darunter Peak: 9,2 mg/L, Tal: 3,0 mg/L
A) Wie beurteilen Sie die gemessenen Blutspiegel? Welchen Peak- und Talspiegel streben Sie an?
B) Berechnen Sie Halbwertszeit und Vd der Patientin.
C) Welche Dosierungsänderung würden Sie vorschlagen?
D) Was muss bei der Veränderung beachtet werden?
E) Würden Sie die Dosierung überprüfen? Wenn ja, wann?
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HERAUSFORDERUNGEN UND MÖGLICHE FEHLER
patientenbedingt
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Ödeme
Aszites
Schwangerschaft
Dehydratation / Volumensubstitution
Drainagen forcierte Diurese
Verbrennungen
externes Nierenersatz-
verfahren
eingeschränkte Nierenfunktion
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HERAUSFORDERUNGEN UND MÖGLICHE FEHLER
nicht patientenbedingt
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Labor/ Messfehler?
korrekter Abnahmezeitpunkt?
Applikationsdauer nach Leitlinie?
Abnahme aus anderem Zugang?
Applikation patientennah?
Dosierungsintervall bekannt?
Dosis bekannt?
richtiger Patient?
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KLINISCHE UND ÖKONOMISCHE OUTCOMES DURCH TDM Krankenhäuser ohne klinisch-pharmazeutisches Management bei der
Aminoglykosid- bzw. Vancomycintherapie
Liegedauer + 12,3 % Kosten „KV“ + 6,3 % Arzneimittelkosten + 8,2 % Laborkosten + 7,8 % Hörverlust + 46,4 % Nierenversagen + 34,0 % Mortalität + 6,7 %
Bond CA: Clinical and Economic Outcomes of Pharmacist Managed Aminoglycoside or Vancomycin Therapy.
Am J Health-Syst. Pharm. 2005;62:1596-1605
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Bücher
- Dhillon S: Clinical Pharmacokinetics, Pharmaceutical Press, 2006
- Murphy JE: Clinical pharmacokinetics pocket reference. 5th Edition, American Society of Health-System Pharmacists Inc, Bethesda, 2017
- DiPiro JT et al.: Concepts in Clinical Pharmacokinetikcs. 3rd Edition. American Society of Health-System Pharmacists Inc, Bethesda USA 2002
- Winter ME: Basic Clinical Pharmacokinetics. 3rd Edition. Spokane, Applied Therapeutics, Inc. 1994
- Hardmann JG, Limbird LE, Goodman&Gilman’s: The pharmacological basis of therapeutics. 10th Edition 2006, The McGraw-Hill Companies Inc., New York (sehr gutes Nachschlagewerk für pharmakokinetische Daten zu verschiedenen Arzneistoffen!)
- Schneemann H, Yang L, Koda-Kimble MA: Angewandte Arzneimitteltherapie - Klinisch-Pharmazeutische Betreuung in Fallbeispielen. 1. deutsche Auflage, Springer Verlag, Berlin 2001
Reviews
- Roberts JA: Pharmacokinetic issues for antibiotics in the critically ill patient. Crit Care Med, 2009;37:840-51
- Roberts JA: Individualised antibiotic dosing for patients wh are critically ill: challenges and potential solutions. www.thelancet.com/infection_online 24-4-2014
- Frey RO: Therapeutisches Drug-Monitoring (TDM). Krankenhauspharmazie 2009;30:222-224
- MacGowan AP: Pharmacodynamics, Pharmacokinetics, and Therapeutic Drug Monitoring of Glycopeptides. Therapeutic Drug Monitoring 1998;20:473-477
- Loebstein R, Koren G: Clinical Relevance of Therapeutic Drug Monitoring During Pregnancy. Therapeutic Drug Monitoring 2002;24:15-22
- Wiesenfeld HC, Heine RP: The Use of Once-Daily Dosing of Gentamicin in Obstetrics and Gynecology. Infectious Diseases in Obstetrics and Gynecolgy 1998;6:155-159
- Soldin OP, Soldin SJ: Review: Therapeutic Drug Monitoring in Pediatrics. Therapeutic Drug Monitoring 2002;24:1-8 Links www.rxkinetics.com; www.renal.org; www.nephron.com; www.dosing.de; www.nierenrechner.de; www.tdmx.eu
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