ie Kundin Frau Krämer kommt miteinem Rezept für ihre zwölfjährige
Tochter Kira in die Apotheke. Das Mäd-chen ist Epileptikerin und leidet mehr-mals wöchentlich unter schweren An-fällen. Ihre Medikation wurde deshalbmehrmals umgestellt, leider ohne Er-folg. Der behandelnde Arzt will nunCannabidiol (CBD) ausprobieren. DaKira vieles geschmacklich vehement ab-lehnt, hat er den Wirkstoff in Kapsel-form verordnet. Sarah Siegler nimmtdas Rezept entgegen und überprüft inder Lauertaxe, ob es ein entsprechendesFertigarzneimittel gibt. Dort findet sienur Epidyolex®, eine CBD-Lösung.Weshalb sie ihren Chef, Apotheker
D Johannes Ertelt, zu Rate zieht. Dieser istMitbegründer des „Verbands der Canna-bis versorgenden Apotheken“ und kenntsich mit cannabisbasierten Arzneimittelnaus. Er weiß, dass CBD in der gewünsch-ten Form und Wirkstärke als Rezepturverarbeitet werden muss. Die PTA ver-einbart deshalb mit Frau Krämer, sie an-zurufen, wenn die Kapseln fertig sind.
PPLLAAUUSSIIBBIILLIITTÄÄTTSSPPRRÜÜFFUUNNGGCBD ist zwar in der Lauer-Taxe ver-zeichnet, aber nur über spezielle Firmen(z. B. Fagron, THC Pharm) zu beziehen.Nach telefonischer Rücksprache mitverschiedenen Anbietern, beschließt diePTA, das CBD bei THC Pharm zu be-
Cannabidiol-Kapseln
Rezeptur-- In diesem Beitrag stellen wir die Herstellung von Cannabidiol-Kapseln vor.Dabei wird eine Fettschmelze angefertigt und konkav ausgegossen. Ein Arbeitsvor-gang, der nicht schwer ist, zu Beginn aber etwas Übung erfordert.
TEXT: STEFANIE FASTNACHT
CBD-Kapseln 25 mg/Kps., 100 St.
1 Wo. 2 x tgl. 3 Kps. v. d. Essen,dann Dosissteigerung gemäßärztl. Anleitung
Die PTA Sarah Siegler arbeitet in der Heidelberg-Apotheke in Bisingen sowie in deren Filiale, derHohenzollern-Apotheke. Sie ist die Hauptverantwort-liche für Rezeptur, Defektur und Labor und unterziehtdie vorgestellten Formulierungen dem Praxistest.
Die Rezeptur
stellen. Neben dem Wirkstoff bietet dieFirma auch ein Kapsel-Rezepturset mitausgearbeiteter Herstellungsanweisungan. Dann loggt sich Sarah Siegler auf derpasswortgeschützten Homepage vonTHC Pharm ein und macht sich mit denHerstellungsempfehlungen vertraut. Dain der Heidelberg-Apotheke oft die öligeCBD-Lösung 50 mg/ml (NRF 22.10.)hergestellt wird, weiß sie, dass zur Identi-tätsprüfung von CBD eine Dünn-schichtchromatografie (DC) durchge-führt werden muss.
UnbedenklichkeitCBD ist ein Cannabinoid der Hanf-pflanze Cannabis sativa L. Im Gegen-satz zu Tetrahydrocannabinol (Drona-binol) hat es keine berauschenden Wir-kungen und ist kein Betäubungsmittel.Die Substanz wirkt unter anderemangstlösend, antiemetisch und sedativ.Bei Epilepsieformen wie dem Lennox-Gastaut-Syndrom und dem Dravet-Syndrom wird CBD zur Vorbeugungvon Anfällen eingesetzt. Als Fertig-arzneimittel steht in DeutschlandEpidyolex® zur Verfügung. Die emp-fohlene Höchstdosis CBD in Epidyo-lex® liegt für Kinder ab zwei Jahre bei20 mg/kg/Tag. Sarah Siegler hat zumGlück noch bei Frau Krämer das Ge-wicht von Kira erfragt. Diese wiegt 30Kilogramm. Weshalb die PTA die vomArzt verordnete Anfangsdosierung voninsgesamt 150 Milligramm pro Tag alsunbedenklich einstuft. Aus der Fachlite-ratur weiß sie aber, dass CBD mit ver-schiedenen Arzneistoffen interagierenkann. Dazu gehört Valproinsäure, dieKira als Dauermedikation erhält, wieder PTA ein Blick in die Kundenkartedes Mädchens zeigt. In Kombinationmit CBD besteht die Gefahr von Leber-schäden. Weshalb die Serumtransami-nasen und die Gesamtbilirubinwertewährend der Therapie regelmäßig kon-trolliert werden müssen. Sie beschließtin Absprache mit ihrem Chef, Frau Krä-mer beim Abholen darauf hinzuweisen.
StabilitätCBD ist ein weißes bis fast weißes kris-tallines und wasserunlösliches Pulver.Lichtgeschützt aufbewahrt, gilt CBD
als chemisch stabil und weniger oxidati-onsempfindlich als Dronabinol. BeimLagern kann es sich bei Raumtempera-tur allerdings blassgelb verfärben. Zu-sätze von Palmitoylascorbinsäure alsAntioxidans sind im Unterschied zu Re-zepturen mit Dronabinol nicht unbe-dingt erforderlich.
Konservierung, HaltbarkeitWeil die Rezeptur wasserfrei ist, mussnicht konserviert werden. Die Haltbar-keit der Kapseln beträgt nach Angabenvon THC Pharm und in Anlehnung andie Dronabinol-Kapselrezeptur NRF22.7. sechs Monate.
HerstellungsanweisungDie Herstellungsanweisung erstelltSarah Siegler analog der NRF Vorschrift22.7., „Dronabinol-Kapseln 2,5 mg/5mg/10 mg“ und den Empfehlungen vonTHC Pharm. Von einer reinen Abfül-lung des pulverförmigen CBD wird inden DAC/NRF Rezepturhinweisendringend abgeraten. Denn CBD lässtsich nicht fein verreiben. Eine homogenePulvermischung, die als Basis für eine ex-akte Kapseldosierung notwendig ist, istso nicht herstellbar. CBD ist besser zudosieren, wenn es in geschmolzenemNeutralfett gelöst und die Masse dann inKapseln ausgegossen wird.
FazitDie Rezeptur ist plausibel und kann her-gestellt werden. Sarah Siegler lässt allenotwendigen Dokumente von ihremChef Johannes Ertelt unterschreiben.
HHEERRSSTTEELLLLUUNNGGZwei Tage später kommt das bestellteCBD inklusive Analysenzertifikat, Prüf-anweisung, Prüf- und Rezepturset in derApotheke an. Als Identitätsprüfung wer-den in der Prüfanweisung eine DC sowieeine Schmelzpunktbestimmung gefor-dert. Sarah Siegler überprüft zunächstden Schmelzpunkt. Stimmt dieser nicht,kann sie sich die zeitaufwändigere DCsparen, da der Wirkstoff dann nicht ver-wendet werden darf. Zum Glück liegt dermit dem Schmelzpunktbestimmungsge-rät gemessene Wert von 66,4 Grad Cel-sius im vorgeschriebenen Bereich zwi-
schen 65 und 69 Grad Celsius und ent-spricht damit den Anforderungen derPrüfanweisung.Nun macht sie sich an die DC. In derHeidelberg-Apotheke wird meist eineHochleistungs-Dünnschichtchromato-grafie durchgeführt, ein Verfahren, dasviel schneller ist als herkömmliche DC(s. a. DAS PTA MAGAZIN, 01/2020,S. 28 ff). Das für die DC notwendigeFließmittel, Tauchreagenz und dieCBD-Referenzlösung stehen bereits aufVorrat gemischt bereit. So braucht SarahSiegler nur noch die Untersuchungslö-sung herzustellen und zusammen mit derReferenzlösung aufzutragen. Auch dieDC entspricht den Vorgaben in der Prüf-anweisung. Zum Schluss prüft SarahSiegler das im Kapsel-Rezepturset mit-gelieferte Neutralfett (Softisan®) nachder Arzneibuchmonografie Adeps soli-dus auf Identität und kann dann endlichmit der Herstellung beginnen.
Rezepturset Für die Herstellung von Cannabi-noidzubereitungen in Kapseln sind fer tige Re-zeptursets im Handel. Sie enthalten unter ande-rem ein Abgabegefäß sowie Neutralfett.
stellen. Neben dem Wirkstoff bietet dieFirma auch ein Kapsel-Rezepturset mitausgearbeiteter Herstellungsanweisungan. Dann loggt sich Sarah Siegler auf derpasswortgeschützten Homepage vonTHC Pharm ein und macht sich mit denHerstellungsempfehlungen vertraut. Dain der Heidelberg-Apotheke oft die öligeCBD-Lösung 50 mg/ml (NRF 22.10.)hergestellt wird, weiß sie, dass zur Identi-tätsprüfung von CBD eine Dünn-schichtchromatografie (DC) durchge-führt werden muss.
UnbedenklichkeitCBD ist ein Cannabinoid der Hanf-pflanze Cannabis sativa L. Im Gegen-satz zu Tetrahydrocannabinol (Drona-binol) hat es keine berauschenden Wir-kungen und ist kein Betäubungsmittel.Die Substanz wirkt unter anderemangstlösend, antiemetisch und sedativ.Bei Epilepsieformen wie dem Lennox-Gastaut-Syndrom und dem Dravet-Syndrom wird CBD zur Vorbeugungvon Anfällen eingesetzt. Als Fertig-arzneimittel steht in DeutschlandEpidyolex® zur Verfügung. Die emp-fohlene Höchstdosis CBD in Epidyo-lex® liegt für Kinder ab zwei Jahre bei20 mg/kg/Tag. Sarah Siegler hat zumGlück noch bei Frau Krämer das Ge-wicht von Kira erfragt. Diese wiegt 30Kilogramm. Weshalb die PTA die vomArzt verordnete Anfangsdosierung voninsgesamt 150 Milligramm pro Tag alsunbedenklich einstuft. Aus der Fachlite-ratur weiß sie aber, dass CBD mit ver-schiedenen Arzneistoffen interagierenkann. Dazu gehört Valproinsäure, dieKira als Dauermedikation erhält, wieder PTA ein Blick in die Kundenkartedes Mädchens zeigt. In Kombinationmit CBD besteht die Gefahr von Leber-schäden. Weshalb die Serumtransami-nasen und die Gesamtbilirubinwertewährend der Therapie regelmäßig kon-trolliert werden müssen. Sie beschließtin Absprache mit ihrem Chef, Frau Krä-mer beim Abholen darauf hinzuweisen.
StabilitätCBD ist ein weißes bis fast weißes kris-tallines und wasserunlösliches Pulver.Lichtgeschützt aufbewahrt, gilt CBD
als chemisch stabil und weniger oxidati-onsempfindlich als Dronabinol. BeimLagern kann es sich bei Raumtempera-tur allerdings blassgelb verfärben. Zu-sätze von Palmitoylascorbinsäure alsAntioxidans sind im Unterschied zu Re-zepturen mit Dronabinol nicht unbe-dingt erforderlich.
Konservierung, HaltbarkeitWeil die Rezeptur wasserfrei ist, mussnicht konserviert werden. Die Haltbar-keit der Kapseln beträgt nach Angabenvon THC Pharm und in Anlehnung andie Dronabinol-Kapselrezeptur NRF22.7. sechs Monate.
HerstellungsanweisungDie Herstellungsanweisung erstelltSarah Siegler analog der NRF Vorschrift22.7., „Dronabinol-Kapseln 2,5 mg/5mg/10 mg“ und den Empfehlungen vonTHC Pharm. Von einer reinen Abfül-lung des pulverförmigen CBD wird inden DAC/NRF Rezepturhinweisendringend abgeraten. Denn CBD lässtsich nicht fein verreiben. Eine homogenePulvermischung, die als Basis für eine ex-akte Kapseldosierung notwendig ist, istso nicht herstellbar. CBD ist besser zudosieren, wenn es in geschmolzenemNeutralfett gelöst und die Masse dann inKapseln ausgegossen wird.
FazitDie Rezeptur ist plausibel und kann her-gestellt werden. Sarah Siegler lässt allenotwendigen Dokumente von ihremChef Johannes Ertelt unterschreiben.
HHEERRSSTTEELLLLUUNNGGZwei Tage später kommt das bestellteCBD inklusive Analysenzertifikat, Prüf-anweisung, Prüf- und Rezepturset in derApotheke an. Als Identitätsprüfung wer-den in der Prüfanweisung eine DC sowieeine Schmelzpunktbestimmung gefor-dert. Sarah Siegler überprüft zunächstden Schmelzpunkt. Stimmt dieser nicht,kann sie sich die zeitaufwändigere DCsparen, da der Wirkstoff dann nicht ver-wendet werden darf. Zum Glück liegt dermit dem Schmelzpunktbestimmungsge-rät gemessene Wert von 66,4 Grad Cel-sius im vorgeschriebenen Bereich zwi-
schen 65 und 69 Grad Celsius und ent-spricht damit den Anforderungen derPrüfanweisung.Nun macht sie sich an die DC. In derHeidelberg-Apotheke wird meist eineHochleistungs-Dünnschichtchromato-grafie durchgeführt, ein Verfahren, dasviel schneller ist als herkömmliche DC(s. a. DAS PTA MAGAZIN, 01/2020,S. 28 ff). Das für die DC notwendigeFließmittel, Tauchreagenz und dieCBD-Referenzlösung stehen bereits aufVorrat gemischt bereit. So braucht SarahSiegler nur noch die Untersuchungslö-sung herzustellen und zusammen mit derReferenzlösung aufzutragen. Auch dieDC entspricht den Vorgaben in der Prüf-anweisung. Zum Schluss prüft SarahSiegler das im Kapsel-Rezepturset mit-gelieferte Neutralfett (Softisan®) nachder Arzneibuchmonografie Adeps soli-dus auf Identität und kann dann endlichmit der Herstellung beginnen.
Rezepturset Für die Herstellung von Cannabi-noidzubereitungen in Kapseln sind fer tige Re-zeptursets im Handel. Sie enthalten unter ande-rem ein Abgabegefäß sowie Neutralfett.
EinwiegenDie PTA wiegt die benötigte MengeCBD auf einem Wägeschälchen auf derAnalysenwaage ab (25 mg x 100 = 2,5 g)und überführt sie in ein auf der Rezeptur-waage austariertes Becherglas. Als Inpro-zesskontrolle wiegt sie das Wägeschäl-chen zurück. Der Wert darf nicht höherals ein Prozent der Einwaage sein.
SchmelzenDann erwärmt sie das Neutralfett direktim Aufbewahrungsgefäß bei etwa 40Grad Celsius auf dem Wasserbad. Nach-dem das Neutralfett geschmolzen ist,wiegt sie 40,5 der Schmelze zum CBD indas auf der Rezepturwaage austarierteBecherglas. In dieses legt sie einen Ma-gnetrührfisch und erwärmt das Ganzeunter Rühren bei 40 Grad Celsius, bis dasCBD sich komplett im Neutralfett gelösthat. Als Inprozesskontrolle notiert sie,dass die Lösung klar rückstandsfrei ist.
Kapseln füllenWährend CBD im Neutralfett gelöstwird, wiegt Sarah Siegler 20 leere Kapsel-hüllen auf der Analysenwaage zur End-produktkontrolle ab und dokumentiertdie Einwaage mit dem angeschlossenenDrucker. Dann sortiert sie 100 Kapselnmit Hilfe des Orienters in zwei Arbeits-schritten ins Kapselgerät ein, hebt dieKapseloberteile ab und stellt die Unter-teile ganz leicht hoch. Dieser Kniff er-leichtert ihr später das konkave Befüllender Kapseln. Als der Ansatz durchge-schmolzen ist, hält sie ihn bei 40 GradCelsius auf dem Magnetrührer warm undzieht mit einer Einmilliliterspritze mitweitlumiger Kanüle je einen Milliliterdes CBD-Ansatzes auf und verteilt ihngleichmäßig in zwei Kapselunterteile.Dabei arbeitet sie zügig, damit die Sprit-ze nicht verstopft. Auch achtet sie darauf,dass die CBD-Fettmasse in den fertig ge-füllten Kapselhälften eine konkav ge-formte Mulde bildet. Als Inprozesskon-trolle notiert sie, dass 100 Kapselunter-teile konkav gefüllt sind.y Wichtig-- Der beim Abkühlen der Fett-schmelze entstehende Raum darf späternicht aufgefüllt werden. Die leicht kon-kave Mulde muss aus Gründen der Do-siergenauigkeit bestehen bleiben.
Nach dem Erstarren des Neutralfettsverschließt und „snapped“ Sarah Sieglerdie Kapseln. „Gesnapped“ werden Kap-seln mit einem speziellen Verschluss(Snap-Fit®, Coni-Snap®). Das patentier-te Nocken-Rillen-System schützt sie vorversehentlichem Öffnen. Wo notwendig,befreit sie die Hüllen mit Zellstoff vonFettrückständen. Als Inprozesskontrolleüberprüft sie, ob alle Kapseln frei vonFettresten auf der Oberfläche und „ges-napped“ sind. Zudem ermittelt sie dasGewicht von je 20 gefüllten Kapseln unddokumentiert die Werte mit dem an dieWaage angeschlossenen Drucker. ZurEndkontrolle überprüft sie die Massen-einheitlichkeit und Massenrichtigkeitder Kapseln mit Hilfe eines imDAC/NRF hinterlegten Rechen-Toolsund freut sich, dass alle Werte im vorge-gebenen Bereich liegen.
EtikettierenDie fertigen Kapseln werden in das imRezepturset enthaltene Kunststoffbe-hältnis gefüllt und etikettiert. Die Kenn-zeichnung erfolgt nach den Angaben imNRF und nach ApBetrO § 14, die indivi-duelle Gebrauchsanweisung wird gutlesbar ebenfalls auf dem Etikett aufge-bracht.
AABBGGAABBEEWie versprochen gibt Sarah Siegler FrauKrämer Bescheid, dass die Kapseln fertigsind. Als die Kundin in die Apothekekommt, erklärt ihr die PTA die genaueEinnahme und weist sie auf die möglicheWechselwirkung mit Valproinsäure hin.Frau Krämer erzählt, dass ihr Arzt dasProblem schon angesprochen und Kirazur Überwachung zu regelmäßigen Blut-kontrollen in die Praxis einbestellt hat.Sie bedankt sich aber fürs „Mitdenken“.Damit Kira künftig ohne Unterbre-chung mit den CBD-Kapseln versorgtwerden kann, will Frau Krämer immereine Woche, bevor diese aufgebrauchtsind, ein neues Rezept beim Neurologenbesorgen und gleich in der Apotheke vor-beibringen.
Füllung Je 0,5 Milliliter der warmenCBD-Lösung werden konkav in die geöffne-ten Kapselunterteile ver teilt.
Endprodukt Nach dem Erstarren derCBD-Lösung werden die Kapseln verschlos-sen, gesnapped und, falls notwendig, mitZellstoff von Fettresten befreit.
Endkontrolle Die fer tigen Kapseln werdenmit einem im DAC/NRF hinterlegten Re-chentool auf Masseneinheitlichkeit und-richtigkeit geprüft.
Dr. Stefan Bär unterstützt die Redaktion bei der Serie fachlich. Die Re-zeptur ist sein Spezialgebiet. Er setzt sich dafür unter anderem alsMitglied der Fachgruppe „Magistrale Rezeptur“ der GD Gesellschaftfür Dermopharmazie und als Betreuer einer Rezepturhilfehotline ein.
