MHH Forschungsbericht 2005 108 Abteilung Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie Direktor: Prof. Dr. med. Michael P. Manns Forschungsprofil Die Abteilung Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie hat verschiedene For- schungsschwerpunkte. Neben der klinischen Forschung gibt es ein Reihe von Arbeitsgruppen, die Grundlagen orientierte Forschung auf dem Gebiet der Gastroenterologie und Hepatologie, Endokrinologie, Diabetologie, gastrointestinalen Onkologie und Immunologie, der Stamm- zellforschung und der Zelltherapie durchführen. Forschungsprojekte Neue Biomarker für den Nachweis apoptotischer Leberschädigung Der apoptotische Zelltod spielt in der Pathophysiologie von zahlreichen Leberkrankungen eine herausragende Rolle. Schlüsselenzyme der Apoptose bilden intrazelluläre Proteasen, sogenann- te Caspasen, deren Substrate lebenswichtige Proteine sind. Ähnlich dem Gerinnungssystem bilden Caspasen eine proteolytische Kaskade, die der Verstärkung des apoptotischen Signals dient. Zu Beginn der Apoptose werden zunächst Initiatorcaspasen, wie z.B. Caspase-8 oder –9, aktiviert, die dann Effektorcaspasen, wie z.B. Caspase-3 oder –7, durch proteolytische Spaltung in ihre aktive Form überführen. Effektorcaspasen spalten letztendlich verschie- dene, für die Zellintegrität notwendige Proteine, wie z.B. das DNA-Reparaturenzym PARP (poly(ADP ribose)polymerase) oder das Strukturprotein Cytokeratin-18, das von Hepatozyten exprimiert wird. In unseren Forschungsprojekten beschäftigen wir uns mit der Bedeutung von Apoptose und Caspasenaktivierung bei chronischer Hepatitis C Virus (HCV) Infektion, von der nach Angaben der WHO mindestens 170 Millionen Menschen weltweit betroffen sind. Histomor- phologisch zeichnet sich die HCV-Infektion durch entzündliche und fibrotische/zirrhotische Leberveränderungen aus. Die molekularen Mechanismen der HCV-assoziierten Leberzellschä- digung sind bisher nicht bekannt. Insbesondere bleibt unklar, ob die Hepatozyten letztendlich nekrotisch oder apoptotisch sterben und welche Rolle Caspasen dabei spielen. Da Apoptose neue Möglichkeiten für diagnostische und therapeutische Interventionen eröffnet, ist es äußerst wichtig, apoptotischen von nekrotischem Zelltod zu unterscheiden. Wir haben deshalb neue Methoden entwickelt, die einen spezifischen Apoptosenachweis ermöglichen. In dieser Hinsicht wurden aktivierungsspezifische Antikörper gegen verschie- INNERE MEDIZIN
Die Abteilung Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie hat verschiedene For-schungsschwerpunkte. Neben der klinischen Forschung gibt es ein Reihe von Arbeitsgruppen, die Grundlagen orientierte Forschung auf dem Gebiet der Gastroenterologie und Hepatologie, Endokrinologie, Diabetologie, gastrointestinalen Onkologie und Immunologie, der Stamm-zellforschung und der Zelltherapie durchführen.
Forschungsprojekte
Neue Biomarker für den Nachweis apoptotischer Leberschädigung
Der apoptotische Zelltod spielt in der Pathophysiologie von zahlreichen Leberkrankungen eine herausragende Rolle. Schlüsselenzyme der Apoptose bilden intrazelluläre Proteasen, sogenann-te Caspasen, deren Substrate lebenswichtige Proteine sind. Ähnlich dem Gerinnungssystem bilden Caspasen eine proteolytische Kaskade, die der Verstärkung des apoptotischen Signals dient. Zu Beginn der Apoptose werden zunächst Initiatorcaspasen, wie z.B. Caspase-8 oder –9, aktiviert, die dann Effektorcaspasen, wie z.B. Caspase-3 oder –7, durch proteolytische Spaltung in ihre aktive Form überführen. Effektorcaspasen spalten letztendlich verschie-dene, für die Zellintegrität notwendige Proteine, wie z.B. das DNA-Reparaturenzym PARP (poly(ADP ribose)polymerase) oder das Strukturprotein Cytokeratin-18, das von Hepatozyten exprimiert wird.
In unseren Forschungsprojekten beschäftigen wir uns mit der Bedeutung von Apoptose und Caspasenaktivierung bei chronischer Hepatitis C Virus (HCV) Infektion, von der nach Angaben der WHO mindestens 170 Millionen Menschen weltweit betroffen sind. Histomor-phologisch zeichnet sich die HCV-Infektion durch entzündliche und fibrotische/zirrhotische Leberveränderungen aus. Die molekularen Mechanismen der HCV-assoziierten Leberzellschä-digung sind bisher nicht bekannt. Insbesondere bleibt unklar, ob die Hepatozyten letztendlich nekrotisch oder apoptotisch sterben und welche Rolle Caspasen dabei spielen.
Da Apoptose neue Möglichkeiten für diagnostische und therapeutische Interventionen eröffnet, ist es äußerst wichtig, apoptotischen von nekrotischem Zelltod zu unterscheiden. Wir haben deshalb neue Methoden entwickelt, die einen spezifischen Apoptosenachweis ermöglichen. In dieser Hinsicht wurden aktivierungsspezifische Antikörper gegen verschie-
dene Caspasen entwickelt. Diese Antikörper ermöglichten uns, die Rolle der Apoptose und Caspasen-Aktivierung im Entzündungsprozess bei Patienten mit chronischer Hepatitis C Virus Infektion zu untersuchen. Mittels spezifischer Antikörper gegen die aktivierte Form der Effektor-Caspasen-3, und -7 sowie gegen gespaltenes PARP wurden im Western Blot und immunhistochemisch Lebergewebe von HCV-Patienten mit unterschiedlichem Grad der Ent-zündungsaktivität bezüglich dieser pro-apoptotischen Marker analysiert. Interessanterweise konnten wir im Vergleich zu gesundem Lebergewebe in einem beträchtlichen Anteil der He-patozyten von HCV-infiziertem Lebergewebe eine Caspasen-Aktivierung nachweisen, die mit dem histologischen Ausmaß der Entzündungsaktivität korrelierte. Der in vivo-Nachweis von Caspasen-Aktivierung repräsentiert demnach bei diesen Patienten einen neuen diagnostischen Marker für die Entzündungsaktivität, der in der Zukunft zur Beurteilung von Indikation und Effizienz verschiedener Therapeutika herangezogen werden könnte.
Da Caspasen nicht nur in Hepatozyten sondern auch in Immunzellen wie z.B. T-Lympho-zyten, die am Entzündungsprozess beteiligt sind aktiviert werden wurde in einem weiteren Projekt ein Antikörper etabliert, der selektiv Caspasen-gespaltenes Cytokeratin-18, das von Hepatozyten exprimiert wird, erkennt. Dieser Antikörper ist somit geeignet, indirekt Cas-pasen-Aktivierung und damit spezifisch Apoptose in Hepatozyten nachzuweisen. Es konnte gezeigt werden, dass die Caspasen-vermittelte CK-18-Spaltung mit dem Ausmaß der Entzün-dungsaktivität in der Leber korreliert (Abbildung 1).
Abb. 1: Durch aktivierte Caspasen vermittelte CK-18-Spaltprodukte sind im Vergleich zu gesunder Leber (A) in HCV-infizierter Leber (B) in Korrelation zur Entzündungsaktivität verstärkt nachweisbar.
Die Therapieindikation der chronischen HCV Infektion wird vor allem beim weit verbrei-teten Genotyp I vom Stadium der Leberfibrose abhängig gemacht. Die Sicherung des Fibrose-stadiums erfolgt bisher durch eine Leberbiopsie. Voraussetzung für eine korrekte Stadieneintei-lung ist dabei eine Biopsie, die mehrere Portalfelder enthält und somit mindestens 2 cm lang sein sollte. Unabhängig von den technischen Anforderungen können in seltenen Fällen bei der Leberbiopsie lebensbedrohliche Komplikationen auftreten. Ziel unserer Forschungsarbeit ist deshalb die Entwicklung neuer Biomarker, die einen unkomplizierten Nachweis des Ausmaßes der apoptotischen Leberschädigung bzw. Fibrosierung im Serum ermöglichen. Wir haben deshalb zunächst untersucht, inwieweit Caspasen-vermittelte CK-18-Spaltprodukte während
der Apoptose ins Serum freigesetzt werden. Mittels Immunpräzipitation unter Einsatz des oben beschrieben Antikörpers konnten wir erstmalig zeigen, dass Patienten mit chronischer HCV-Infektion ein CK-18-Spaltprodukt von 21 kD aufweisen, welches im Serum gesunder Kontrollpersonen nicht nachzuweisen war. Dieser Antikörper wurde für die Entwicklung eines neuen ELISA herangezogen, der somit erstmalig eine quantitative Bestimmung der Apo-ptoserate bei Erkrankungen CK-18 exprimierender Organe wie der Leber erlaubt (Abbildung 2). Mit dieser Methode konnten wir zeigen, dass Patienten mit chronischer HCV Infektion gegenüber gesunden Kontrollpersonen eine deutlich erhöhte hepatozelluläre Apoptoserate im Serum aufweisen. Der Nachweis von Caspasenaktivierung im Serum erwies sich somit als sensitiver Marker für eine frühe apoptotische Leberzellschädigung.
Abb. 2: Caspasen-gespaltene CK18-Fragmente werden aus apoptotischen Leberzellen ins Serum freigesetzt und kön-nen mittels ELISA detektiert werden.
Ungefähr 25 % der Patienten mit chronischer HCV-Infektion zeigen im Normbereich liegende Transaminasen. Gegenwärtig wird debattiert, ob diese Patienten leberbiopsiert bzw. therapiert werden sollten, da bisher bei diesen Patienten von einer geringen Krankheitsakti-vität ausgegangen wurde. Neuere Studien mit größeren Patientenzahlen zeigten jedoch, dass eine nicht unerhebliche Anzahl von HCV-Patienten mit normalen Transaminasen bereits eine fortgeschrittene Leberschädigung mit höhergradiger Fibrosierung bzw. Zirrhose aufweisen. In einem weiteren Teilprojekt haben wir deshalb untersucht, inwieweit Caspasenaktivierung im Serum von Patienten mit chronischer HCV-Infektion und im Normbereich liegenden Transa-minasen (GOT/GPT) nachgewiesen werden kann. Interessanterweise zeigten über 50 % der Patienten mit chronischer HCV-Infektion und im Normbereich liegenden Transaminasen eine bereits erhöhte Caspasenaktivierung im Serum. Äußerst interessant war dabei die Beobach-tung, dass 30 % der Patienten mit normalen Transaminasen und erhöhter Caspasenaktivierung bereits höhergradige Fibrosestadien (2) aufwiesen. Der Nachweis von Caspasenaktivierung
repräsentiert im Vergleich zur Transaminasenbestimmung eine sensitivere Methode für Le-berzellschädigung und ermöglicht somit auch bei Patienten mit im Normbereich liegenden Transaminasen fortgeschrittene Fibrosestadien zu detektieren. Dies ist von großer klinischer Relevanz, da gezeigt werden konnte, dass diese Patienten von einer frühzeitigen antiviralen Therapie ebenso profitieren wie Patienten mit erhöhten Transaminasen. Weiterhin könnte der serologische Nachweis von Caspasenaktivierung und damit einer frühzeitigen Leberschä-digung zur Beurteilung der Effizienz gegenwärtiger und zukünftiger antiviraler Therapien eingesetzt werden. In diesem Hinblick wird von uns derzeitig untersucht, ob sich der Nach-weis von Caspasen-Aktivierung im Serum als prädiktiver Marker für das Ansprechen einer antiviralen Therapie bei chronischer HCV Infektion eignet. Ein prädiktiver Biomarker für das therapeutische Ansprechen wäre nicht ur von ökonomischer Relevanz, sondern könnte zukünftig auch Patienten vor den häufig die Lebensqualität erheblich einschränkenden Ne-benwirkungen einer Interferon-basierten Therapie bewahren. In diesem Projekt wird wei-terhin untersucht, ob Caspasen-Aktivierung für die Viruselimination eine Rolle spielt und über welche Signaltransduktionsmechanismen dabei Caspasen aktiviert werden. Die dabei gewonnenen molekularen Erkenntnisse könnten für die Entwicklung neuer diagnostischer und therapeutischer Strategien herangezogen werden.Projektleiter: PD Dr. med. Heike Bantel; Förderung HiLF I, SFB 575/B8, Deutsche Krebshilfe (106931)
Weitere Forschungsprojekte
Immunopathogenesis of delta hepatitis
Projekleiter: N. Aslan, H. Wedemeyer; Förderung: European Association for the Study of the Liver
Regulation des Na+/HCO3--Kotransporters (NBC) in der Kolonschleimhaut
Projektleiter: O. Bachmann; Förderung: Deutsche Forschungsgemeinschaft
European network for vascular liver diseases
Projektleiter: M. J. Bahr, M. P. Manns; Förderung: Europäische Union
Die Bedeutung von Caspasen-gespaltenem Cytokeratin-18 bei kolorektalen Karzi-
nomen
Projektleier: H. Bantel; Förderung: Wilhelm Sander Stiftung
Die Rolle des Transkriptionsfaktors NF-B für die Steroidresistenz bei chronisch
entzündlicher Darmerkrankung
Projektleiter: H. Bantel; Förderung: Deutsche Forschungsgemeinschaft
Monitoring der Chemotherapie-Effizienz durch neue Apoptosemarker
Projektleiter: H. Bantel; Förderung: Deutsche Krebshilfe
Dynamische Sono- Histologie
Projektleiter: A. Dettmer, M. Gebel; Förderung: Institut für Hochfrequenztechnik Bochum: Hansen C, Ermert H.
Sonographische Messverfahren zur Therapiewirkung
Projektleiter: N. Malek, M. Gebel, A. Dettmer; Förderung: Merck Darmstadt
Identifikation von immunologisch relevanten Tumorantigenen
Projektleiter: T. Greten; Förderung: Deutsche Forschungsgemeinschaft, Klinische For-schergruppe KFO 119: Molekulare Grundlagen und konsekutive Therapieansätze beim hepatozellulären Karzinom“
Tumorvakzine zur Therapie des Pankreaskarzinoms
Projektleiter: T. Greten; Förderung: Deutsche Forschungsgemeinschaft
Untersuchungen zur NY-ESO-1 spezifischen Immunantwort bei Patienten mit hepato-
zellulärem Karzinom
Projektleiter: T. Greten; Förderung: Paul Blümel Stiftung
Identification and characterization of CD4+ T cell antigens
Projektleiter: T. Greten, F. Korangy; Förderung: Association for International Cancer Research
Untersuchung CD4+ CD25+ immunregulatorischer T-Zellen bei Patienten mit hepato-
zellulärem Karzinom
Projektleiter: T. Greten; Förderung: Wilhem-Sander-Stiftung
Herstellung von Tumor-spezifischen CD8+ T Zellen mit Hilfe von artifiziellen Peptid-
MHC-SC exprimierenden APC
Projektleiter: T. Greten; Förderung: Fresenius Stiftung
Nachweis disseminierter Tumorzellen beim kolorektalen Karzinom
Projektleiter: T. Greten; Förderung: AdnaGen
Lücken der thymischen, negativen Selektion gegenüber Zielantigenen autoimmuner
Projektleiter: E. Jaeckel; Förderung: Deutsche Diabetes Gesellschaft
Liver specific immune responses related to AIRE mutations
Projektleiter: E. Jaeckel, M.P. Manns; Förderung: Part of the EURAPS consortium sponsored by the European Community
Antigen-specific regulatory T cells for the therapy of type I diabetes
Projektleiter: E. Jaeckel; Förderung: European Foundation for the Study of Diabetes, Juvenile Diabetes Research Foundation, Novo Nordisk
Antigen-spezifische regulatorische T Zellen durch lentivirale Transduktion mit Foxp3
Projektleiter: E. Jaeckel; Förderung: Deutsche Diabetes Stiftung
Verbesserung der Gentherapie von soliden Tumoren durch Ligand-vermittelte Trans-
duktion über Rezeptor-Tyrosinkinasen und intratumoralem Transport von Rezeptor-
Fusionsproteinen
Projektleiter: S. Kubicka; Förderung: Deutsche Forschungsgemeinschaft
Induktion einer Immunantwort durch tumorspezifisch replikative adenovirale Vektoren
zur Therapie des hepatozellulären Karzinoms
Projektleiter: S. Kubicka, M.P. Manns; Förderung: Deutsche Forschungsgemeinschaft, Kli-nische Forschergruppe KFO 119: „Molekulare Grundlagen und konsekutive Therapieansätze beim hepatozellulären Karzinom“
Gentherapie von Lebertumoren durch intratumorale und intrahepatische Protein-
transduktion und RNA-Interferenz
Projektleiter: S. Kubicka, L. Zender; Förderung: Deutsche Krebshilfe
Gentherapie von Lebermetastasen durch tumorspezifische replikationskompetente
adenovirale Vektoren
Projektleiter: S. Kubicka; Förderung: Sander-Stiftung
Molekulare Therapie des akuten Leberversagens durch siRNA vermittelte Hemmung
proapoptotischer Mediatoren und Transduktion antiapoptotischer Fusionsproteine
Projektleiter: S. Kubicka; Förderung: Deutsche Forschungsgemeinschaft
Entwicklung von molekularen Therapiestrategien beim HCC
Projektleiter: V. Grünwald, S. Kubicka; Förderung: Deutsche Krebshilfe
Beeinflussung der Hepatitis C Virus Translation und Replikation durch RNA Interferenz
Projektleiter: M. Krüger; Förderung: Else Kröner-Fresenius-Stiftung
Design and Engineering of Gene Networks to respond to Alterations in Signal Trans-
duction
Projektleiter: F. Kühnel; Förderung: EU Grant, NETSENSOR Pathways; Kontrakt.-Nr.: 12948
Identifizierung eines Signaltransduktionsweges der zum Abbau des Zellzyklusinhibitors
p27 beim Eintritt in den Zellteilungszyklus führt
Projektleiter: N. Malek; Förderung: Deutsche Forschungsgemeinschaft
Mechanismen der Cyclin E induzierten genetischen Instabilität in der Entstehung
maligner Tumoren
Projektleiter: N. Malek; Förderung: Wilhelm Sander Stiftung
Untersuchung zur Bedeutung des Tumorsuppressorproteins p27 in der Entstehung von
Hepatozellulären Karzinomen
Projektleiter: N. Malek; Förderung: Deutsche Krebshilfe, Förderung im Rahmen des Max-Eder-Nachwuchsprogrammes
Gemeinsame Mechanismen der Gewebshomöostase in Darm und Leberepithelien
Projektleiter: N. Malek, A. Gossler; Förderung: Deutsche Forschungsgemeinschaft, Klini-sche Forschergruppe KFO 119: „Molekulare Grundlagen und konsekutive Therapieansätze beim hepatozellulären Karzinom“
Prospektive Evaluation des Ernährungszustandes und der Wirksamkeit verschiedener
Formen der Ernährungstherapie bei Patienten mit Tumorerkrankungen
Projektleiter: M. Momma, A. Schneider; Förderung: Pfrimmer AG
Effekt eines enteralen Ernährungssupplements (Intestamin®) bei kritisch kranken
Patienten
Projektleiter: M. Momma, A. Schneider; Förderung: Fresenius Kabi
Pilotstudie zur Auswirkung einer parenteralen Ernährung mit verschiedenen Fett-
emulsionen (olivenöl-basierte versus MCT/LCT-Emulsion) auf Inflammation und
Morbidität im klinischen Verlauf von Patienten nach gastro-intestinalen chirurgischen
Eingriffen
Projektleiter: M. Momma, A. Schneider; Förderung: Baxter
Vergleich zweier Standardbeutel zur parenteralen Ernährung bei gastroenterologischen
Patienten
Projektleiter: M. Momma, A. Schneider; Förderung: B. Braun Melsungen AG
Hep-Net Study House, Hep-Net Transplantations-Studienhaus
Projektleiter: M.P. Manns; Förderung: Bundesministerium für Bildung und Forschung - Kompetenznetz Hepatitis
Coordination of the Virgil Surveillance platform
Projektleiter: M.P. Manns; Förderung: Europäische Union „VIRGIL”-network
Entwicklung und klinische Anwendung eines humanen Leberzelltransplantates in
Kooperation mit dem Zentrum für Zelltherapie der MHH
Projektleiter: M. Ott; Förderung: Cytonet GmbH & Co. Hannover Management KG
Standardisierung für die regenerative Medizin; Charakterisierung und Qualitätskontrolle
von primären Hepatozyten und hepatischen Progenitorzellen durch standardisierte
Analyse von Markern des hepatischen Phänotyps und Parametern der zellulären
hepatischen Funktion
Projektleiter: M. Ott; Förderung: Bundesministerium für Forschung und Technologie
Genomische und funktionelle Analyse hepatozytärer Differenzierung multipotenter
Stammzellpopulationen
Projektleiter: M. Ott; Förderung: Bioprofilinitiative des Bundesministeriums für Forschung und Technologie (BmbF) für die Region Braunschweig, Göttingen, Hannover
Novel Mouse Models for Testing HIV and HCV Vaccines
Projektleiter: M. Ott, H. Wedemeyer, M.P. Manns, C. Rice; Förderung: Bill and Melinda Gates Foundation
Prinicipal Investigator, Prometheus European Liver Disease Outcome Study (HELIOS-
Study; LIV-Prom-01-EU)
Projektleiter: K. Rifai; Förderung: Fresenius Medical Care Deutschland AG, Bad Homburg
Untersuchung von p53 in der durch Telomerverkürzung induzierten chromosomalen
Instabilität in der hepatozellulären Karzinogenese
Projektleiter: L. Rudolph; Förderung: Deutsche Forschungsgemeinschaft, Klinische Forschergruppe KFO 119: Molekulare Grundlagen und konsekutive Therapieansätze beim hepatozellulären Karzinom“
Untersuchung von Stammzelltransplantation und Telomerase-Therapie zur Behandlung
regenerativer Defekte
Projektleiter: L. Rudolph; Förderung: Deutsche Forschungsgemeinschaft
Untersuchungen zur Sequenz von Telomerverkürzungen gefolgt von Telomerase-
aktivierung in der Karzinogenese und Regeneration während der Alterung
Projektleiter: L. Rudolph; Förderung: Deutsche Krebshilfe
Funktionelle Analyse von DNA-Schädigungssignalwegen bei der Induktion von
Seneszenz und Erhaltung von Telomerintegrität
Projektleiter: L. Rudolph; Förderung: Deutsche Forschungsgemeinschaft, Emmy Noether Programm
Analyse zum Einfluss von Telomerverkürzung und Telomerase auf die Entstehung und
den Progress von Mikrometastasen
Projektleiter: L. Rudolph; Förderung: Roggenbuck Stiftung
Physiologische Funktion und Regulation der Na+/H+ Austauscher Isoformen NHE2 und
NHE4 in der Magenschleimhaut
Projektleiter: U. Seidler; Förderung: Deutsche Forschungsgemeinschaft
Zelluläre Regulation der intestinalen Bikarbonatsekretion: Charakterisierung der
beteiligten Ionentransportmechanismen und deren physiologische Regulation
Projektleiter: U. Seidler; Förderung: Deutsche Forschungsgemeinschaft NV
Molekulare Ursachen der Defektregulation der intestinalen Salzresorption bei Mukoviszidose und sekretorischer Diarrhöe – Rolle von PDZ-Domain bindenden Adapterproteinen
Projektleiter: U. Seidler; Förderung: Deutsche Forschungsgemeinschaft, SE 46017/1 (bis 30.06.2005)
Molekulare Ursachen der Defektregulation der intestinalen Salzresorption bei Mukoviszidose und sekretorischer Diarrhöe – Rolle von PDZ-Domain bindenden Adapterproteinen
Projektleiter: U. Seidler; Förderung: Deutsche Forschungsgemeinschaft, SFB 621: „Patho-biologie der intestinalen Mukosa“ (ab 01.07.2005)
Molekulare Ursachen der Dysregulation der intestinalen Salzresorption bei mukosaler
Entzündung
Projektleiter: U. Seidler; Förderung: Firma Ferring
Molekulare Grundlagen der mukosalen Regulation humaner UDP-Glukuronosyl-
transferasen (UGT)
Projektleiter: C. Strassburg; Förderung: Deutsche Forschungsgemeinschaft, SFB 621: „Pathobiologie der intestinalen Mukosa“
Charakterisierung der Rolle von Metabolisierungsenzym- und Transporter-poly-
morphismen beim hepatozellulären Karzinom
Projektleiter: C. Strassburg; Förderung: Deutsche Forschungsgemeinschaft, Klinische Forschergruppe KFO 119: „Molekulare Grundlagen und konsekutive Therapieansätze beim hepatozellulären Karzinom“
Entwicklung eines Ultraschallsimulators zur Lehre, Weiterbildung und Qualitätskontrolle.
In vitro and in vivo regulation of CD81 by interferon alpha in chronic hepatitis C virus
(HCV) infection: Role for innate and adaptive immune responses and correlation with
virologic response to antiviral therapy and mutations within the HCV-E2 CD81 binding
regions
Projektleiter: C. Sarrazin, H. Wedemeyer; Förderung: Bundesministerium für Bildung und Forschung – Kompetenznetz Hepatitis
Analysis of T cell responses in patients undergoing therapeutic vaccination with
recombinant E1 or E1y (Studies 916 and 918)
Projektleiter: H. Wedemeyer; Förderung: Innogenetics, Belgium
HDV-specific T cell responses in patients being treated within the trial A multicenter
randomised study comparing the efficacy of adevofir dipivoxil vs. pegylated interferon-
alfa-2a plus placebo vs. adevofir dipivoxil plus pegylated interferon-alfa-2a for the
treatment of chronic delta hepatitis
Projektleiter: H. Wedemeyer; Förderung: Roche Pharmaceuticals, Gilead Sciences
Effects of different classes of CpG oligos on HCV-specific T cells in vitro in human
PBMCs
Projektleiter: H. Wedemeyer; Förderung: Coley Pharmaceutical Group, Inc.
Untersuchung der Rolle von Mastzellen in der intestinalen Karzinogenese
Projektleiter: J. Wedemeyer; Förderung: Deutsche Krebshilfe
Originalpublikationen
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Abstrakts
2005 wurden insgesamt 104 Abstrakts publiziert
Promotionen
Johannes Beckermann (Dr.med.); Verlauf der Hepatitis C nach LTx: Einfluss der Immun-suppression.
Kersten Borchert (Dr. med.); Einfluss einer Glutamin-Supplementation auf den Ernäh-rungsstatus, den Krankheitsverlauf und die intestinale Schleimhautintegrität bei paren-teral ernährten Patienten.
Meta Djojosubroto (Ph.D.); The role of dysfunctional telomeres during hepatocellular carcinoma and DNA-damage responses.
Leena Gehrmann (Dr.med.); Kontrollierte Analyse der histopathologischen Verände-rungen bei rekurrenter Hepatitis C nach Lebertransplantation.
Mortimer Korf (Dr.rer.nat.); Inhibition der Replikation und Translation eines subge-nomischen Hepatitis C Virus Replikons durch HCV RNA- und Kofaktor-gerichtete Strategien.
Bernd Schulte (Dr.med.); Protein transduc-tion domains fused to virus receptors improve cellular virus uptake and enhance oncolysis by tumor-specific replicating vectors.
Sharma AD (Ph.D.); Hepatopoiesis from extrtahepatic stem cells.
Thomas Wirth (Dr.med.); Klonierung und Charakterisierung eines telomerase-abhängig replizierenden Adenovirus zur gentherapeu-tischen Behandlung von Tumoren.
Cornelia Weinhold, (Dr. med. vet); Anio-nensekretion und intestinale Barrierefunk-tion im Dünndarm von NKCC1 und CFTR knockout Mäusen und ihren gesunden Geschwistern.
Marc-Andre Kaufhold (Dr. rer. nat.); Lokali-sation, Trafficking und physiologische Rolle der K+ Kanäle Kir 4.1 und KCNQ1 bei der Stimulation der Säuresekretion.
Biguang Tuo, (Dr. med.); Involvement of the anion exchanger SLC26A6 in prostaglandin E2 but not forskolin-stimulated duodenal HCO3
- secretion.
Wissenschaftspreise
Sandra Ciesek: Travel Award 2005 European Association for the Study of the Liver
Reisestipendien der Glaxo-SmithKline Stif-tung AASLD-San Francisco 2005
Anne Kubitschke: Travel Award 2005 Euro-pean Association for the Study of the Liver
L.Ormandy/T. Greten: Posterpreis der Arbeitsgemeinschaft Gastroenterologische Onkologie
R. R. Plentz: Young Investigator Travel Award, EASL, Paris, Frankreich, April 2005.
Förderpreises der Niedersächsischen Krebsge-sellschaft e. V. Hannover, Deutschland, März 2005.Travel Grant, UEGW, Kopenhagen, Dänemark, Oktober 2005.
Andrej Potthoff: Posterpreis der Nordwest-deutschen Gesellschaft für Innere Medizin, Jahrestagung 2005, Hamburg; Travel Award 2005 European Association for the Study of the Liver
K. Lenhard Rudolph: Wissenschaftspreis 2005 für medizinische Grundlagenforschung der GlaxoSmithKline Stiftung.
Verena Schlaphoff: Reisestipendien der Gla-xo-SmithKline Stiftung 12th International Symposium on Hepatitis C, Montreal 2005
C.Terkamp: Merckle Recordati Förderpreis in der klinischen Gastroenterologie.
Johannes Wiegand: President’s Poster AASLD 2005, Reisestipendien der Glaxo-SmithKline Stiftung AASLD-San Francisco 2005
Weitere Tätigkeiten in der Forschung
M. J. Bahr: Gutachter: Journal of Hepatology, Zeitschrift für Gastroenterologie, Deutsche Medizinische Wochenschrift, Abstract Re-view Committee, European Association for the Study of the Liver (EASL).
M. Cornberg: Gutachter: J. Hepatology.
M. Gebel: Vorsitzender des Beirats des Kom-petenzzentrums Medizintechnik Ruhr des BmBF. Vize- und Alt-Präsident der Deutschen Gesellschaft für Ultraschall in der Medizin (DEGUM) Delegierter der DEGUM bei der AWMF.
T. Greten: Fachgutachter: Wellcome Trust Fund UK; Gutachter: Cancer Research, Clin. Can, Research, Int. J. Cancer, J. Hepatol., Cancer Journal Immunotherapy, Hum. Immunol.
S. Kubicka: Fachgutachter der DFG, Deutschen Krebshilfe; Mitglied des Editorial Boards bei World J. of Gastroenterology und Journal of RNAi and Gene Silencing; Gutachter: Nature Medicine, J. Exp. Med, J. Hepatol., Int. J., Cancer, WJG.
L. Rudolph: Fachgutachter der DFG, Deut-schen Krebshilfe e.V.; Gutachter für J. Hepa-tol., Hepatology, Science, Current Biology.
N. Malek: Fachgutachter für die Deutsche Krebshilfe.
M. Manns: Sprecher Kompetenznetz He-patitis (Hep-Net) des BMBF. Präsident der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) 2006. Mit-glied: Senatsausschuss für Sonderforschungs-bereiche der Deutschen Forschungs-gemein-schaft (DFG), Senior Advisory Board der European Association for the Study of the Liver (EASL), Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft, Deutsche Akademie der Naturforscher Leopoldina, Akademie der Wissenschaften zu Göttingen, Aufsichtsrat des Universitätsklinikums Erlangen, Auf-sichtsrat der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg, Expertenkommission für Hochschulmedizin in Nordrhein-Westfalen; Vorsitz: Arbeitsgruppe Infektionskrankheiten für die Road Map Gesundheitsforschung des BMBF; Ehrenmitglied: Argentinische Gesell-schaft für Hepatologie seit 2006; Editor: Der Internist, Der Gastroenterologe Associate Editor: Journal of Hepatology, Seminars in Liver Disease; Editorial Board Member: Journal of Hepatology, Hepatology Research, Journal of Gastroenterology, Medizinische Klinik, Liver Transplantation, Journal of Vi-ral Hepatitis; Gutachter: Nature Medicine, Hepatology, Gastroenterology, Lancet, New Engl. J. Med.; Proc: Nat. Acad. Sci USA u.a.; Gutachter: Deutsche Krebshilfe, Schweizer Nationalfond, Wellcome Trust UK, Irish Re-search Fund u.a., regelmäßiger Gutachter bei der Besetzung von Lehr-stühlen und ähnlichen akademischen Positionen im In-
und Ausland, vor allem USA und England; Vorsitzender des Kuratoriums des Johann-Georg-Zimmermann Vereins, Hannover; Mitglied im Kuratorium der GSK Stiftung Göttingen, Mitglied im Vorstand der Paul Martini Stiftung, Berlin.
M. Ott: Fachgutachter der German –Israeli Foundation for Scientific Research and De-velopment, Jerusalem; Gutachter mehrerer internationaler wissenschaftlcher Zeitschrif-ten und Journale (Biotechniques, J Hepatol, Hepatology, FEBS Letters, Stem Cells)
U. Seidler: Reviews für Am. J. Physiol. Cell physiology; Am. J. Physiol Gastroint. Liver; Gastroenterology; J. Physiol.(Lond); Pflügers Archives; Digestive Disease Week 2005, Committee Chair des Abstract-Review Com-mittees: „Esophageal, Gastric and Duodenal Disease: Mucosal defenses, microcirculation and bicarbonate secretion“; Fachgutachter der DFG; Fachgutachter für das Wilhelm Roux Nachwuchsförderungs-programm; Fortüne-Programm der Uni-Tübingen
C. Strassburg: Fachgutachter der DFG; Fachgutachter der Helmholtz Gesellschaft; Vorsitzender Selektionskomitee „Leber und Galle” der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten DGVS; Fachgutachter Poster EASL; Fach-gutachter internationaler Zeitschriften (J Hepatol, Hepatology, Gastroenterology, Gut, Molecular Pharmacology, Pharmacogeno-mics, Z. Gastroenterol, Am J Gastroenterol); Heisenberg-Stipendium der Deutschen For-schungsgemeinschaft Berufung als Mitglied des Genetics Committee der „International Autoimmune Hepatitis Group“ ; Berufung als Faculty des AASLD Postgraduierten-Kurses 2005, San Francisco, U.S.A.
H. Wedemeyer; Koordinator der Modellregi-on Nord des Kompetenznetzes Hepatitis Mit-glied der Expertengruppe des BMGS und des RKI zur HCV-Therapie bei i.v. Drogengebrau-chern; Gutachtertätigkeiten: Wissenschaftli-che Zeitschriften, Expert Review of Vaccines Hepatology; Journal of Infectious Diseases (2 paper), Journal of Hepatology; Journal of Medical Virology; Journal of Viral Hepatitis; Journal of Virology , Vaccine Forschungs-organisationen: BMBF - Projektträger DLR: Kuratorium der Vakzineinitiative des BMBF (Vakzine Management GmbH); Schweize-rischer Nationalfond Member of Referee Panel; Research Council of the Research Fund for the Control of Infectious Diseases, Government of Hong Kong; The Wellcome Trust – Section Basic Immunology & Infec-tious Disease; Genesis – Oncology Trust Neuzeeland, Auckland, New Zealand; Wis-senschaftliche Fachgesellschaften; European Association for the Study of the Liver (EASL), ständiges Mitglied des Reviewer Panels; 12th International Symposium on Hepatitis C and related viruses, Montreal 2005.
