Aus der klinischen Abteilung des

Deutschen Diabetes Zentrums Düsseldorf

Direktor: Professor Dr. Scherbaum

Effektive Behandlung der symptomatischen diabetischen

Polyneuropathie durch hochfrequente externe Muskelstimulation

Disser tation

zur Erlangung des Grades eines Doktors der

Medizin

Der Medizinischen Fakultät der Heinrich­Heine­Universität

Düsseldorf

vorgelegt von

Lars Reichstein

2006

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„Als Inauguraldissertation gedruckt mit der Genehmigung der Medizinischen Fakultät der

Heinrich Heine Universität Düsseldorf“

gez.: Univ.­Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Bernd Nürnberg

Dekan

Referent: Martin

Korreferent: Hemmer

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Inhaltsver zeichnis

Seite

1. Einleitung

1.1 Epidemiologie des Diabetes mellitus und seiner Folgeerkrankungen 5

1.2. Einteilung und Klinik der diabetischen Polyneuropathie 6

1.3. Pathogenese der diabetischen Polyneuropathie 8

1.4. Therapie der diabetischen Polyneuropathie

1.4.1. Allgemeine und medikamentöse Therapieverfahren 11

1.4.2. Physikalische Therapieverfahren 13

1.4.3. Hochfrequente externe elektrische Nervenstimulation 15

1.5. Ziel der Studie 16

2. Material und Methodik

2.1. Patientenaufnahmekriterien 17

2.2. Studienablauf 17

2.3. Behandlungsdurchführung 22

2.4. Statistik 24

3. Ergebnisse

3.1. Patientencharakteristik 25

3.2. Verträglichkeit und Nebenwirkungen der Therapien 27

3.3. allgemeine Ergebnisse 27

3.4. Analysen der Therapieresponder 29

3.5. Analysen der Untergruppen

3.5.1. Einzelanalyse der HF­Gruppe mit schmerzhafter 33

Polyneuropathie (HF; schmerzhaft)

3.5.2. Einzelanalyse der HF­Gruppe mit schmerzloser 37

Polyneuropathie (HF; schmerzlos)

3.5.3. Einzelanalyse der TENS­Gruppe mit schmerzhafter 39

Polyneuropathie (TENS; schmerzhaft)

3.5.4. Einzelanalyse der TENS­Gruppe mit schmerzloser 42

Polyneuropathie (TENS; schmerzlos)

4

Seite

4. Diskussion

4.1. Mögliche Erklärungsansätze für die hochfrequente externe 45

Muskelstimulation (HF)

4.2. Wirkmodelle der transkutanen elektrischen Nervenstimulation (TENS) 46

4.3. Gemeinsamkeiten der HF­ und TENS­Therapie 48

4.4. Limitation der Studie 52

4.5. Zusammenfassung und Ausblick 53

5. Anhang

5.1. Abkürzungsverzeichnis 54

5.2. Danksagung 55

6. Literaturverzeichnis 56

5

1. Einleitung

1.1. Epidemiologie des Diabetes mellitus und seiner Folgeerkrankungen

Diabetes mellitus ist eine der häufigsten chronischen Erkrankungen mit steigender Inzidenz

weltweit, mehr als 171 Millionen Menschen sind bisher erkrankt, und die Zahl der Diabetiker

wird bis zum Jahr 2030 laut World Health Organisation (WHO) auf ca. 350 Millionen

ansteigen(1­6). Das Risiko im Laufe des Lebens an einem Diabetes mellitus Typ 2 zu

erkranken beträgt laut Narayan et al. für Frauen 39% und für Männer 33% (7).

Neben einer hohen finanziellen Belastung für das Gesundheitssystem (8­12) tritt eine Vielzahl

von Folgeerkrankungen im Verlauf des Diabetes mellitus auf, der die Lebensqualität und

Lebenserwartung erheblich einschränken kann.

Mögliche Folgen sind vaskuläre Schäden, im Sinne einer Mikro­ und Makroangiopathie, die

z.B. in eine periphere arterielle Verschlusskrankheit mit folgender Gangrän und resultierender

Amputation münden können. Durch Endothelschädigungen von Hirnarterien kann es zu

ischämischen Hirninsulten kommen. Aufgrund der Mikroangiopathie kommt es bei ca. 90%

der Typ 1 und bei ca. 25% der Typ 2 Diabetiker nach ungefähr 15 Jahren zu einer

Retinopathie, die eine der häufigsten Ursachen für eine Erblindung in Europa darstellt. Durch

Glomerulosklerose, Arteriosklerose und rezidivierende Harnwegsinfekte leiden eine Vielzahl

von Diabetikern an einer chronischen Nephropathie, die zu Dialysepflichtigkeit führen kann.

Abhängig von Diabetesdauer und Stoffwechseleinstellung kommt es zu Schäden des

autonomen, vegetativen und peripheren Nervensystems, wobei die periphere diabetische

Polyneuropathie am häufigsten auftritt. Die Prävalenz der diabetischen Polyneuropathie

schwankt je nach Studie zwischen 28% und bis zu 66% (13­17). Dabei nimmt die Prävalenz

von 5% bei den 20­29 Jährigen auf über 44% bei den 70­79 Jährigen zu. Die diabetische

Polyneuropathie ist aber auch an die Dauer der Erkrankung gekoppelt, so kommt sie bei

Patienten, die weniger als fünf Jahre erkrankt sind, bei nur ca.21% vor. Nach mehr als zehn

Jahren sind hingegen schon mehr als 36% an einer diabetischen Polyneuropathie erkrankt

(16). Nimmt man die von der WHO angegebenen Zahlen zur Grundlage, leiden momentan

rund 85 Millionen Menschen weltweit an einer durch Diabetes mellitus verursachten

Polyneuropathie. Den Prognosen zu Folge wird sich diese Zahl bis zum Jahr 2030 auf ca. 170

Millionen Menschen verdoppeln.

Eine weitere schwerwiegende und für die Patienten sehr belastende Spätfolge des Diabetes

mellitus stellt das diabetische Fußsyndrom dar. Es ist gekennzeichnet durch lang anhaltende

Infektionen, häufig mit schlecht heilenden Ulzerationen der unteren Extremität, die häufig nur

schwierig zu therapieren sind. Nicht selten bleibt als letzter Therapieansatz die chirurgische

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Sanierung der Wunde bzw. die Amputation der erkrankten Extremität. Ätiologisch ist das

diabetische Fußsyndrom bedingt durch eine Kombination aus mikro­/ makroangiopathischen

Durchblutungstörungen und einer herabgesetzten Sensibilität, bedingt durch die diabetische

Polyneuropathie. Letztere hat zur Folge, dass kleinere Verletzungen und Druckstellen nicht

mehr bewusst wahrgenommen werden, und dadurch Keimen Eintrittspforten eröffnet werden.

Diese werden häufig durch therapieresistente Keime besiedelt (18;19).

1.2. Einteilung und Klinik der diabetischen Polyneuropathie

Die Definition der diabetischen Polyneuropathie ist nicht eindeutig festgelegt. Folgende

einfache Beschreibung stellten Boulton et al. auf, „ eine diabetische Neuropathie ist das

Vorhandensein von Symptomen oder Zeichen einer Dysfunktion eines peripheren Nerven bei

Personen mit Diabetes mellitus, nachdem andere Gründe dafür ausgeschlossen wurden“ (20) .

Eine detailliertere Definition wurde auf der San Antonio Consensus Conference beschlossen,

„ Diabetische Neuropathy ist ein deskriptiver Begriff, der eine Störung, symptomatisch oder

asymptomatisch, beschreibt, die im Zusammenhang mit einem Diabetes mellitus auftritt ohne

andere Gründe für eine Polyneuropathie. Diese neuropathischen Störungen können im

somatischen und/ oder im autonomen Anteilen des peripheren Nervensystems auftreten.“

(21). Die Abklärung anderer Ursachen für eine Polyneuropathie ist immens wichtig, da bis zu

zehn Prozent der peripheren Polyneuropathien bei Diabetikern auf andere nicht diabetische

Ursachen zurückzuführen sind (22).

Eine diabetische Polyneuropathie kann nicht ohne eine genaue klinische Untersuchung und

eine detaillierte Anamnese diagnostiziert werden. Ein Fehlen von neuropathischen

Symptomen kann nicht mit dem Nicht­Vorhandensein einer Polyneuropathie gleichgesetzt

werden, da häufig asymptomatische Krankheitsverläufe vorkommen. Die Diagnose sollte

nicht anhand eines einzigen Symptoms gestellt werden, als Minimum gelten zwei

Abnormitäten, wobei eine davon durch quantitative oder elektrophysiologische Tests bestätigt

werden sollte .

In der Literatur werden bis zu 16 verschiedene diabetische Polyneuropathien unterschieden

(23). Die Einteilung der diabetischen Polyneuropathie ist nicht einheitlich. Je nach Autor und

Region werden die diabetischen Polyneuropathien nach klinischen Symptomen, nach

zugrundeliegender Ätiologie oder nach topographischen Gesichtspunkten eingeteilt. Die

Klassifikation unter klinischen Aspekten hat sich dabei am ehesten bewährt und wird am

häufigsten benutzt (13;23;24).

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Eine häufig angewendete Einteilung hat P.K.Thomas etabliert, die folgende acht

Neuropathietypen beschreibt. Die hyperglykämische Neuropathy, die bei schlecht

eingestellten oder bei neu diagnostizierten Diabetes mellitus unter Umständen auch mit

Ketoazidose auftritt. Klinisch leiden diese Patienten unter kribbelnden Parästhesien,

Schmerzen und Hyperästhesien. Eine längerfristige Einstellung auf normoglykämische Werte

kann zu einer Rückbildung der Symptome führen.

Zu den generalisierten symmetrischen Polyneuropathien zählt P.K.Thomas die sensorische/

sensomotorische, akut sensorische und die autonome Polyneuropathie. Die häufigste Form der

diabetischen Polyneuropathien ist die distal sensorische oder auch sensomotorische

Polyneuropathy. Sie tritt entweder klinisch asymptomatisch im Rahmen einer ärztlichen

Untersuchung auf oder bietet eine Vielzahl verschiedenster Symptome, wobei Schmerz,

Brennen, Kribbeln und Sensibilitätsverlust am häufigsten sind. Diese Form betrifft vor allem

die untere Extremität symmetrisch und führt durch die mangelnde Schmerzwahrnehmung

häufig zu chronischen Ulzerationen. Die distal sensorische Polyneuropathie wird noch in

schmerzhaft und schmerzlos unterteilt. Einige Autoren bezeichnen schmerzhaft als positives

und schmerzlos als negatives Symptom. Diese Einteilung erfolgt anhand der Klinik des

Patienten. Symptome einer schmerzhaften distalen sensomotorischen Polyneuropathie sind

brennender, scharfer, messerähnlicher, pochender, ziehender, abschnürender Schmerz,

Kälteempfindung und Allodynie. Die Ätiologie der Schmerzen ist dabei vielfältig.

Aktivierung freier Schmerzendigungen, Schäden an Aδ­ und C­Fasern, axonale Degeneration/

Atrophie aber auch axonale Regeneration, veränderter Blutfluss in der Peripherie und

Veränderungen im Transmittersystem des zentralen Nervensystems spielen eine Rolle in der

Genese des polyneuropathischen Schmerzes (25).

Die nicht schmerzhafte bzw. schmerzlose Form zeigt als Symptome Gefühl des

Eingeschlafenseins, des dem Körper Fremdseins, Taubheitsgefühl und Kribbeln (26).

Die akute schmerzhafte diabetische Neuropathie ist eine Unterform der distal sensorischen

Polyneuropathie und nimmt einen akuten bis subakuten Verlauf mit starken brennenden

Schmerzen an den unteren Extremitäten. Die Haut zeigt häufig Hyperästhesien bei Berührung.

Weitere autonome Dysfunktionen, wie erectile Dysfunktion, können auftreten.

Eine sehr vielfältige Symptomatik, z.B. orthostatische Dysregulation, Gastroparese oder

Blasenentleerungsstörungen kann die autonome Polyneuropathie zeigen. Meist sind Typ I

Diabetiker nach langjähriger Erkrankung betroffen. Eine Therapie führt nur selten zu einer

Restitutio ad integrum (17).

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Die zweite große Gruppe der Neuropathien sind die fokalen und multifokalen diabetischen

Neuropathien. Bei diesen kommt es zu einzelnen isolierten oder multiplen isolierten Läsionen

eines oder mehrerer peripherer Nerven. Diese Gruppe wird noch in drei weitere Subgruppen

nach betroffenem Nervengebiet eingeteilt, den kranialen Neuropathien, den thorakolumbalen

Radikuloneuropathien und den Nervenstamm­Neuropathien.

Bei der kranialen Neuropathie sind klassischerweise einer oder mehrere der äußeren

Augenmuskeln, die vom dritten Hirnnerven innerviert werden, betroffen. Es kommt zu

anfänglichen Schmerzen, Muskellähmungen und Pupillenmotilitätsstörungen. In selten Fällen

ist der siebte Hirnnerv erkrankt, so dass es bei den betroffenen Patienten zu

Gesichtsschmerzen und Gesichtmuskellähmungen kommt. Zusammenfassend muß man aber

erwähnen, dass diese Nervenläsionen äußerst selten sind, und die Assoziation mit einem

Diabetes mellitus nicht immer zu stellen ist.

Patienten mit einer thorakolumbalen Radikuloneuropathie weisen fokale sensorische

Symptome wie Schmerz, kutane Hyperästhesien und Sensibilitätsverlust im

Innervationsgebietes einer Nervenwurzel oder auch eines Interkostalnerven auf. Es kann

zudem auch zu Muskelschwächen im betroffenen Innervationsgebiet kommen. Die Symptome

können akut oder subakut auftreten und bilden sich meist im Laufe von Monaten zurück.

Die hypoglykämische Neuropathie kann nach rezidivierenden Phasen einer Hypoglykämie

auftreten. Diese Form der diabetischen Polyneuropathie ist äußerst selten und tritt gehäuft bei

Patienten mit einem Insulinom auf. Historische Bedeutung hat die hypoglykämische

Neuropathie bei Behandlung psychiatrischer Patienten mit Insulin­Schock­Therapie. Klinisch

zeigt die hypoglykämische Neuropathie Muskelatrophien der kleinen Handmuskeln und

sensorische Defizite (13;23;27;28).

1.3. Pathogenese der diabetischen Polyneuropathie

Die Ätiologie der diabetischen Polyneuropathie ist noch nicht vollständig geklärt, doch gibt es

eine Vielzahl möglicher und teilweise bewiesener daran beteiligter Mechanismen. Neuere

Studien an Tieren und in vitro haben gezeigt, dass die Pathogenese der diabetischen

Neuropathie nicht auf einzelne Faktoren zurückzuführen ist, sondern vielmehr multifaktoriell

bedingt ist, da diese Faktoren nicht selten untereinander interagieren und sich beeinflussen

(13;29­31).

Der essentielle Ätiologiefaktor der diabetischen Polyneuropathie ist die chronische

Hyperglykämie (13;32). Diese stößt eine Vielzahl verschiedenster Pathomechanismen an, die

bei der Entstehung der diabetischen Polyneuropathie eine Hauptrolle spielen.

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Bei Patienten mit chronischer Hyperglykämie kommt es zu einem gesteigerten Umsatz im

Polyol­Stoffwechsel. Hohe Glucosespiegel fördern dabei die Umwandlung von Glucose,

durch die Aldosereduktase, zu Sorbitol, das dann selbst durch die Sorbitoldehydrogenase zu

Fructose umgewandelt wird (33). Sorbitol, als eine osmotisch wirksame Substanz, vermindert

die Konzentration der Osmolyte Myo­Inositol und Taurin in der Zelle. Verminderte

Taurinspiegel, die zelluläre Antioxidantien und Bestandteile der Regeneration in

Nervenzellen sind, führen zu Zellschäden. Eine Abnahme von Myo­Inositol hingegen führt zu

einer daraus resultierenden Verminderung der Diacylglycerolkonzentration, die wiederum zu

einer Abnahme der Na + /K + ­ATPase­Aktivität führt (33;34). Dies hat eine verringerte

Nervenleitgeschwindigkeit zur Folge (35­37). Die Na + /K + ­ATPase wird aber auch noch durch

andere Faktoren, wie vasoaktive Prostaglandine oder Acetyl­L­Carnitine, beeinflusst, die bei

Diabetikern ebenfalls gestört sein können. Nicht nur durch verminderte Taurinspiegel,

sondern auch durch die Oxidation von NADPH zu NADP + , das bei der Bildung von Sorbitol

aus Glucose chemisch umgebildet wird, kommt es zu einer Verringerung des antioxidativen

Potentials der Nervenzelle. NADPH wird im Polyol­Stoffwechsel bei hohen

Glucosenspiegeln vermehrt verbraucht und steht dann nicht der Regeneration des reduzierten

Glutathions in die oxidierte Form zur Verfügung, das ebenfalls ein zelluläres Antioxidant

darstellt (30;38;39).

Einen weiteren Pathomechanismus für die langfristige Entstehung einer diabetischen

Polyneuropathie ist die nichtenzymatische Glykosylierung (40;41). Monosaccharide

verbinden sich dabei mit einer freien Aminogruppe eines Proteins oder eines anderen

zellulären Moleküls. Durch weitere chemische Umbauvorgänge entstehen daraus irreversible

Glykosylierungs­Endprodukte (IGE). Diese stellen an sich für die Zelle einen oxidativen

Streß dar, führen aber auch durch Akkumulation in Nervenzell­ und Myelinschichten eines

peripheren Nerven zu direkten Schäden (41;42). Makrophagen können durch IGE`s, die als

Antigen fungieren, aktiviert werden und führen durch Phagozytose zum Aufbrechen der

Myelinschicht oder gar zu einer kompletten Demyelinisierung des Nerven. Dies kann im

schlimmsten Fall zu einem Absterben der ganzen Nervenzelle führen (43).

Durch Glykosylierung von Zytoskelettproteinen wie Tubulin, Neurofilamenten oder Aktin,

kommt es zu Störungen des axonalen Transportes von z.B. Nährstoffen und/ oder

Strukturproteinen. Dieser Umstand kann in Atrophie oder gar vollständiger

Nervenzelldegeneration enden (43;44). Eine mangelnde Regenerationsfähigkeit der

Nervenzelle ist vor allem durch eine Glykosylierung der Extrazellularmatrix bedingt (45).

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Fettsäuren sind besonders vulnerabel für Peroxidation durch oxidativen Streß. Diese können

wiederum eine autokatalytische Kettenreaktion auslösen, die weitere Fettsäuren peroxidiert.

Die Folge dieser Mechanismen sind Veränderungen der Zellmembran, die zu einem

überwiegenden Anteil aus Fettsäuren besteht. In Nervenzellen führt dies zu einer

Degeneration oder Verlangsamung der Nervenleitgeschwindigkeit (39).

Oxidativer Streß führt auch zu vaskulären Schäden und Atherosklerose, die eine mangelnde

vaskuläre Reagibilität und daraus resultierend einen ungenügenden Blutfluß sowie eine

mangelnde Oxygenierung der Nervenzellen zur Folge haben. Zudem steigern freie

Sauerstoffradikale, die auf DNA einwirken können, die Genexpression von Endothelin 1, das

ein potenter Vasokonstriktor ist und somit die Durchblutung noch weiter herabsetzt (46).

Patienten mit einer diabetischen Polyneuropathie weisen eine Verringerung neurotropher

Faktoren auf, die die Expression von verschieden Proteinen in der Nervenzelle regulieren . Zu

den neurotrophen Faktoren zählen der „nerve growth factor“ (NGF), Neurothrophin 3 und

Neurotrophin 4/5, die für die Aufrechterhaltung bestimmter Nervenzellen zuständig sind (47).

Der NGF wird in Haut­ und Muskelzellen produziert und gelangt retrograd in verschiedene

Nervenzellen, in denen er mit Insulin und dem „insulin like growth factor 1“ (IGF­1)

zusammen die Produktion von Neurofilamenten fördert, die den Hauptbestandteil eines Axons

darstellen (48). Hieraus resultiert bei Mangel an NGF die charakteristische axonale Atrophie

der diabetischen Polyneuropathie.

Insulin, IGF­1 und C­Peptid besitzen neuroprotektive Effekte für einen peripheren Nerven.

Der IGF­1 wird zu großen Anteilen in Hepatozyten und geringgradig auch in peripheren

Schwann­Zellen produziert. Beide Konzentrationen fallen bei Diabetikern stark ab, so dass

die Nervenzelle Schädigungen stärker ausgesetzt ist (49;50). Hierin liegt auch ein

Erklärungsansatz, warum Typ 1 Diabetiker häufig stärker und früher von einer diabetischen

Polyneuropathie betroffen sind, da ihnen die neuroprotektiven Faktoren wie Insulin und IGF­

1 nahezu fehlen (22).

Zusammenfassend besteht die Pathogenese der diabetischen Polyneuropathie aus einer

Vielzahl von Einzelfaktoren wie oben beschrieben, die in Kombination nach einer gewissen

Erkrankungsdauer zu den charakteristischen Veränderungen an Nervenzellen führen und die

typischen klinischen Erscheinungsbilder bedingen. Einer der Hauptfaktoren besteht in der

mangelnden Fähigkeit der Zelle oxidativen Streß zu neutralisieren, der entweder durch

biochemische Vorgänge vermehrt entsteht, oder durch Veränderungen im Entgiftungssystem

der Zelle nicht adäquat abgebaut werden kann. Diese Faktoren führen zu der klassischen

11

Demyelinisierung des peripheren Nervensystems und im weiteren Verlauf auch zum

kompletten Untergang von peripheren Nervenzellen (13;23;24;29;39).

Viele Fragen bei der Entstehung der diabetischen Polyneuropathie sind aber bisher noch

unbeantwortet geblieben und bedürfen noch weiterer Forschung um vor allem die Prävention

und Therapie dieses Krankheitsbildes zu verstehen und weiter zu verbessern.

1.4. Therapie der diabetischen Polyneuropathie

1.4.1. Allgemeine und medikamentöse Therapieverfahren der diabetischen Polyneuropathie

Diabetes Mellitus ist der häufigste Grund für eine Polyneuropathie und führt häufig zu einer

immensen Beeinträchtigung der Lebensqualität, aber auch zu Verkürzung der

Lebenserwartung. Der Hauptrisikofaktor für die Entstehung einer diabetischen

Polyneuropathie ist die chronische Hyperglykämie, deswegen ist es so überaus wichtig

Diabetiker auf normoglykämische Blutzuckerspiegel intensiv einzustellen. Dies ist neben

Einstellung der Blutfett­ und Blutdruckwerte eine der wenigen präventiven Maßnahmen, die

das Auftreten der diabetischen Polyneuropathie verzögern oder sogar verhindern kann. Der

HbA1c sollte möglichst konstant bei 6,5 bis 7,5 % liegen (51­54).

Da es für die diabetische Polyneuropathie zur Zeit kaum kausale Therapieansätze gibt, bzw.

die Effektivität kausaler Behandlungsansätze noch nicht eindeutig belegt wurde, beschränken

sich die therapeutischen Maßnahmen auf den Versuch die Symptome vorwiegend durch

Medikamente zu lindern.

Einfache Möglichkeiten sind z.B. das Benutzen eines Bettdeckengestells, das die Bettdecke

von der Haut weghält und somit die Allodynie abschwächt. Patienten mit diabetischer

Polyneuropathie sollten unbedingt weiches Schuhwerk tragen, das zu keinen Druckstellen

führt und das Auftreten von schmerzlosen diabetischen Ulzerationen und daraus

resultierenden Infektionen verhindern kann.

Diese einfachen Methoden der Therapie sind jedoch meist nur adjuvant. Die medikamentöse

Therapie steht immer noch im Vordergrund der Polyneuropathiebehandlung, vor allem der

schmerzhaften Polyneuropathie. Es kommen viele verschiedene Medikamentengruppen dabei

zum Einsatz, die aber mit Vorsicht anzuwenden sind, da sie eine Vielzahl von

Nebenwirkungen aufweisen können.

Trizyklische Antidepressiva, wie z.B. Amitryptilin oder Imipramin, sind häufig eingesetzte

Medikamente zur Behandlung der schmerzhaften Polyneuropathie. Als Wirkmechanismus

wird die Hemmung des Noradrenalin­ und Seritoninuptakes angenommen. Dadurch kommt es

zu einem Anstieg dieser Neurotransmitter an Synapsen schmerzregulierender zentraler

12

Systeme. Diese Medikamente wirken auch am NMDA­Rezeptor antagonistisch, der für die

Modulation von Hyperästhesien und Allodynie zuständig ist. Bei ca. einem Drittel der mit

trizyklischen Antidepressiva behandelten Patienten kommt es aber zu so schweren

Nebenwirkungen, dass die Therapie mit diesen Wirkstoffen abgebrochen werden muß.

Typische Nebenwirkungen sind anticholinerge Effekte wie trockener Mund, kardiale

Arrhythmien, Sedierung, Harnverhalt und Obstipation (55;56).

Die Therapie mit Selektiven Serotonin Reuptake Inhibitoren (SSRI) hat sich nach bisheriger

Studienlage für die Behandlung der diabetischen Polyneuropathie nur als bedingt geeignet

gezeigt, da es zu schweren Nebenwirkungen wie vermehrtem Auftreten von oberen

gastrointestinalen Blutungen gekommen ist, bei nur geringer Symptomverbesserung der

neuropathischen Beschwerden(57;58).

Weit besser verträglich sind hingegen Antikonvulsiva, die schon seit Jahren ein fester

Bestandteil der Polyneuropathietherapie sind. Gabapentin ist eine häufig verwendete

Substanz, die strukturell der γ­Aminobuttersäure (GABA) ähnelt und über ihre

membranstabilisierende Wirkung zu einer Linderung der schmerzhaften Polyneuropathie

führt. Antikonvulsiva besitzen weitaus weniger unerwünschte Nebenwirkungen als

trizyklische Antidepressiva. Selten treten Sedierung, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen

oder Fußödeme auf (59;60).

Zur Behandlung starker neuropathischer Schmerzen werden Opioidanalgetika eingesetzt,

wobei Tramadol am häufigsten verwendet wird, da es zwar zentral den Schmerz hemmt, dabei

aber nur schwach sedierend wirkt. Limitierend ist das typische Nebenwirkungsprofil der

Opiate mit Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Atemdepression und Bradykardie. Deswegen

sollte die Opioidanalgetikatherapie nur bei Versagen anderen Therapieversuche eingesetzt

werden.

Die Therapie mit Antiarrhythmika, wie z.B. Lidocain, hat sich aufgrund notwendiger

engmaschiger elektrokardiographischer Kontrollen, wegen der potentiell proarrhythmogenen

Wirkung, nicht bewährt (61­63).

In den letzten Jahren wurde intensiv an neuen kausalen Therapeutika geforscht. Einige

werden sogar schon zur Therapie der diabetischen Polyneuropathie eingesetzt, zu diesen

zählen die Aldose­Reduktase­Inhibitoren. Diese blockieren das Schlüsselenzym des

Polyolstoffwechsels, der eine entscheidende Rolle in der Pathogenese der diabetischen

Polyneuropathie spielt. Sie sind in Deutschland zur Zeit zur Therapie der Polyneuropathie

noch nicht zugelassen.

13

Mikrovaskuläre Veränderungen an den Vasa nervorum und ein reduzierter endoneuraler

Blutfluß mit folgender Hypoxie sind bedeutende Faktoren in der Pathogenese der diabetischen

Polyneuropathie. Ein theoretischer Therapieansatz besteht darin, durch Vasodilatatoren die

verminderte Durchblutung wieder zu verbessern. ACE­Hemmer scheinen, gerade bei milder

Polyneuropathie zu einer Verbesserung zu führen. Gleichzeitig besteht eine nephroprotektive

Wirkung, die ebenfalls bei Diabetikern erwünscht ist um einer diabetischen Nephropathie, die

unbehandelt häufig zu Dialysepflichtigkeit führt, vorzubeugen (13;26;31).

Zur Verbesserung des oxidativen Stresses der Zelle, der einer der Hauptätiologien für eine

diabetische Polyneuropathie darstellt, werden den Patienten Antioxidantien verabreicht. Seit

Jahren schon erzielt die Therapie mit α­Liponsäure gute Ergebnisse. Groß angelegte Studien

haben die Effizienz dieser Behandlung mehrfach bestätigt. Unter dieser Therapie kommt es

nicht nur zur Linderung der Symptomatik, sondern auch zu einem möglichen Progredienzstop

der Erkrankung bei guter Verträglichkeit der Substanzen (64­67).

Weitere Substanzgruppen wie Neurotrophine, Glykosylierungs­Inhibitoren, PKC­Inhibitoren

oder C­Peptide sind zur Zeit in Erprobung, zeigen aber teilweise viel versprechende

Ergebnisse. Weitere groß angelegte Studien müssen die Wirksamkeit dieser Wirkstoffe noch

zeigen bzw. bestätigen.

Adjuvant zu der medikamentösen Therapie werden häufig topische und physikalische

Maßnahmen angewandt.

Topisch werden Capsaicin und Nitrate angewandt. Capsaicin, ein Alkaloid aus rotem Pfeffer,

entleert die Substanz P­Speicher an der eingeriebenen Stelle und vermindert lokal chemisch

induzierten Schmerz. Die Anwendung beschränkt sich jedoch auf regional begrenzte

Schmerzen, für disseminierte polyneuropathische Symptome ist diese Therapie nicht geeignet

(68;69) . Häufig auftretende Hautirritationen und starkes Brennen der Haut limitieren zudem

den Einsatz.

Vielversprechend scheint hingegen die Therapie mit lokal aufgetragenen Nitraten.

Isosorbiddinitrat als Spray angewandt, zeigte gute Erfolge in der Behandlung von

neuropathischen Schmerzen und Parästhesien nicht nur an der aufgetragenen Stelle, sondern

auch eine Reduktion der Symptome an weiter entfernten Bereichen (70;71).

1.4.2. Physikalische Therapieverfahren der diabetischen Polyneuropathie

Zu den physikalischen Therapien zählen die Akupunktur, die direkte

Rückenmarksstimulation, die „low intense laser therapy“ (72) und die Transkutane

Elektrische Nerven Stimulation (TENS).

14

Durch die Anwendung von Akupunktur lässt sich die Symptomatik der Polyneuropathie

positiv beeinflussen und führt häufig zu einer Reduktion oder einem Absetzen einer

symptomatischen Medikation. Die Behandlung muß regelmäßig wiederholt werden, zeigt aber

keine relevanten Nebenwirkungen und ist dadurch eine lohnende Alternative zu einer

nebenwirkungsreichen Medikamentenbehandlung (73).

Bei der direkten Rückenmarksstimulation wird eine Sonde chirurgisch in den Epiduralraum

auf Höhe L1/ L2 des Patienten eingebracht. Das andere Ende wird subkutan zur rechten Flanke

geführt und dort an einen elektrischen Nervenstimulator angeschlossen, der in einer

subkutanen Tasche befestigt wird. Die regelmäßig abgegebenen Impulse des

Nervenstimulators erregen direkt absteigende schmerzmodulierende Fasern und führen auf

diesem Wege wahrscheinlich zu einer Schmerzreduktion. Dies Verfahren sollte nur

ausnahmsweise nach Versagen der konventionellen Therapien angewandt werden, da es einen

chirurgischen Eingriff erfordert und zu schweren Komplikationen, wie z.B.

Meningomyelitiden, führen kann (74).

Die transkutane elektrische Nervenstimulation (TENS) ist eine etablierte Methodik in der

Behandlung von Schmerzen. Auch bei der Behandlung der diabetischen Polyneuropathie

kommt dies Verfahren zum Einsatz. Man unterscheidet dabei zwischen einer

niederfrequenten, mit einem Frequenzbereich von zwei bis zehn Hertz, und einer

hochfrequenten Therapie, mit zehn bis hundert Hertz. Bei diesen verschiedenen Formen

kommt es zu unterschiedlichen Wirkmechanismen, die zu einer Reduktion der Symptomatik

bei Polyneuropathiepatienten führen. Die niederfrequente Behandlung erlangt ihre

Wirksamkeit über Aktivierung von µ­Opioidrezeptoren, wohingegen δ­ und κ­

Opioidrezeptoren durch die hochfrequente Therapie stimuliert werden. Beide werden auf

Rückenmarksebene erregt (75). Patienten, die gut auf Opioidanalgetika reagieren, sprechen

meist auch gut auf diese Form der Behandlung an und können die Dosis von Analgetika

verringern oder sogar ganz absetzen. Es gibt je nach Anwendungsgebiet auch die Möglichkeit

zu einer kombinierten Therapie aus nieder­ und hochfrequenter Stimulation. Die transkutane

elektrische Nervenstimulation ist eine sehr nebenwirkungsarme und sehr gut verträgliche

Methode zur Behandlung einer Polyneuropathie. Selten kommt es zu Hautreizungen an den

Elektrodenstellen oder zu Muskelschmerzen. Als Kontraindikationen gelten Schwangerschaft

im ersten Trimenon, Patienten mit Herzschrittmachern/ internen Defibrillatoren oder mit

schweren Herzrhythmusstörungen (76;77).

Ein weiteres neues physikalisches Therapieverfahren zur Behandlung der diabetischen

Polyneuropathie ist die frequenzmodulierte elektromagnetische Nervenstimulation. Bosi et al.

15

zeigten in einer doppelblinden randomisierten Studie erstmalig, dass es unter einer

elektromagnetischen Nervenstimulation zu einer signifikanten Symptomreduktion der

diabetischen Polyneuropathie gekommen ist. Der Wirkmechanismus dieses Verfahrens ist

noch unbekannt, es wird aber vermutet, dass es unter der Therapie zu einer Ausschüttung

vasoaktiver Stoffe kommt, die eine erhöhte Nervendurchblutung zur Folge hat (78). Dies muß

jedoch in weiterführenden Studien noch weiter untersucht werden.

1.4.3 Hochfrequente externe elektrische Muskelstimulation

In der von uns durchgeführten Studie kommt eine hochfrequente externe elektrische

Muskelstimulation (HF) zum Einsatz im Vergleich zu der transkutanen elektrischen

Nervenstimulation bei Patienten mit diabetischer Polyneuropathie.

Die HF­Therapie ist eine Weiterentwicklung der klassischen Elektrotherapie und stimuliert

nicht nur Nerven und Muskeln, wie die transkutane elektrische Nervenstimulation, sondern

beeinflusst primär die Stoffwechselvorgänge innerhalb der Zelle. Das HF­Verfahren arbeitet

mit einer periodisch steigenden und sinkenden Frequenz zwischen 4096 und 32768 Hertz,

wobei bis zu 5000 mWatt in den Körper eingebracht werden. Durch diese

Frequenzmodulation geraten alle geladenen Teilchen innerhalb des Körpers in Schwingung,

wobei niedrige Frequenzen große Moleküle und hohe Frequenzen kleine Moleküle schwingen

lassen. Die Schwingungen im Gewebe führen zu einer Verteilung und einem Abtransport von

Schmerz­ und Entzündungsmediatoren, sowie von Nähr­ und Schlackenstoffen. Zudem

kommt es zu einer Vermehrung und Vergrößerung von Mitochondrien in der Zelle und somit

zu einer verbesserten und schnelleren Energieversorgung. Die Hochfrequenztherapie wird bei

einer Vielzahl von Erkrankungen wie HWS­/ BWS­/ LWS­Syndrom, Schmerzen nach

Operationen oder bei der Behandlung offener Wunden eingesetzt. Die Verträglichkeit dieser

Behandlung ist sehr gut und zeigt kaum Nebenwirkungen, zudem wird sie als äußerst

angenehm empfunden. Es werden gelegentlich Hautrötungen an den Elektrodenstellen oder

Muskelkater ähnliche Schmerzen angegeben, die aber schnell rückläufig sind. Bei lokalen

bakteriellen Infektionen, bei Schwangerschaft oder bei Trägern von Herzschrittmachern oder

internen Defibrillatoren darf die Hochtontherapie nicht angewendet werden.

16

1.5. Ziel der Studie

Beim Einsatz der hochfrequenten elektrischen Muskelstimulation (HF) im Deutschen

Diabetes Forschungszentrum, als alternative Möglichkeit die Stoffwechseleinstellung durch

Muskelaktivität zu beeinflussen, berichteten einige Patienten, dass es unter der Therapie zu

einer Reduzierung vorhandener neuropathischer Symptome gekommen sei. Aufgrund dieser

Beobachtungen war das Ziel die Durchführung einer randomisierten Pilotstudie zum

Vergleich der Effekte der HF­Therapie im Gegensatz zu der TENS­Therapie bezogen auf die

Symptomatik von Patienten mit diabetischer Polyneuropathie.

17

2. Patienten und Methodik

Um die von den Patienten berichtete Reaktion ihrer neuropathischen Beschwerden auf die

hochfrequente externe Muskelstimulation zu überprüfen, wurde eine randomisierte Studie im

Vergleich zu dem etablierten TENS­Verfahren durchgeführt (79).

2.1. Patientenaufnahmekriterien

Zur wissenschaftlichen Klärung des Nutzens einer hochfrequenten Muskelstimulation zur

Behandlung der diabetischen Polyneuropathie wurden Patienten mit folgenden

Einschlusskriterien in diese Studie aufgenommen. Die Patienten, Frauen und Männer,

mussten an einer schmerzhaften oder schmerzlosen diabetischen Polyneuropathie erkrankt

sein, durften nicht älter als 80 Jahre sein, und der HbA1c durfte zudem nicht mehr als elf

Prozent betragen.

Ausgeschlossen von der Studie wurden hingegen Patienten, die unter einer speziellen

pharmakologischen Therapie der diabetischen Polyneuropathie wie z.B. α­Liponsäure,

Trizyklischen Antidepressiva oder Antikonvulsiva standen. Vorhandensein einer

Polyneuropathie nicht diabetischer Genese oder Erkrankung an einem Malignom führten

ebenso zu einem Ausschluss, wie auch ischämisch bedingte Amputationen an der unteren

Extremität.

Auf Grund der Applikation von Stromimpulsen durch das TENS­ und HF­Verfahren durften

Patienten mit Herzschrittmachern oder internen Defibrillatoren nicht behandelt werden.

2.2. Studienablauf

Nachdem die Patienten über Durchführung dieser Studie informiert worden waren und ihr

schriftliches Einverständnis gegeben hatten, nahmen 41 erwachsene Patienten an dieser

Untersuchung teil.

Vor Behandlungsbeginn wurde bei jedem Patienten eine detaillierte Anamnese erhoben. Diese

umfasste neben Alter, Größe, body mass index (BMI) und Geschlecht auch eine Erfassung

von Laborparametern. Zur Beurteilung der allgemeinen Stoffwechsellage wurden

Triglyceride, Cholesterin, HDL, LDL, GOT, GPT und HbA1c, zur Beurteilung der

Nierenfunktion Kreatinin und Harnstoff bestimmt. Bei der Erhebung der Vorerkrankungen

bzw. Voroperationen wurde noch eine explizite Diabetes mellitus­Anamnese erhoben, die den

Typ des Diabetes mellitus, die Dauer der Diabeteserkrankung, Art der bisherigen

Diabetesbehandlung und Vorliegen einer Mikroalbuminurie, einer diabetischen Retinopathie

18

und einer arteriellen Hypertonie umfasste. Durch eine Medikationserhebung, vor allem der

antidiabetischen, wurde die Anamnese abgeschlossen.

Danach wurde eine orientierende neurologische Untersuchung der unteren Extremität

vorgenommen. Diese bestand aus Prüfung der Beinmuskelkraft an Ober­ und Unterschenkel,

an Fuß und Zehen. Zudem wurde die Berührungs­/ Schmerz­ und Lageempfindung am

Zehengrundgelenk, die mit 0= keine Defizite bis 3= schwerste Defizite/aufgehobene Funktion

bewertet wurde, getestet. Des weiteren wurde die Vibrationswahrnehmung mit einer

Stimmgabel am Zehengrundgelenk und am Innenknöchel bestimmt. Testung des

Patellarsehnen­ und Achillessehnenreflexes mit einem Reflexhammer, sowie Erhebung des

Pulsstatus der A.tibialis post. und A.dorsalis pedis schlossen die Untersuchung ab

(Abbildung.1).

Abbildung 1:

Neurologischer Untersuchungsbogen der Studie Pat.Nr.:

Datum:

Struktur/ Funktion Test, bzw. pathologischer Befund rechts links Untere 1. Hüftbeuger (M.iliopsoas) Hüftbeugeung gegen Widerstand Extremität

2. Hüftstrecker (Gluteus max.) Hüftbeugung gegen Widerstand

3. Kniebeuger (Biceps fem.) Kniebeugung gegen Widerstand

4. Kniestrecker (Quadrizeps) Kniestreckung gegen Widerstand

5. Fußheber (M.tib.ant.) Dorsalextinktion gegen Widerstand

6. Fußsenker (Triceps surae) Plantarextension gegen Widerstand

7. Zehensenker Zehensenkung gegen Widerstand

8. Zehenheber Zehenhebung gegen Widerstand

Struktur/ Funktion Test, bzw. pathologischer Befund rechts links Sensibilität 9. Berührungsempfindung Berührung mit Wattestäbchen am Referenzpunkt: Innenseite Oberschenkel Zehengrund­ 10. Schmerzempfindung Nadelstiche, Unterscheidung spitz/stumpf, Intensität? gelenk Referenzpunkt: Innenseite Oberschenkel

11. Vibrationsempfindung Stimmgabeltest, Demonstration am Handgelenk /8 /8 angegeben in x/8

12. Lageempfindung Auf­/Abbewegung des Zehengrundgelenkes bei seitlicher Fixierung

Struktur/ Funktion Test, bzw. pathologischer Befund rechts links Innenknöchel 13. Vibrationsempfindung Stimmgabeltest, Demonstration am Handgelenk /8 /8

angegeben in x/8 Großzehgelenk 14. Temperaturempfindung mehrmalig Kalt­/Warmreiz randomisiert geben

0=sicheres Erkennen, 1=Nichterkennen, Erraten Fußrücken 15. Temperaturempfindung mehrmalig Kalt­/Warmreiz randomisiert geben

0=sicheres Erkennen, 1=Nichterkennen, Erraten

Struktur/ Funktion Test, bzw. pathologischer Befund rechts links Reflexe 16. Patellarsehnenreflex

17. Achillessehnenreflex

Struktur/ Funktion Test, bzw. pathologischer Befund rechts links Pulsstauts 18. A.tibialis post. 0=deut lich tastbar, 1=abgeschwächt, 3=nicht tastbar

19. A.dorsalis pedis 0=deut lich tastbar, 1=abgeschwächt, 3=nicht tastbar

Bewertung: 0 ­ keine Defizite 1 ­ milde Def izite 2 ­ schwere Defizite 3 ­ schwerste Defizite/fehlende Funktion

Untersuchungsbogen

19

Mit den Ergebnissen des neurologischen Untersuchungsbogens und standartisierten Fragen

nach Empfindungsstörungen, Zeitpunkt der Beschwerden und Möglichkeit der

Beschwerdeverminderung wurde der Neuropathy Symptom Score (NSS) (80) (81)und der

Neuropathy Disability Score (NDS) erhoben (Abb.2).

Abb.2:

Neuropathy Symptom Score (NSS) und Neuropathy Disability Score (NDS) Erhebungsbogen Neuropathy Symptom Score (NSS) PatNr.:

Datum: aktuel ler Score

Brennen, Taubheitsgefühl oder Kribbeln 2 Ermüdung, Krämpfe oder Schmerzen 1 Lokalisation der Beschwerden: Füße 2

Waden 1

andere 0 Zeitpunkt der Beschwerden: nur nachts 2

Tag und Nacht 1

nur tagsüber 0 Aufwachen wegen der Beschwerden 1 Verminderung der Beschwerden durch : Gehen 2

Stehen 1

Sitzen oder Liegen 0

leichte Symptome 3­4 gesamt: mäßige Symptome 5­6 schwere Symptome 7­9

Neuropathy Disability Score (NDS)

aktuel ler Score re l i

Achi llessehnenreflex:

unauffällig 0

abgeschwächt 1

fehlend 2

Vibrationsempfindung:

Schmerzempfindung: Temperaturempfindung: unauffällig 0 abgeschwächt oder fehlend 1

gesamt: re li

leichte Defizite 3­5 mäßige Defizite 6­8 schwere Defizite 9­10

20

Zur Qualifizierung und Quantifizierung der subjektiven Ausgangssituation der

neuropathischen Symptome füllten die Probanden vor der ersten Behandlung, direkt nach der

Anamneseerhebung und körperlichen Untersuchung zwei Fragebögen aus, einen

Eingangsfragebogen und einen Symptomfragebogen. Der Eingangsfragebogen ermittelte die

Häufigkeit neuropathischer Symptome im täglichen Leben, mit einer Skala von 1= nie bis 5=

immer.

Der Symptomfragebogen hingegen bestimmte die subjektive Intensität der Beschwerden

Kribbeln, Brennen, Schmerz und Taubheitsgefühl mittels einer horizontalen visuellen

Analogskala von 1 bis 10, wobei 1 keinen Symptomen und 10 sehr starken Symptomen

entspricht (Abb.3). Dieser wurde erstmals im Rahmen der Anamnese von den Patienten

ausgefüllt. An den darauffolgenden drei Tagen wurde die Behandlung mit dem jeweiligen

Gerät durchgeführt . Zur Beurteilung des Symptomverlaufes unter der Therapie erhielten die

Patienten den gleichen Symptomfragebogen immer am darauffolgenden Morgen. Diese

wurden auch noch an den zwei folgenden Tagen von den Patienten ausgefüllt um den

posttherapeutischen Verlauf der Symptome zu beobachten.

Eine Änderung von mindestens drei linearen Skalenstufen im Symptomfragebogen wurde als

Symptomverbesserung gewertet. Als Responder, auf die jeweilige Therapieform, wurde

definiert, wer in mindestens einem seiner durch den Symptomfragebogen erhobenen

Beschwerden einen Symptomverbesserung von mindestens drei Skalenstufen aufwies.

21

Abb.3:

Symptomfragebogen

Symptomfragebogen

Bitte kreuzen Sie das zutreffende an!

1) Kribbelt es im Fuß

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

2) Brennt es im Fuß

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

3) Schmerzt es im Fuß

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

__________________________________________________________________________

4) Haben Sie ein Taubheitsgefühl im Fuß

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Kein Kribbeln

Sehr starkes Kribbeln

Kein Brennen

Sehr starkes Brennen

Keine Schmerzen

Sehr starke Schmerzen

Kein Taubheitsgefühl

Sehr starkes Taubheitsgefühl

Pat.Nr.: Datum:

22

Die Teilnehmer wurden auf die beiden zu vergleichenden Behandlungsformen,

Hochfrequenztherapie und TENS, randomisiert, die wiederum in schmerzhaft und schmerzlos

eingeteilt wurde, so dass vier Behandlungsgruppen entstanden:

2.3. Behandlungsdurchführung

Jeder Patient wurde an drei aufeinander folgenden Tagen für jeweils 30 Minuten zum

gleichem Zeitpunkt an den unteren Extremitäten behandelt. In der TENS­Behandlungsgruppe

wurden die wiederverwendbaren Klebeelektroden, mit einer Größe von 5 x 5cm, an den

Unterschenkeln, wie in Abb.4A gezeigt, positioniert. Zuvor erfolgte eine Reinigung der Haut

mit handelsüblichen Desinfektionsspray.

Abb.4A:

Positionierung der TENS­Klebeelektroden an der unteren Extremität

Patienten mit diabetischer Polyneuropathie

TENS­Therapie Hochfrequenz­Therapie

schmerzhaft schmerzhaft nicht schmerzhaft nicht schmerzhaft

23

Die Transkutane Elektrische Nerven Stimulation (TENS) wurde mit einem tragbaren,

batteriebetriebenen H­Wellen Gerät (Dumo 2.4., CEFAR, MedicalAB, Lund, Schweden)

durchgeführt, das eine biphasisch exponentiell abnehmende Wellenform, mit einer

Impulslänge von 4ms, eine Stromstärke von < 35mA, eine Stromspannung von < 35V und

eine Frequenz bis zu 180 Hz produziert. Die Intensität der Stromstärke wurde individuell von

den Patienten zwischen 20­30mA auf ein für sie angenehmes Level eingestellt. Es wurde den

Patienten erlaubt, während der Behandlung die Intensität weiter zu verändern bzw. zu

erhöhen, da viele Patienten über einen Gewöhnungseffekt berichteten, der als nicht mehr

merkbare Stimulation an den behandelten Extremitäten empfunden wurde.

Die Leitgummielektroden der Hochfrequenztherapie (HF) , mit einer Größe von 8 x 12 cm,

wurden an den Oberschenkelmuskeln, wie in Abb.4B gezeigt, angelegt. Zur Verbesserung der

Impulsübertragung von den Elektroden auf die Muskulatur wurden sie vor Anlage mit

handelsüblichem Kontaktspray benetzt und jeweils durch Elastikband mit Klettverschluß

fixiert. Zudem wurde die Haut mit einem Desinfektionsspray vorher gereinigt.

Abb.4B:

Positionierung der HF­Elektroden an den Oberschenkeln

24

Die externe hochfrequente Muskelstimulation (HF) wurde durch ein nicht tragbares

Netzstrom betriebenes Gerät (HiTop181­H, gbo Gerätebau, Rimbach, Deutschland) erzeugt,

das Impulse mit einer Stromstärke < 350mA, eine Stromspannung < 70V und eine Frequenz

produziert, die innerhalb von 3 Sekunden von 4096 Hz auf 32768 Hz ansteigt, diese für drei

Sekunden konstant hält und dann wieder auf 4096 Hz verringert. Die Stromstärke wurde von

jedem Patienten auf ein für ihn angenehmes Level eingestellt ohne Parästhesien oder Schmerz

hervorzurufen. Auch den Patienten der HF­Therapiegruppe wurde es erlaubt bei

Gewöhnungserscheinungen die Intensität der Impulse individuell zu steigern.

2.4. Statistik

Alle Patientendaten sind als Mittelwerte mit Standartabweichung oder als Prozent dargestellt.

Die Responderanalysen wurden mit dem x 2 ­Test, Unterschiede im TSS wurden mit dem T­

Test (zweiseitig) errechnet. P­Werte < 0,05 wurden als statistisch signifikant angesehen.

Statistische Analysen wurden mit dem GraphPadPrism­Programm (GraphPadPrism Version

3.0, San Diego, CA, USA) durchgeführt.

25

3. Ergebnisse

3.1. Patientencharakteristik

An dieser Studie nahmen 41 Probanden teil, wobei 21 in die TENS­Behandlungsgruppe und

20 in die HF­Behandlungsgruppe randomisiert wurden..

Die Auswertung der Anamnesebögen und der Laborparameter zeigten (Tab.1), dass sich die

Patienten innerhalb der TENS­Gruppe im Alter kaum unterschieden. Das Durchschnittsalter

aller 21 TENS Probanden betrug 57,7 Jahre, das der elf Probanden mit schmerzloser

Polyneuropathie (PNP) 59,4 Jahre, und das der restlichen zehn Probanden mit schmerzhafter

Polyneuropathie 56,5 Jahre. Dahingegen lag das Durchschnittsalter aller 20 HF­Patienten ca.

7 Jahre signifikant (p<0,05) höher mit 64,2 Jahren. Die zehn Patienten der schmerzlosen

Polyneuropathiegruppe waren durchschnittlich 63,1 Jahre und die zehn Patienten der

schmerzhaften Polyneuropathiegruppe durchschnittlich 65,3 Jahre alt.

Die mittlere Diabetesdauer in der TENS­Gruppe betrug 12,98 Jahre, wobei es deutliche

Unterschiede zwischen der schmerzlosen PNP­Gruppe mit einer durchschnittlichen

Diabetesdauer von 18 Jahren und der schmerzhaften PNP­Gruppe mit im Schnitt nur 6,8

Jahren Diabetes mellitus gab. Die Patienten der HF­Gruppe zeigten kaum Unterschiede in der

Länge ihrer Diabeteserkrankung. Die Diabetesdauer der schmerzlosen und schmerzhaften

PNP­Gruppe war annähernd gleich. Die durchschnittliche Diabetesdauer aller 20 Patienten

der HF­Gruppe betrug 13,7 Jahre.

Hinsichtlich der Verteilung des Diabetestyps, der Geschlechterverteilung, Art der

Diabetestherapie und des body mass index zeigten sich sowohl innerhalb der TENS­ und HF­

Gruppen, als auch zwischen diesen beiden keine signifikanten Unterschiede.

Der Neuropathy Symptom Score (NSS) der gesamten TENS­Gruppe und auch der

schmerzlosen und schmerzhaften Untergruppen betrug durchschnittlich jeweils 6,55. Bei der

gesamten HF­Gruppe lag dieser mit 7,05 höher als in der gesamten TENS­Gruppe. Die zehn

Patienten der HF­Gruppe mit schmerzloser PNP wiesen einen NSS von durchschnittlich 6,2

auf, wohingegen die zehn Patienten mit schmerzhafter PNP einen Wert von 7,9 aufwiesen.

Signifikantere Differenzen zwischen den beiden Therapieformen zeigte der Neuropathy

Disability Score (NDS) . Der Mittelwert des NDS betrug in der gesamten TENS Gruppe 5,48

, in der gesamten HF­Gruppe hingegen 7,35. Vergleicht man die Patienten mit schmerzhafter

PNP aus der TENS­Gruppe mit denen aus der HF­Gruppe so ergibt sich, dass der NDS in der

TENS­Untergruppe mit einem Wert von 4,4 signifikant, mit p<0,05 , niedriger ist als der der

HF­Untergruppe mit einem Wert von 7,6. Zusammenfassend aus den Analysen des NSS und

26

NDS wird deutlich, dass vor allem die Patienten der HF­Gruppe mit schmerzhafter PNP

stärker ausgeprägte Polyneuropathiesymptome aufwiesen als die der TENS­Gruppe.

Die Betrachtung der Laborparameter ergab keinen Unterschied zwischen der TENS­ und HF­

Gruppe und zwischen ihren Untergruppen für HbA1c, Cholesterin, HDL, LDL, GOT, GPT

und das Kreatinin. Die Mittelwerte der Triglyceride sind in der gesamten TENS­Gruppe mit

einem Wert von 259,45 deutlich höher als in der HF­Gruppe mit einem Wert von 164,53. Die

deutlichsten Unterschiede der Triglyceride weisen die Patienten mit schmerzloser PNP auf

mit einem Wert von 339,45 in der TENS­Gruppe im Vergleich zu der HF­Gruppe mit einem

Wert von 182,78.

Tab.1:

Anamnestische Daten und Laborparameter der Probanden

Mittelwerte ± SD

A)Anamanestische Ausgangsdaten

TENS gesamt schmerzlos schmerzhaft

(n=21) (n=11) (n=10)

HF gesamt schmerzlos schmerzhaft

(n=20) (n=10) (n=10) Alter(Jahre) 57,79

±12,52 59,45 ±10,85

56,56 ±14,84

64,2 ±12,69

63,1 ±13,84

65,3 ±12,07

Diabetesdauer 12,98 ±9,58

18 ±9,19

6,78 ±5,89

13,7 ±11,5

15 ±10,89

13,9 ±12,3

Diabetestyp Typ 2 / Typ 1

(n)

85,71%/14,2 9%

(18/3)

81,8%/18,2% (9/2)

90% / 10% (9/1)

80% / 20% (16/4)

70% / 30% (7/3)

90% / 10% (9/1)

W/M (n)

52,39%/47,6 2%

(11/10)

36,4%/63,6% (4/7)

70% / 30% (7/3)

40% / 60% (8/12)

40% / 60% (4/6)

40% / 60% (4/6)

Form der Diabetestherapie Insulin/OAD

(n)

85,71%/14,2 9%

(18/3)

81,8%/18,2% (9/2)

90% / 10% (9/1)

85% /15% (17/3)

90% / 10% (9/1)

80% / 20% (8/2)

BMI 28,05 ±5,82

28,91 ±5,41

27 ±6,44

29,53 ±5,93

29,78 ±4,79

29,5 ±7,97

NSS 6,55 ±1,32

6,55 ±1,29

6,55 ±1,42

7,05 ±1,28

6,2 ±1,14

7,9 ±0,74

NDS 5,48 ±3,22

6,27 ±3,38

4,4 ±3,2

7,35 ±1,57

7,1 ±1,91

7,6 ±1,24

B)Laborparameter

HbA1c 9,33 ±1,58

9,98 ±1,30

8,52 ±1,58

9,33 ±2,38

9,62 ±2,17

9,33 ±2,81

Triglyceride 259,45 ±380,69

339,45 ±505,37

161,67 ±73,44

164,53 ±111,07

182,78 ±150,67

148,1 ±62,12

Cholesterin 229,45 ±75,78

236,73 ±98,72

220,56 ±44,97

216,53 ±38,26

213 ±46,6

219,7 ±31,21

HDL 43,9 ±14,39

43 ±15,67

45 ±13,5

49,41 ±14,05

44,38 ±14,86

53 ±12,39

LDL 140,55 ±44,76

136,36 ±50,62

145,67 ±38,74

141,82 ±33,91

144,38 ±43,31

139,56 ±25,41

GOT 24,5 ±12,96

28,09 ±15,84

20,11 ±6,79

25,74 ±13,06

22,4 ±10,3

30,88 ±14,73

GPT 27,8 ±15,35

30,54 ±19,51

24,44 ±7,8

25,74 ±13,35

24,5 ±13,24

28,88 ±14

Kreatinin 0,73 ±0,15

0,75 ±0,18

0,71 ±0,12

0,81 ±0,25

0,79 ±0,17

0,83 ±0,34

Harnstoff 36,2 ±11,39

37,64 ±12,86

34,44 ±8,89

41,05 ±12,09

41,1 ±14,52

40,89 ±10,47

27

3.2. Verträglichkeit und Nebenwirkungen der Therapien

Beide Formen der Behandlung wurden sehr gut vertragen und zeigten keine lokalen oder

systemischen Nebenwirkungen. Die meisten Patienten empfanden sowohl die TENS­ , als

auch die HF­Behandlung als äußerst angenehm und entspannend, so dass sich viele unter der

Behandlung entspannten und sogar einschliefen.

Nur ein einziger Patient berichtete über leichte muskuläre Schmerzen nach der ersten HF­

Behandlung in den Beinen, die sich aber nach einigen Stunden vollständig zurückbildeten und

traten nach der zweiten Behandlung nicht erneut auf.

3.3 allgemeine Ergebnisse

Ein Erfolg der TENS­ bzw. HF­Therapie lag vor, wenn die Probanden im

Symptomfragebogen (Abb.3) eine Verbesserung mindestens eines ihrer vorliegenden

Symptome um mindestens drei Skalenstufen angaben. Dazu wurde der erste Fragebogen, der

am Tag vor der ersten Behandlung von den Probanden ausgefüllt wurde, mit dem letzten

Fragebogen, der am zweiten Tag nach der letzten Behandlung ausgefüllt wurde, verglichen

und die Differenz zwischen den Ausgangswerten und Endwerten gebildet.

Eine Symptomverbesserung in der TENS­Gruppe zeigten 7 von 21 Patienten, das einer

Erfolgsrate von 33% entspricht, wohingegen in der HF­Gruppe 16 von 20 Patienten, eine

Erfolgsrate von 80%, über eine Verbesserung berichteten (Abb.5A). Dies entspricht einer

signifikant, mit p<0,05 , stärkeren Symptomreduktion durch die HF­Therapie als durch die

TENS­Therapie. Auch die Analyse der einzelnen Untergruppen zeigten ein deutliche

Überlegenheit der HF­Therapie. Die sieben Patienten der HF­Gruppe, die an einer

schmerzlosen PNP litten profitierten zu 100% von der Behandlung, wohingegen in der

entsprechenden TENS­Gruppe nur 4 von 9 von einer Symptomverbesserung berichteten, das

nur einem Erfolg bei 44% der Probanden entsprach (Abb.5a). Ähnlich eindeutig stellten sich

die Ergebnisse in den Gruppen mit schmerzhafter PNP dar. Die HF­Therapie führte in dieser

bei 9 von 13 Patienten zu einem Erfolg, was eine Erfolgsrate von 69% wiederspiegelt. Mit

einer Verbesserung der Symptome bei nur 25% der Probanden, 3 von 12, wies die TENS­

Therapie ein signifikant, p < 0,05 , schlechteres Ergebnis auf.

Abbildung 5b zeigt in welchen Symptomen die Patienten der jeweiligen Gruppen eine

Symptomreduktion von mindestens drei Skalenstufen aufwiesen. Hervorzuheben ist, dass drei

Patienten aus der HF­Gruppe mit schmerzhafter PNP über eine Verbesserung in drei

verschiedenen Symptomen und zwei andere sogar in vier verschiedenen Symptomen

28

berichteten. In der entsprechenden TENS­Gruppe konnte nur ein einziger Patient über eine

Symptomreduktion in drei verschiedenen Symptomen berichten. Interessanterweise wurde bei

allen sieben Patienten mit schmerzloser PNP der HF­Gruppe das Symptom Taubheit

verbessert, wobei drei von ihnen zusätzlich einen Rückgang des Symptoms Kribbeln zeigten.

Beide Behandlungsverfahren zeigten eine deutliche Reduktion des Total Symptom Scores

(TSS) (82) während des Behandlungszeitraumes. Jedoch zeigte sich auch hier, dass die HF­

Therapie zu einer stärkeren Reduktion des TSS­Wertes von 7.0 + 3.6 auf 4.6 + 3.4, mit p <

0.005 führte, als die TENS­Behandlung mit einem Rückgang des Wertes von 6.6 + 3.2 auf 5.4

+ 3.8, mit p < 0.05 (Abb5c).

Abb.5:

Behandlungsergebnisse der TENS­ und HF­Therapie für die Gesamt­ und Untergruppen (a) und individuelle Verteilung der verschieden Symptomverbesserungen. Statistische Unterschiede wurden berechnet mit x 2 test.

a. Patienten mit diabetischer Polyneuropathie (n = 41)

HF Responder: 16 von 20 (80%), p < 0.05

schmerzlos 7 von 7 (100%), p < 0.05

schmerzhaft 9 von 13 (69%), p < 0.05

TENS Responder: 7 von 21 (33%)

schmerzlos 4 von 9 (44%)

schmerzhaft 3 von 12 (25%)

b.

Kribb

eln

Taubheitsgefühl

8 15 + + 33 36 + 39 41 + 45 +

3 2

Kribb

eln

Taubheitsgefühl

19 + 27 + 30 + 35 + + 37 + +

10 + + 9 +

Kribb

eln

Taubheitsgefühl

Brenn

en

Schm

erz

12 16 17 + 20 + + + 24 28 + + 29 34 42 43

7 4

Kribbeln

Brenn

en

Schm

erz

44 + + +

6 13 + 14 + + + + 18 + + + + 22 + 23 25 + 32 + + + 38 + 40

5 + + + 1

Taubheitsgefühl

+ = Verbesserung der jeweiligen Symptome um mindestens 3 Stufen im Eingangsfragebogen

29

Abb.5c:

Verlauf des Total Symptom Scores (TSS) unter Therapie bei der HF­ und TENS­Gruppe.

3.4 Analysen der Therapieresponder

Als Therapieresponder wurden diejenigen Patienten definiert, die im Symptomfragebogen

mindestens eine Verbesserung von drei Skalenstufen in mindestens einem Symptom angaben.

Analysen der Responder in beiden Gruppen zeigten keinen quantitativen Unterschied in der

Ausprägung der Symptomverbesserungen (Abb.5B, Abb.6). Weiterhin konnte gezeigt

werden, dass die zusammengefassten Mittelwerte aller erfassten Symptome bei den

Respondern in der HF­Gruppe signifikant von 7,3 + 0,6 auf 3,6 + 0,6 (p<0,005) und in der mit

TENS behandelten Gruppe von 5,4 + 0,6 auf 1,9 + 0,4 (p<0,005) abnahmen (Abb.6).

Die Symptomverbesserung wurde von den Patienten unmittelbar nach der ersten Behandlung

festgestellt, die an den folgenden Tagen noch weiterhin zunahm. Auch noch zwei Tage nach

der letzten Behandlung wurde eine zunehmende Symptomreduktion dokumentiert.

Einige Tage später jedoch berichteten einige Patienten wieder über eine Zunahme ihrer durch

die Therapie gebesserten Symptome, die durch erneute Therapie mit der jeweiligen

Behandlungsform wieder gelindert werden konnten.

GESAMTVERLAUF HF/TENS

0

1

2

3

4

5

6

7

8

Tag vor Therapie

1.Tag Therapie

2.Tag Therapie

3.Tag Therapie

4.Tag 5.Tag

TSS­W

ERTE

TENS (n=21) HF (n=20)

30

alle Symptome

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Tag vor Therapie

1.Tag Therapie

2.Tag Therapie

3.Tag Therapie

4.Tag 5.Tag

Sym

ptom

veränd

erun

g

Tens (n=7) HF (n=16)

Abb.6:

Verlauf der Symptome, zusammengefasst aus den Mittelwerten von Kribbeln, Brennen, Schmerz und Taubheit, bei den Respondern der HF­ und TENS­Gruppe. Werte sind Mittelwerte mit Standartabweichung.

Die Ergebnisse der Responder ergaben, dass beide Verfahren, wenn ein Patient auf die

jeweilige Behandlung ansprach, in etwa gleich effizient wirkten und zu einer deutlichen

Reduktion der Beschwerden führten, jedoch wirkte das HF­Verfahren sehr viel häufiger

(7a­d).

Vor allem bei Patienten mit Kribbeln (Abb.7a) und Taubheitsgefühl (Abb.7b) als Symptom

der diabetischen Polyneuropathie zeigten sich keine signifikanten Unterschiede in der

Wirksamkeit. Bei Kribbeln führte die Behandlung mit dem HF­Gerät bei acht Patienten zu

einer Reduzierung des Symptoms von einem Wert von 6,7 auf 2,8. In der TENS­Gruppe

profitierten hingegen nur drei Patienten von einem Rückgang des Kribbelns von 5,7 auf 1,7

(Abb.7a). Die Patienten mit dem Symptom Taubheitsgefühl zeigten einen fast kongruenten

Verlauf unter beiden Therapieformen. Beide Gruppen starteten in diesem Symptom vor der

Therapie mit einem Ausgangswert von ca. 6,5 und beendeten diese Studie mit einem Wert

von ca. 1,8 , jedoch profitierten nur sechs Patienten von der TENS­Behandlung im Gegensatz

zu zwölf Patienten durch die HF­Behandlung (Abb.7b).

Signifikante Unterschiede traten jedoch bei den Symptomkomplexen des Brennens (Abb.7c)

und des Schmerzens (Ab.7d) auf. Die Ausgangsmittelwerte dieser Symptome waren bei den

Probanden der HF­Gruppe deutlich höher. Bei den sechs Patienten mit Brennen bewirkte das

HF­Verfahren eine Reduktion von 7,5 auf 4,3 , wohingegen die drei Patienten des TENS­

31

Verfahrens einen Abfall von 4 auf 1,3 berichteten (Abb.7c). Das Symptom Schmerz wurde

bei fünf Probanden durch die HF­Behandlung von 8,8 auf 5,5 und durch TENS nur bei einem

einzigen Patienten von 5 auf 1 gesenkt (Abb.7d).

Abb.7a:

Verlauf des Symptoms Kribbeln unter HF­ und TENS­Therapie bei den Respondern. Angegebene Werte sind Mittelwerte.

Abb.7b:

Verlauf des Symptoms Taubheitsgefühl unter HF­ und TENS­Therapie bei den Respondern. Angegebene Werte sind Mittelwerte.

gesamt Kribbeln

0

1

2

3

4

5

6

7

8

Tag vor Therapie

1.Tag Therapie

2.Tag Therapie

3.Tag Therapie

4.Tag 5.Tag

Sym

ptom

veränd

erun

g

TENS (n=3) HF (n=8)

gesamt Taubheitsgefühl

0

1

2

3

4

5

6

7

8

Tag vor Therapie

1.Tag Therapie

2.Tag Therapie

3.Tag Therapie

4.Tag 5.Tag

Sym

ptom

veränd

erun

g

TENS (n=6) HF (n=12)

32

Abb.7c:

Verlauf des Symptoms Brennen unter HF­ und TENS­Therapie bei den Respondern. Angegebene Werte sind Mittelwerte.

Abb.7d:

Verlauf des Symptoms Schmerz unter HF­ und TENS­Therapie bei den Respondern. Angegebene Werte sind Mittelwerte.

gesamt Brennen

0

1

2

3

4

5

6

7

8

Tag vor Therapie

1.Tag Therapie

2.Tag Therapie

3.Tag Therapie

4.Tag 5.Tag

Symptom

veränd

erun

g

TENS (n=3) HF (n=6)

gesamt Schmerz

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Tag vor Therapie

1.Tag Therapie

2.Tag Therapie

3.Tag Therapie

4.Tag 5.Tag

Symptom

veränd

erun

g

TENS (n=1) HF (n=5)

33

3.5. Analysen der Untergruppen

3.5.1. Einzelanalyse der HF­Gruppe mit schmerzhafter Polyneuropathie (HF; schmerzhaft)

Die Betrachtung der neun Responder dieser Gruppe mit 13 Probanden ergab, dass zwei

Patienten, Patient.14 und 18, in jeweils vier von ihnen angegebenen Symptomen eine

deutliche Verbesserung der Symptome von mind. drei Skalenstufen feststellten. Patient 14

reagierte am stärksten positiv in den Symptomen Kribbeln und Schmerz mit jeweils einem

Rückgang der Werte von 8 auf 3 (Abb.8a), wohingegen Patient 18 unter der HF­Therapie die

ausgeprägteste Linderung seiner Beschwerden beim Kribbeln, von 8 auf 2, berichtete

(Abb.8b).

Die Patienten Nr. 5, 32 und 44 gaben in jeweils drei Symptomen eine Besserung im

Behandlungsintervall an (Abb.8c­e). Patient 5 in Brennen, Taubheit und Kribbeln, wobei

Taubheit den deutlichsten Rückgang von 5 auf 1 Symptomstufen zeigte (Abb.8c). Kribbeln,

Brennen und Schmerz bei Patient 32 und 44, mit stärkster Verbesserung bei Patient 32 im

Symptom Brennen mit Rückgang von 10 auf 5 Skalenstufen (Abb.8d), wohingegen Patient 44

einen nahezu gleichförmigen Rückgang in allen drei Symptomen angab (Abb.8e).

Einen Rückgang in lediglich nur einem Symptom zeigten Patienten 13 in Taubheit von 7 auf 1

(Abb.8f), Patient 22 in Brennen von 6 auf 3 (Abb.8g), Patient 25 in Taubheit von 8 auf 5

(Abb.8h) und Patient 38 in Schmerz von 6 auf 2 Skalenstufen (Abb.8i).

34

Patien t 38

0

1

2

3

4

5

6

7

Tag vor Therapie

1.Tag Therapie

2.Tag Therapie

3.Tag Therapie

4.Tag 5.Tag

Sym

ptom

veränd

erun

g

Schmerz

Patient 5

0

1

2

3

4

5

6

Tag vor Therapie 1.Tag Therapie 2.Tag Therapie 3.Tag Therapie

Symptom

veränd

erun

g

Brennen

Taubheit

Kribbeln

Patient 32

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Tag vor Therapie

1.Tag Therapie

2.Tag Therapie

3.Tag Therapie

4.Tag 5.Tag

Symptom

veränd

erun

g

Kribbeln

Brennen

Schmerz

Patient 44

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Tag vor Therapie

1.Tag Therapie

2.Tag Therapie

3.Tag Therapie

4.Tag 5.Tag 6.Tag

Sym

ptom

veränd

erun

g

Kribbeln

Brennen

Schmerz

Patient 13

0

1

2

3

4

5

6

7

8

Tag vor Therapie

1.Tag Therapie

2.Tag Therapie

3.Tag Therapie

4.Tag 5.Tag

Symptom

veränd

erun

g

Taubheit

Patient 14

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Tag vor Therapie

1.Tag Therapie

2.Tag Therapie

3.Tag Therapie

4.Tag 5.Tag

Sym

ptom

veränd

erun

g

Kribbeln

Brennen

Schmerz

Taubheit

Abbildung 8:

Verlauf der vorhandenen Symptome unter HF­Therapie. Die Reihenfolge der Grafiken entspricht der Darstellung im Text.

Abb.8a:

Abb.8c:

Abb.8e:

Abb.8b:

Abb.8d:

Abb.8f:

35

Patient 22

0

1

2

3

4

5

6

7

Tag vor Therapie

1.Tag Therapie

2.Tag Therapie

3.Tag Therapie

4.Tag 5.Tag

Sym

ptom

veränd

erun

g

Brennen

Patient 25

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Tag vor Therapie

1.Tag Therapie

2.Tag Therapie

3.Tag Therapie

4.Tag

Sym

ptom

veränd

erun

g

Taubheit

Patient 38

0

1

2

3

4

5

6

7

Tag vor Therapie

1.Tag Therapie

2.Tag Therapie

3.Tag Therapie

4.Tag 5.Tag

Sym

ptom

veränd

erun

g

Schmerz

Abb.8g:

Abb.8i:

Abb.8h:

Die Analyse der vier nicht Responder in dieser Behandlungsgruppe zeigte, dass es bei Patient

23 und 40 zu keiner Verbesserung bzw. Änderung der Symptomintensitäten (Abb.8j­k) unter

der Therapie kam.

Patient 1 zeigte im Symptom Kribbeln einen zwischenzeitigen Anstieg von 1 auf 5

Skalenstufen, der sich aber sehr schnell wieder auf einen Wert von 2 einpendelte. Die anderen

drei Symptomqualitäten schwankten um hohe Symptomstufen von 6 bis 10 und zeigten

keinen signifikanten Rückgang (Abb.8l).

Einen Rückgang um lediglich eine Symptomstufe in Brennen zeigte Patient 6, wobei die

anderen Symptome keine Änderung aufwiesen (Abb.8m).

36

Abb.8j:

Abb.8l:

Abb.8k:

Abb.8m:

Patient 23

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Tag vor Therapie

1.Tag Therapie

2.Tag Therapie

3.Tag Therapie

4.Tag 5.Tag

Symptom

veränd

erun

g

Kribbeln

Brennen

Schmerz

Taubheit

Patient 40

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Tag vor Therapie

1.Tag Therapie

2.Tag Therapie

3.Tag Therapie

4.Tag 5.Tag

Sym

ptom

veränd

erun

g

Kribbeln

Brennen

Schmerz

Taubheit

Patient 6

0

1

2

3

4

5

6

Tag vor Therapie

1.Tag Therapie

2.Tag Therapie

3.Tag Therapie

4.Tag 5.Tag 6.Tag

Sym

ptom

veränd

erun

g

Brennen

Kribbeln

Schmerz

Patient 1

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Tag vor Therapie

1.Tag Therapie

2.Tag Therapie

3.Tag Therapie

4.Tag 5.Tag

Symptom

veränd

erun

g

Kribbeln

Brennen

Taubheit

Schmerz

37

Patient 9

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Tag vor Therapie

1.Tag Therapie

2.Tag Therapie

3.Tag Therapie

4.Tag 5.Tag

Symptom

veränd

erun

g

Taubheit

Patient 19

0

1

2

3

4

5

6

7

Tag vor Therapie

1.Tag Therapie

2.Tag Therapie

3.Tag Therapie

4.Tag 5.Tag

Symptom

veränd

erun

g

Taubheit

3.5.2. Einzelanalyse der HF­Gruppe mit schmerzloser Polyneuropathie (HF; schmerzlos)

In dieser Gruppe profitierten alle sieben behandelten Patienten von der HF­Therapie, das einer

100%igen Erfolgsquote entspricht. Die Einzelanalysen ergaben, dass vier Patienten, Patient 9,

19, 27 und 30, einen Rückgang in jeweils dem Symptom Taubheit von mindestens drei

Skalenstufen beschrieben (Abb.9a­d). Patient 30 zeigte dabei die ausgeprägteste

Symptomverbesserung von 8 auf 2 Symptomstufen (Abb.9d).

Einen Rückgang in jeweils zwei Symptomen zeigten Patient 10, 35 und 37, jeweils in

Kribbeln und Taubheit (Abb.9e­g). Die stärkste Reduktion der Beschwerden gab dabei Patient

37 im Symptom Kribbeln von 6 auf 1 Symptomstufen an (Abb.9g).

Einen etwas abweichenden Symptomverlauf zeigte Patient 35 im Rückgang seines

Taubheitsgefühles. Den maximalen Rückgang erreichte er erst am vierten Tag, einen Tag

nach der letzten Behandlung, wobei die anderen Patienten den stärksten Rückgang meist

schon am ersten und/ oder zweiten Behandlungstag beschrieben (Abb.9f).

Abbildung 9:

Verlauf der vorhandenen Symptome unter HF­Therapie. Die Reihenfolge der Grafiken entspricht der Darstellung im Text.

Abb.9a: Abb.9b:

38

Patient 35

0

1

2

3

4

5

6

Tag vor Therapie

1.Tag Therapie

2.Tag Therapie

3.Tag Therapie

4.Tag 5.Tag

Symptom

veränd

erun

g

Kribbeln

Taubheit

Patient 27

0

1

2

3

4

5

6

7

Tag vor Therapie

1.Tag Therapie

2.Tag Therapie

3.Tag Therapie

4.Tag 5.Tag

Sym

ptom

veränd

erun

g

Taubheit

Patient 37

0

1

2

3

4

5

6

7

Tag vor Therapie

1.Tag Therapie

2.Tag Therapie

3.Tag Therapie

4.Tag 5.Tag

Symptom

veränd

erun

g

Kribbeln

Taubheit

Patient 30

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Tag vor

Therapie

1.Tag Therapie 2.Tag Therapie 3.Tag Therapie 4.Tag 5.Tag

Sym

ptom

veränd

erun

g

Taubheit

Patient 10

0

1

2

3

4

5

6

Tag vor Therapie

1.Tag Therapie

2.Tag Therapie

3.Tag Therapie

4.Tag 5.Tag

Sym

ptom

veränd

erun

g

Kribbeln

Taubheit

Abb.9c:

Abb.9e:

Abb.9g:

Abb.9d:

Abb.9f:

39

Patient 17

0

1

2

3

4

5

6

Tag vor Therapie

1.Tag Therapie

2.Tag Therapie

3.Tag Therapie

4.Tag 5.Tag

Sym

ptom

veränd

erun

g

Kribbeln

Brennen

Patient 28

0

1

2

3

4

5

6

7

Tag vor Therapie

1.Tag Therapie

2.Tag Therapie

3.Tag Therapie

4.Tag 5.Tag

Symptom

veränd

erun

g

Kribbeln

Brennen

Taubheit

Patient 20

0

1

2

3

4

5

6

7

Tag vor Therapie

1.Tag Therapie

2.Tag Therapie

3.Tag Therapie

4.Tag 5.Tag

Sym

ptom

veränd

erun

g

Brennen

Taubheit

Schmerz

3.5.3. Einzelanalyse der TENS­Gruppe mit schmerzhafter Polyneuropathie (TENS;

schmerzhaft)

Die Betrachtung der drei Responder dieser Gruppe, bestehend aus zwölf Patienten, ergab,

dass Patient 17 jeweils eine Verbesserung seiner Symptome in Kribbeln und Brennen angab,

Patient 20 und 28 wiesen eine Symptomreduzierungen in jeweils drei unterschiedlichen

Symptomen auf (Abb.10a­c).

Patient 17 klagte am zweiten Tag über einen Anstieg des Symptoms Kribbeln auf den

Ausgangswert von 5, der aber im weiteren Verlauf auf einen Endwert von 2 zurückging

(Abb.10a).

Am deutlichsten profitierte Patient 28 von der TENS­Therapie, der einen Rückgang des

Kribbelns von 6 auf 1 und bei Taubheit von 5 auf 1 Skalenstufen zeigte (Abb.10c).

Abbildung 10:

Verlauf der vorhandenen Symptome unter TENS­Therapie. Die Reihenfolge der Grafiken entspricht der Darstellung im Text.

Abb.10a:

Abb.10c:

Abb.10b:

40

Patient 16

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Tag vor Therapie

1.Tag Therapie

2.Tag Therapie

3.Tag Therapie

4.Tag 5.Tag

Symptom

veränd

erun

g

Kribbeln

Brennen

Schmerz

Taubheit

Patient 12

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Tag vor Therapie

1.Tag Therapie

2.Tag Therapie

3.Tag Therapie

4.Tag 5.Tag

Symptom

veränd

erun

g

Kribbeln

Brennen

Schmerz

Taubheit

Die neun nicht Responder dieser Gruppe wiesen keine ausreichende Symptomverbesserungen

von mindestens drei Skalenstufen in mindestens einem Symptom auf. Sechs Patienten, Patient

7, 12, 16, 29, 34, und 43, zeigten einen sehr schwankenden Verlauf ihrer

Symptomintensitäten, jedoch keine signifikante Linderung (Abb.10d­i), wobei alle bis auf

Patient 43, in allen vier Symptomqualitäten (Kribbeln, Schmerz, Taubheit, Brennen) eine

Klinik aufwiesen. Patient 43 hingegen nur in Brennen, Schmerz und Taubheit (Abb.10h).

Eine Verschlechterung sowohl in Brennen, als auch in Schmerz um 3 bzw. 2 Intensitätsstufen

beklagte Patient 42 (Abb.10j).

Über eine Symptomverbesserung in jeweils zwei Symptomqualitäten, jedoch nicht um die

mindestens geforderten drei Intensitätsstufen, berichteten Patient 4 und 24, wobei letzterer

eine konstante Linderung ab dem ersten Behandlungstag zeigte (Abb.10k). Patient 4 hingegen

zeigte zwischenzeitig sogar einen Rückgang von vier Stufen im Symptom Schmerz am

zweiten Behandlungstag, der aber schon am folgenden Tag wieder um 3 Stufen auf einen

Wert von 9 anstieg und somit per definitionem von keiner Besserung gesprochen werden

konnte (Abb.10l).

Abb.10d: Abb.10e:

41

Patient29

0

2

4

6

8

10

12

Tag vor Therapie

1.Tag Therapie

2.Tag Therapie

3.Tag Therapie

4.Tag 5.Tag

Symptom

veränd

erun

g

Kribbeln

Brennen

Schmerz

Taubheit

Patient 24

0

1

2

3

4

5

Tag vor Therapie

1.Tag Therapie

2.Tag Therapie

3.Tag Therapie

4.Tag 5.Tag

Sym

ptom

veränd

erun

g

Kribbeln

Schmerz

Patient 7

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Tag vor Therapie 1.Tag Therapie 2.Tag Therapie 3.Tag Therapie

Sym

ptom

veränd

erun

g

Kribbeln

Brennen

Schmerz

Taubheit

Patient 43

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Tag vor Therapie

1.Tag Therapie

2.Tag Therapie

3.Tag Therapie

4.Tag 5.Tag

Symptom

veränd

erun

g

Brennen

Schmerz

Taubheit

Patient 42

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Tag vor

Therapie

1.Tag Therapie 2.Tag Therapie 3.Tag Therapie 4.Tag 5.Tag

Sym

ptom

veränd

erun

g

Brennen

Schmerz

Patient 34

0

2

4

6

8

10

12

Tag vor Therapie

1.Tag Therapie

2.Tag Therapie

3.Tag Therapie

4.Tag 5.Tag

Symptom

veränd

erun

g

Kribbeln

Brennen

Schmerz

Taubheit

Abb.10f:

Abb.10h:

Abb.10j:

Abb.10g:

Abb.10i:

Abb.10k:

42

Patient 4

0

1 2

3 4

5

6 7

8 9

10

Tag vor Therapie

1.Tag Therapie

2.Tag Therapie

3.Tag Therapie

Sym

ptom

veränd

erun

g

Schmerz

Taubheit

Abb.10l:

3.5.4. Einzelanalyse der TENS­Gruppe mit schmerzloser Polyneuropathie (TENS;

schmerzlos)

Die Betrachtung der vier einzelnen Responder dieser Gruppe mit insgesamt neun Patienten

zeigte, dass alle eine deutliche Reduktion im Symptom Taubheit angaben (Abb.11a­e). Patient

15 schilderte zusätzlich noch einen Rückgang des Kribbelns von Symptomwert 5 auf 2 unter

TENS­Therapie (Abb.11a). Den deutlichsten Rückgang wiesen Patient 15 und Patient 45 bei

Taubheit um jeweils 5 Skalenstufen auf (Abb.11a­b).

Die fünf nicht Responder dieser Gruppe zeigten keinen signifikanten Rückgang ihrer

Symptome um die geforderten drei Skalenstufen (Abb.11e­i). Eine konstante

Symptomausprägung ohne jegliche Veränderung wiesen Patient 8 in Taubheit und Patient 33

in Kribbeln und Taubheit auf (Abb.11e­f).

Hingegen schwankende Werte ohne deutliche Besserung wurde bei Patient 2 in Kribbeln und

Taubheit beobachtet (Abb.11g).

Eine Symptomreduktion von jeweils nur zwei Skalenstufen zeigten Patient 3 von 10 auf 8

Skalenstufen in Taubheit (Abb.11h) bzw. Patient 39 von 6 auf 4 Skalenstufen in Taubheit

(Abb.11i), wobei Letzterer eine zwischenzeitige Besserung auf Skalenstufe 3 berichtete, die

jedoch am nächsten Tag schon wieder auf einen Wert von 4 anstieg und dort persistierte.

43

Patient 15

0

1

2

3

4

5

6

7

Tag vor Therapie

1.Tag Therapie

2.Tag Therapie

3.Tag Therapie

4.Tag 5.Tag

Symptom

veränd

erun

g

Kribbeln

Taubheit

Abbildung 11:

Verlauf der vorhandenen Symptome unter TENS­Therapie. Die Reihenfolge der Grafiken entspricht der Darstellung im Text.

Abb.11a:

Abb.11c:

Abb.11e:

Abb.11b:

Abb.11d:

Abb.11f:

Patient 45

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Tag vor

Therapie

1.Tag Therapie 2.Tag Therapie 3.Tag Therapie 4.Tag 5.Tag

Sym

ptom

veränd

erun

g

Taubheit

Patient 33

0

1

2

3

4

5

6

7

Tag vor Therapie

1.Tag Therapie 2.Tag Therapie 3.Tag Therapie 4.Tag

Symptom

veränd

erun

g

Kribbeln

Taubheit

Patient 41

0

1

2

3

4

5

6

7

8

Tag vor Therapie

1.Tag Therapie

2.Tag Therapie

3.Tag Therapie

4.Tag 5.Tag

Symptom

veränd

erun

g

Taubheit

Patient 8

0

1

2

3

4

5

6

Tag vor Therapie

1.Tag Therapie 2.Tag Therapie 3.Tag Therapie 4.Tag

Symptom

veränd

erun

g

Taubheit

Patient 36

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Tag vor Therapie

1.Tag Therapie

2.Tag Therapie

3.Tag Therapie

4.Tag

Sym

ptom

veränd

erun

g

Taubheit

44

Patient 39

0

1

2

3

4

5

6

7

Tag vor Therapie

1.Tag Therapie

2.Tag Therapie

3.Tag Therapie

4.Tag 5.Tag

Sym

ptom

veränd

erun

g

Taubheit

Abb.11g: Abb.11h:

Abb.11i:

Patient 2

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Tag vor Therapie

1.Tag Therapie

2.Tag Therapie

3.Tag Therapie

4.Tag 5.Tag

Symptom

veränd

erun

g

Kribbeln

Taubheit

Patient 3

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Tag vor Therapie

1.Tag Therapie

2.Tag Therapie

3.Tag Therapie

4.Tag 5.Tag

Sym

ptom

veränd

erun

g

Taubheit

45

4. Diskussion

In dieser prospektiven randomisierten klinischen Studie konnte erstmals gezeigt werden, dass

hochfrequente externe elektrische Muskelstimulation (HF) Schmerzen und Parästhesien bei

Patienten mit diabetischer Polyneuropathie signifikant lindern kann (79). Erstmals wurden

hier zwei verschiedene physikalische Therapien zur Behandlung der diabetischen

Polyneuropathie miteinander verglichen. Dabei zeigte sich, dass ein signifikant höherer

Prozentsatz an Patienten eine Linderung ihrer neuropathischen Symptome durch die HF­

Therapie als durch die konventionelle TENS­Therapie beschrieben. Von 20 Patienten, die mit

der HF­Methode behandelt wurden, profitierten 16 Patienten; das entspricht einer 80%igen

Erfolgquote. Hingegen erfuhren nur sieben von 21 Patienten, dass ca. 33% entspricht, eine

Linderung ihrer Beschwerden unter der TENS­Behandlung.

Diese neue nicht pharmakologische Therapie, die überaus angenehm für den Patienten ist und

keine nennenswerten Nebenwirkungen aufweist, eröffnet eine weitere sinnvolle Möglichkeit

zur symptomatischen Therapie der diabetischen Polyneuropathie.

4.1. Mögliche Erklärungsansätze für die hochfrequente externe Muskelstimulation (HF)

Der Behandlungsansatz mit einer Muskelstimulation neuropathische Beschwerden zu

therapieren, lässt sich schon durch Berichte von Patienten als sinnvoll und theoretisch

nachvollziehbar ansehen. Viele Patienten mit diabetischer Polyneuropathie berichten

klassischerweise über eine Zunahme ihrer Symptome in der Nacht, wenn sie schlafen und

somit nur gering ihre Muskulatur beanspruchen. Häufig kommt es dadurch zur Unterbrechung

des Schlafes. Um die Symptome vorübergehend zu lindern, damit sie zumindest wieder

einschlafen, gehen viele Patienten auf und ab, dehnen ihre Beine oder machen leichte

gymnastische Übungen. Diese Aktivierung der Muskulatur führt meist zu einer kurzfristigen

Besserung bzw. Aufhebung der Symptome wie Schmerzen, Taubheitsgefühl, Kribbeln o.ä.

(83), so dass zumindest das Einschlafen ermöglicht wird.

Mögliche Effekte die mit Beanspruchung der Muskulatur in Zusammenhang stehen, sind

verstärkte Kapillarisierung, Zunahme des GLUT­4 Transporters in der Muskulatur, sowie eine

gesteigerte glykolytische und oxidative Enzymaktivität und eine verstärkte

Glycogensyntheseaktivität (84­86). Über diese Mechanismen lässt sich jedoch nicht die sofort

einsetzende Symptomlinderung nach Muskelaktivität erklären, da diese Veränderungen bzw.

Vorgänge an der Muskulatur längerfristige Effekte von Muskeltraining sind. Es lässt sich eher

eine Beeinflussung von Nervenbahnen oder modulierender Einheiten hinter dem schnellen

Wirkeintritt vermuten, da unter HF­Therapie nicht nur Muskeln, sondern auch Nervenbahnen

46

stimuliert werden. Die Vorgänge, die hinter der oben genannten klinischen Beobachtung

stehen, sind noch nicht vollends geklärt und bedürfen noch weiterer Abklärung.

Interessanterweise zeigt H.Andersen et al., dass die Muskelkraft bei Diabetikern mit

symptomatischer Polyneuropathie in Gegensatz zu Diabetikern ohne Polyneuropathie

signifikant herabgesetzt ist (87). Die HF­Therapie simuliert Muskelbewegungen und wird

auch zum Muskelaufbau nach Verletzungen bei Sportlern eingesetzt. Über die Aktivierung

von Muskeln, wie von den meisten Patienten mit neuropathischen Beschwerden unbewusst

durchgeführt, kann die hochfrequente externe Muskelstimulation zu einer Linderung der

Symptome führen.

Unter dem TENS­Verfahren kommt es ebenfalls zu einer Symptomverbesserung bei Patienten

mit diabetischer Neuropathie, jedoch hat unsere Studie gezeigt, dass sehr viel weniger

Patienten von dieser Therapieform profitieren.

Die Frequenz der TENS­Behandlung liegt meist zwischen 2 und 100 Hertz, wobei eine

Behandlung mit weniger als zehn Hertz als niederfrequent und zwischen 10 und 100 Hertz als

hochfrequente TENS­Therapie bezeichnet wird (88­90). Die hochfrequente externe

Muskelstimulation (HF) wird hingegen mit einer Frequenz, die von 4096 auf 32795 Hertz

periodisch an­ und absteigt, durchgeführt.

Auch wurden bei den oben erwähnten TENS­Studien die Kontrollgruppen mit

Placebostimulatoren behandelt, die intern so verändert worden waren, dass sie keine

Stromimpulse an das Gewebe abgaben. Die Vermeidung von Placeboeffekten durch dieses

Vorgehen muß als sehr zweifelhaft angesehen werden, da es unter einer Verum­Behandlung

mit einer intakten TENS­Einheit bei allen Patienten unserer Studie zu merkbaren

Empfindungen, wie Kribbeln oder leichtem Muskelzucken kam. In der von uns

durchgeführten Studie wurde dieser Placeboeffekt vermieden, indem zwei wirksame

physikalische Verfahren miteinander verglichen und nicht gegen eine Placebokontrollgruppe

getestet wurden.

4.2. Wirkmodelle der transkutanen elektrischen Nervenstimulation (TENS)

Schon Melzack et al. führten 1965 Studien durch, die den Nutzen von externer elektrischer

Stimulation auf Schmerzen zeigten (91;92). Diese von ihnen aufgestellte „gate control theory

of pain“ wurde zur Erklärung der hochfrequenten TENS­Behandlung, die mit einer Frequenz

zwischen 10 und 100 Hertz angewandt wurde, herangezogen. Die Theorie besagt, dass durch

Stimulation von Afferenzen durch hochfrequente TENS­Therapie die evozierte

47

Potentialantwort nozizeptiver Nervenfasern auf Hinterhornebene verringert wird, und es somit

zu einer schnell eintretenden Schmerzlinderung aufsteigender Bahnen auf Rückenmarksebene

kommt.

Campbell et Taub zeigten in ihrer Studie von 1973, dass die hochfrequente TENS­

Behandlung zu einer Blockierung oder Ermüdung von myelinisierten Aδ­Fasern führt, die für

eine schnelle Schmerzwahrnehmung und das Kälteempfinden zuständig sind (93).

Dass die afferente Reizübertragung durch hochfrequente TENS­Therapie nicht unterbrochen

wird und somit nur eine geringes analgetisches Potential durch diese Therapie zu erlangen ist,

beschrieben Janko et al in1980 (94) und Lee et al. in 1985 (95).

Eine weiteres Wirkmodell, das in vielen Studien dargestellt wurde, ist die Freisetzung

endogener Opioide durch sowohl niederfrequente, als auch hochfrequente TENS, die zu einer

Schmerzhemmung führen (96­99).

Sluka et al. führten diese Theorie weiter und zeigten, dass unterschiedliche Frequenzen einer

TENS­Behandlung verschiedene Opioidrezeptoren stimulieren. Sie hoben den

antihyperalgetischen Effekt einer hochfrequenten TENS­Therapie durch Blockade von

δ­Opioidrezeptoren auf Rückenmarksebene auf. Ebenso ließ sich der Effekt durch

niederfrequente TENS­Behandlung durch Blockade der µ­Opioidrezeptoren verhindern (99­

101). Diese Erkenntnisse ließen den Schluß zu, dass Behandlungsfrequenzen von zwei bis

zehn Hertz über eine Aktivierung von µ­Opioidrezeptoren und Frequenzen zwischen zehn

und hundert Hertz über eine Aktivierung von δ­Opioidrezeptoren zu einer schnell

einsetzenden Schmerzlinderung führen.

Sogar Patienten, die an einer schmerzhaften Erkrankung leiden und mit der Zeit eine

Morphintoleranz aufweisen, profitieren von einer hochfrequenten TENS­Therapie über

Stimulation von δ­ und κ­Opioidrezeptoren. Eine niederfrequente TENS­Applikation hat

keine schmerzlindernde Wirkung mehr gezeigt (101), da Morphin und auch die

niederfrequente transkutane Nervenstimulation vor allem über µ­Opioidrezeptoren

analgetisch wirken und diese bei Toleranzentwicklung keine analgetische Wirkung mehr

vermitteln können. Sluka et al. beobachteten in diesem Zusammenhang eine deutliche

Einsparung an Opiaten zur Behandlung postoperativer Schmerzen durch eine Behandlung mit

hochfrequenter TENS­Therapie (100).

Doch auch die niederfrequente Nervenstimulation, von Walsh et al. 1995 in einer

doppelblinden experimentellen Studie gezeigt, ist in bestimmten Anwendungsgebieten der

hochfrequenten Therapie überlegen. So führte eine Behandlung mit einer Frequenz von vier

48

Hertz zu einer stärkeren Symptomreduktion ischämisch bedingter Schmerzen als durch

Applikation von 100 Hertz (102).

Zusammenfassend muß man sagen, dass auch nach mehr als 40 Jahren Forschung über die

TENS­Wirkmechanismen noch immer Fragen offen bleiben. Die klinische Wirksamkeit

dieser Therapieform, vor allem bei schmerzhaften Prozessen, lässt sich auch heutzutage noch

nicht eindeutig erklären, doch hat die transkutane elektrische Nervenstimulation einen festen

Stellenwert in der Medizin erlangt wegen der einfachen Anwendung und weniger

Nebenwirkungen.

4.3. Gemeinsamkeiten der HF­ und TENS­Therapie

Über die Wirkmechanismen der hochfrequenten externen Muskelstimulation (HF) fehlen

bisher Studien, die experimentell die von uns gezeigte Wirksamkeit bei der Behandlung der

diabetischen Polyneuropathie erklären.

Es lässt sich spekulieren, dass das HF­Verfahren über ähnliche Mechanismen wie das TENS­

Verfahren wirkt. Der schnelle Wirkeintritt, meist direkt nach der ersten Behandlung, beider

Verfahren, lässt den Schluß nahe, dass vor allem hemmende Mechanismen auf

Rückenmarksebene oder/und eine Ausschüttung von körpereigenen Opioiden die

Wirksamkeit beider Therapien vermitteln. Doch warum sprechen signifikant mehr Patienten,

wie unsere Studie gezeigt hat, auf die HF­Therapie an als auf eine Behandlung mit TENS? Da

beide Patientenkollektive keine signifikanten Unterschiede in demographischen Daten,

Laborparametern oder Anamnese aufwiesen, und beide Verfahren gleichlang angewendet

wurden, ist die Erklärung sicherlich in der bis zu 180fachen Frequenz der HF­Therapie zu

suchen.

Unterschiedliche TENS­Frequenzen beeinflussen unterschiedliche Nervenfasern. Eine

Frequenz von vier Hertz stimuliert vor allem afferente Schmerzbahnen mit kleinem

Faserdurchmesser und motorische Fasern, wohingegen Frequenzen von 110 Hertz

vorwiegend afferente Nerven mit großem Faserquerschnitt stimulieren (102;103). Wenn

Patienten in unserer Studie auf die unterschiedlichen Verfahren positiv reagiert haben, war die

Wirksamkeit qualitativ in etwa vergleichbar, jedoch sprachen signifikant mehr Probanden auf

das HF­Verfahren an. Daraus kann man folgern, dass die Besserung der Symptome

wahrscheinlich auch auf der gleichen Nervenbahnbeeinflussung beruht, diese aber durch das

HF­Verfahren weitaus effektiver ist.

Tesfaye et al. bestätigen mit ihrer 1996 durchgeführten Studie diesen Gedankengang. Zehn

Diabetespatienten, die an einer therapieresistenten schmerzhaften Polyneuropathie litten,

49

wurde eine Sonde in den Epiduralraum eingeführt und an einen elektrischen

Hochfrequenzstimulator angeschlossen. Dieser produzierte eine maximale Frequenz von 1400

Hertz. Die Elektrode wurde direkt auf die dorsale Rückenmarksmittellinie zwischen Th9 und

Th11 eingebracht. Acht dieser Patienten zeigten einen signifikanten Rückgang ihrer

Schmerzen, worauf eine permanente Therapie mit diesem Verfahren eingeleitet wurde. Diese

Form der Behandlung hat sich auch bei der Therapie von Rückenschmerzen,

Phantomschmerzen nach Amputationen, bei Schmerzen durch periphere arterielle

Verschlusskrankheit oder bei Angina pectoris Beschwerden bewährt (104;105). Als ein

möglicher Wirkmechanismus wird die Verbesserung der Blutversorgung der Nerven

angenommen (106). Des weiteren wurde angenommen, dass durch die

Hochfrequenzstimulation C­Fasern in der dorsalen Rückenmarkssäule stimuliert werden, und

es darüber zu einer Unterbrechung der Schmerzwahrnehmung kommt (107). Ähnliche

Mechanismen wurden auch bei der TENS­Therapie gefunden. Die Ergebnisse von Tesfaye et

al. lassen sich jedoch nicht kritiklos zu 100% auf das HF­Verfahren übernehmen, da in der

von uns durchgeführten Studie die Frequenz ca. bis zu 30 mal höher lag und die Stimulation

nicht­invasiv, sondern durch Hautelektroden an den unteren Extremitäten durchgeführt wurde.

Diese Nichtinvasivität stellt aber genau den Vorteil unserer Methode dar, da das Einbringen

der Sonde in den Epiduralraum operativ erfolgt, und es dadurch zu schwerwiegenden

Komplikationen, wie Infektionen oder gar zu Verletzungen des Rückenmarks, kommen kann,

die im schlimmsten Fall sogar letal enden können (108­110).

Mima et al. konnten zudem zeigen, dass eine kurzfristige hochfrequente Nervenstimulation zu

einer Herabsetzung der Erregbarkeit des motorischen Kortex beim Menschen führt. Auch die

Schwelle für sensorische Reize wurde erhöht, so dass aus dieser Studie gefolgert wurde, dass

die kurzfristige hochfrequente Nervenstimulation einen inhibitorischen Effekt sowohl auf das

sensorische, als auch auf das motorische Zentrum beim Menschen hat (111).

Durch elektrische Nervenstimulation kommt es auch zu einer geringeren Erregung durch die

exzitatorischen Aminosäuren Glutamat und Aspartat im Hinterhorn des Rückenmarks, die

durch einen GABAergenen Mechanismus vermittelt wird (112;113).

Entscheidene Faktoren in der Pathogenese der diabetischen Polyneuropathie sind

mikrovaskuläre Veränderungen an den Vasa nervorum, eine mangelnde Blutversorgung und

vielfältige andere vaskuläre Faktoren, wie z.B. eine gesteigerte Endothelin­1­Produktion

(46;114). Tesfaye et al machten 1993 klar, dass es bei der diabetischen Polyneuropathie zu

einer Blutmangelversorgung mit folgender Hypoxie an peripheren Nerven kommt. Zusätzlich

führt ein vermehrter arteriovenöser Shunt auf Höhe der epineuralen Blutgefäße zu einer

50

Verminderung des epineuralen Blutflusses, der zu einer mangelnden Oxygenierung im

betroffenen Nerven und folglich zu dessen Schädigung führt (115;116). Interessanterweise

verbessert eine elektrische Stimulation den mikrovaskulären Blutfluß in ischämischen

Geweben (106;117). Dieser Effekt wird sogar klinisch vielversprechend eingesetzt, um

schwer heilende Ulzera, die bei Diabetikern gehäuft auftreten, zur schnelleren Abheilung zu

bringen (118­120). Auch lässt sich durch Anwendung einer elektrischen Stimulation die

Nekroseausbildung nach Hautlappentransfer in der plastischen Wiederherstellungschirurgie

positiv beeinflussen; so konnte ein bessere Durchblutung und ein geringeres Absterben

transplantierter Hautlappen erreicht werden (121). Diese vielfältigen Einsatzgebiete der

elektrischen Stimulation auch im vaskulären Anwendungsbereich zeigen das Potential dieser

Therapie.

Diese für das TENS­Verfahren gut erforschten Effekte lassen sich wahrscheinlich auch auf

das HF­Verfahren übertragen. Diesen Schluss lässt eine klinische Beobachtung, während der

von uns durchgeführten Studie, zu . Unter der HF­Behandlung berichteten fast alle Patienten

über ein angenehmes Wärmegefühl in den behandelten Extremitäten, dieses hielt meist

mehrere Stunden an und ließ sich durch erneute Anwendung reproduzieren. Dieses subjektive

Empfinden der Patienten kann natürlich auch auf einem Placeboeffekt beruhen, doch

schliefen diese Patienten die Nächte nach der HF­Behandlung ohne Socken, das sonst nie der

Fall war. Dieser Umstand spricht eher gegen eine alleinige Placebowirkung. Zur Klärung

dieses Zufallbefundes wurden einige wenige Patienten des Deutschen Diabetes Zentrums, die

an einer diabetischen Polyneuropathie litten, mit der hochfrequenten externen

Muskelstimulation einmalig für 30 Minuten an der unteren Extremität behandelt. Während

und 15 Minuten nach Behandlung wurde mittels einer lasergesteuerten Sonde die

Kapillardurchblutung an den Füßen gemessen. Es zeigte sich bei einigen Patienten ein

deutlicher Anstieg des Blutflusses im Kapillargebiet mit einem damit einhergehenden

Wärmegefühl. Durch diese Beobachtung gestützt, lässt sich eine Übertragbarkeit der TENS­

Wirkmechanismen auf die HF­Therapie bestätigen, jedoch mit einem, durch unsere Studie

festgestellt, weitaus häufigeren Ansprechen des HF­Verfahrens. Die genaue wissenschaftliche

Klärung dieses Sachverhaltes bedarf weiterer vor allem experimenteller Studien.

Die bisher genannten Effekte einer elektrischen Stimulation zielten meist nur auf eine

Verbesserung bestehender Symptome der diabetischen Polyneuropathie ab. Doch bietet die

elektrische Stimulation nicht nur einen symptomatischen Therapieansatz, sondern kann auch

zur kausalen Therapie der diabetischen Polyneuropathie eingesetzt werden. So konnte in

mehreren Studien gezeigt werden, dass unter Anwendung elektrischer Stimulation eine

51

Vermehrung von Glukosetransportern an der Muskelzellmembran auftritt, dabei kommt es zu

einer verstärkten Translokation vor allem des Glukosetransporters­1 (GLUT­1) und

Glucosetransporters­4 (GLUT­2), die zudem eine gesteigerte intrinsische Aktivität aufweisen

(122­124). Über diese Transporter kommt es dann zu einer verstärkten Glucoseaufnahme in

die Muskelzelle und folglich zu einer Verringerung des Blutzuckerspiegels. Dieser Effekt

hielt auch noch bis zu 90 Minuten nach der Behandlung an (125). Da rezidivierende

Hyperglykämien eine der Hauptätiologien der diabetischen Polyneuropathie darstellen, lässt

sich über dieses Verfahren die Blutzuckereinstellung optimieren und somit das Auftreten

einer Neuropathie verhindern oder zumindest verzögern. Des weiteren kommt es unter

Behandlung mit elektrischer Stimulation zu einer verbesserten Sauerstoffaufnahme in den

Muskel und zu einem gesteigerten Glucosestoffwechsel (125).

Nicht nur elektrische Stimulation sondern auch Muskeltraining durch vermehrte körperliche

Bewegung steigert die Expression des GLUT­1 und GLUT­4 und deren intrinsische Aktivität

in der Muskelzelle unabhängig von Insulin (126). Bei Typ I Diabetikern ist Insulin nicht mehr

ausreichend vorhanden und kann somit nicht zu einer ausreichenden Translokation der

Glucosetransporter an die Zellmembran führen mit folgender Hyperglykämie und

gesteigertem Polyneuropathierisiko.

In der hochfrequenten externen Muskelstimulation (HF) sind sowohl die Effekte der

elektrischen Stimulation, als auch die Effekte des Muskeltrainings auf die Glucosetransporter

an der Muskelzelle und folglich auf den Blutzuckerspiegel vereint. Dieser Zustand

unterstreicht erneut die gute Effektivität der HF­Therapie.

Die Verbesserung der Muskelkraft durch die HF­Behandlung stellt einen weiteren

interessanten Nebeneffekt dar, da viele Patienten mit einer diabetischen Polyneuropathie an

einer deutlichen, vorwiegend distalen Muskelschwäche leiden (87;127;128), und es dadurch

zu einem gehäuften Auftreten von Stürzen und Unfällen kommt (129). Zudem kann ein

kontinuierlich durchgeführtes Muskeltraining mit der HF­Methode die Muskulatur der

Diabetiker soweit stärken, dass sie standsicherer und leistungsfähiger werden und wieder an

regelmäßigen sportlichen Aktivitäten teilnehmen können. Dadurch würde zusätzlich zur

Muskelkraft das Herz­Kreislauf­System gestärkt, die Knochen gefestigt und das seelische und

körperliche Wohlbefinden verbessert.

Eine Folgestudie, durch die von uns erzielten Ergebnisse initiiert, hatte die Fragestellung, ob

eine Behandlung mit der hochfrequenten externen Muskelstimulation (HF) einen Effekt auf

Körpergewicht, body mass index (BMI) und HbA1c bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ II

hat. Es wurden 16 Typ II Diabetiker, die nur mit Diät und/oder oralen Antidiabetika behandelt

52

wurden, über sechs Wochen mit einer hochfrequenten externen Muskelstimulation an den

unteren Extremitäten behandelt. Zwei Wochen vor, sechs Wochen während und vier Wochen

nach der Therapie wurden regelmäßig die zu untersuchenden Parameter Körpergewicht, BMI

und HbA1c dokumentiert. Das Ergebnis zeigte einen Rückgang in allen drei Parametern. Die

mittlere Gewichtsabnahme lag bei 2 kg, der BMI sank um 0,6 kg/m 2 und der HbA1c fiel um

0,6% . Diese Ergebnisse zeigen eine weitere Behandlungsmöglichkeit des HF­Verfahrens als

adjuvante Therapie zur positiven Beeinflussung der prognostisch wichtigen Faktoren

Körpergewicht, BMI und HbA1c bei Diabetikern.

Eine Behandlung einiger Patienten über mehrere Wochen im Deutschen Diabetes Zentrum

konnte die andauernde Symptomreduzierung durch die HF­Therapie bestätigen. Doch nach

Beendigung der Therapie traten nur wenige Tage später die ursprünglichen Symptome wieder

auf. Dies legt nahe, dass die Hochfrequenztherapie keine kausale, sondern eine fast

ausschließlich symptomatische Potenz besitzt. Eine kontinuierliche Therapie mit diesem

Verfahren erscheint am sinnvollsten.

4.4. Limitation der Studie

Limitierend in der von uns durchgeführten Studie ist das relativ kleine Patientenkollektiv von

41 Probanden und der kurze Beobachtungszeitraum von nur ca. einer Woche. Zudem wurden

keine objektivierbaren Parameter wie Verbesserung der Nervenleitgeschwindigkeit oder des

Vibrationsempfindens durch die Therapieverfahren bestimmt. Überraschenderweise zeigte

das TENS­Verfahren in bisherigen Studien eine höhere Responderrate als in unserer Studie.

S. Tesfaye und P. Kempler sehen zudem in der fehlenden Placebogruppe einen Kritikpunkt

(130).

53

4.5. Zusammenfassung und Ausblick

Die von uns durchgeführte Studie konnte zeigen, dass die hochfrequente externe

Muskelstimulation (HF) eine ergänzende nicht­invasive und nicht­pharmakologische

Behandlungsmöglichkeit zur Therapie der diabetischen Polyneuropathie ist, die von den

Patienten als überaus angenehm empfunden wurde und keine Nebenwirkungen zeigte. Neben

der deutlichen Symptomreduktion, sogar von Schmerzen, führt die HF­Behandlung zu einer

Verbesserung der Muskelkraft und der Durchblutung in den behandelten Gebieten. Über eine

gesteigerte Glucoseaufnahme in die Zelle und Ökonomisierung des Glucosestoffwechsels

kann das Körpergewicht, der BMI und der HbA1c positiv beeinflusst werden.

Zur Bestätigung unserer gefunden Ergebnisse und Erkenntnisse bedarf es noch

weiterführender groß angelegter Studien, die auch vor allem die genauen Wirkmechanismen

weiter zu erklären versuchen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die hochfrequente externe Muskelstimulation eine

neue Möglichkeit zur adjuvanten symptomatischen Therapie der schmerzhaften und

schmerzlosen diabetischen Polyneuropathie bietet. Es lässt sich vermuten, dass nicht nur

Diabetiker von dem HF­Verfahren profitieren, sondern auch Patienten, die an anderen

schmerzhaften Prozessen leiden.

54

5. Anhang

5.1. Abkürzungsverzeichnis

Abb. = Abbildung

BMI = body mass index

GABA = γ­Aminobuttersäure

GLUT = Glukosetransporter

HF = hochfrequente externe elektrische Muskelstimulation

IGE = irreversible Glykosylierungs­Endprodukte

IGF­1 = insulin like growth factor 1

NDS = Neuropathy Disability Score

NGF = nerve growth factor

NSS = Neuropathy Symptom Score

PKC = Proteinkinase C

PNP = Polyneuropathie

SSRI = Selektive Serotonin Reuptake Inhibitors

Tab. = Tabelle

TENS = Transkutane Elektrische Nerven Stimulation

TSS = Total Symptom Score

WHO = World Health Organisation

55

5.2. Danksagung

Herrn Professor Dr. med. S. Martin danke ich sehr herzlich für die Überlassung des

Promotionsthemas, die Unterstützung in organisatorischen Belangen und für seine

Zuverlässigkeit, mir durch viele interessante Diskussionen hilfreich zur Seite zur stehen.

Herrn Professor Dr. med. W. A. Scherbaum danke ich für die Möglichkeit der Durchführung

der Promotion an seinem Institut.

Für die Einarbeitung in die apparativen Techniken und ihre freundliche Unterstützung danke

ich herzlich Frau Teuber.

Meinen Eltern, Barbara und Hans­Jürgen Reichstein, danke ich für die Geduld und den

Zuspruch, mit dem sie mich immer wieder in der Durchführung meiner Promotion bestärkt

haben. Meinem Onkel, Hartmut Schulz, danke ich für die Erstellung eines

Datenverwaltungsprogrammes, das mir die Ergebnisausarbeitung sehr erleichtert hat. Meiner

Schwester, Dr. rer. nat. Bianca Reichstein, danke ich für hilfreiche Tips bei der schriftlichen

Ausarbeitung der Promotion und Verbesserungsanregungen.

Zuletzt danke ich herzlich meiner Lebensgefährtin Anna Gawron für ihre fachliche, aber vor

allem für ihre seelische Unterstützung, durch die sie mich immer wieder motiviert hat.

56

6. Literaturverzeichnis

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Lebenslauf

Am 04.01.1979 wurde ich als zweites Kind der Eheleute Barbara und Hans­Jürgen Reichstein

in Hannover geboren.

Von 1985 bis 1989 besuchte ich die Grundschule in Ingeln­Oesselse bei Laatzen. Gefolgt von

zwei Jahren Orientierungsstufe in Laatzen an der Alten Rathausschule bis 1991. Von 1991 bis

1998 besuchte ich das Gymnasium Laatzen, an dem ich im Juni 1998 erfolgreich mein Abitur

ablegte.

Am 01.07.1998 begann ich meinen Wehrdienst als Sanitätssoldat im Sanitätsregiment 1 in

Hildesheim.

Im Februar 1999 wechselte ich von der allgemeinen Wehrpflicht in die Laufbahn eines

Sanitätsoffiziersanwärters und verpflichtete mich damit als Zeitsoldat.

Von Mai bis Juli 1999 absolvierte ich den Offizierslehrgang an der Sanitätsakademie in

München und erhielt mein Offizierspatent.

Zum Wintersemester 1999/ 2000 begann ich mein Studium der Humanmedizin an der

Heinrich­Heine­Universität Düsseldorf. Im Sommer 2001 bestand ich die Ärztliche

Vorprüfung, ebenso legte ich erfolgreich im Sommer 2002 das 1.Staatsexamen und im

Sommer 2004 das 2.Staatsexamen ab.

Am 29.11.2005 bestand ich das 3.Staatsexamen im Lukaskrankenhaus in Neuss.

Seit 13.12.2005 arbeite ich im Bundeswehrkrankenhaus Hamburg in der HNO­Fachabteilung.

66

Abstract/ Zusammenfassung

Im Verlauf eines Diabetes mellitus erkranken zwischen 20% und 30% der Patienten an einer symptomatischen

diabetischen Polyneuropathie. Die transkutane elektrische Nervenstimulation (TENS) oder die elektrische

Rückenmarksstimulation haben sich als physikalische Behandlungsformen in der symptomatischen Therapie der

diabetischen Polyneuropathie bewährt und etabliert. Im Deutschen Diabetes Zentrum führten wir nun erstmalig

eine randomisierte Pilotstudie durch, in der die Wirkung einer hochfrequenten externen Muskelstimulation mit

dem TENS­Verfahren auf die Symptome von Diabetikern mit diabetischer Polyneuropathie verglichen wurde.

41 Patienten mit Diabetes mellitus, die an einer diabetischen Polyneuropathie litten, wurden auf das HF­ und

TENS­Verfahren randomisiert. Von diesen 41 Patienten litten 16 an einer schmerzlosen und 25 an einer

schmerzhaften diabetischen Polyneuropathie.

Jeder Patient wurde mit dem jeweiligen Behandlungsverfahren für 30 Minuten an drei aufeinander folgenden

Tagen an den unteren Extremitäten behandelt. Die Symptome der Patienten wurden über eine analoge visuelle

Horizontalskala von eins bis zehn dokumentiert. Dieser Symptomfragebogen wurde ein Tag vor der Behandlung,

drei Tage während und zwei weitere Tage nach der Behandlung erhoben. Als Responder bzw. Therapieerfolg

wurde eine Verbesserung von mindestens einem Symptom um mindestens drei Skalenstufen definiert.

Beide Behandlungsgruppen zeigten keine signifikanten Unterschiede in demographischen Daten, Anamnese oder

Laborparametern. In der TENS­Behandlungsgruppe profitierten sieben von 21 Patienten von der Therapie; das

entspricht einer Erfolgsquote von ungefähr 33%. Im Vergleich dazu zeigte die Gruppe, die mit dem HF­

Verfahren behandelt wurde, eine signifikant höhere Responderrate mit p<0,05. In dieser Gruppe wiesen von 20

Patienten 16 Patienten, eine Erfolgsquote von 80%, die geforderte Symptomverbesserung von mindestens drei

Skalenstufen auf. Eine Analyse der Subgruppen ergab, dass das HF­Verfahren sowohl bei der Behandlung der

schmerzhaften, als auch bei der Therapie der schmerzlosen Polyneuropathie effektiver ist als das TENS­

Verfahren. In der HF­Subgruppe mit Patienten, die an einer schmerzhaften Polyneuropathie litten, konnten neun

von dreizehn Patienten (69%) als Responder festgestellt werden, wohingegen in der TENS­Subgruppe mit

schmerzhafter Polyneuropathie lediglich drei von zwölf Patienten (25%) als Responder benannt werden konnten.

Auch in der Therapie der schmerzlosen Polyneuropathie zeigte sich eine signifikante Überlegenheit des HF­

Verfahrens gegenüber der TENS­Behandlung. In der Gruppe, die mit HF behandelt wurde, konnten alle sieben

Patienten (100%) als Responder bezeichnet werden, in der TENS­Gruppe erfüllten hingegen nur vier von neun

Patienten die Kriterien für einen Responder.

Beide Verfahren führen gleich gut zu einer Reduktion der Symptome, doch wirkt das HF­Verfahren sehr viel

häufiger als die TENS­Therapie.

In dieser Pilotstudie konnte zu ersten Mal eindrucksvoll gezeigt werden, dass die hochfrequente externe

Muskelstimulation Schmerzen und Mißempfindungen einer diabetischen Polyneuropathie lindern kann und darin

effektiver ist als das TENS­Verfahren. Die hochfrequente externe Muskelstimulation bietet eine neue

nebenwirkungsarme Therapiemöglichkeit zur Behandlung der diabetischen Polyneuropathie und wahrscheinlich

auch anderer schmerzhafter Prozesse.