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Köln | Univ.-Prof. J. Janne Vehreschild | Klinik I Für Innere Medizin
Therapievereinfachungen – Therapiedauer –Sequentialtherapie
Hintergrund
Zu kurze Therapie:
• Rückfall
• Folgeerkrankung
• Resistenzentwicklung (Zielerreger)
Zu lange Therapie:
• Nebenwirkungen
• Resistenzentwicklung (Mikrobiom)
• Kosten
• Ggf. Verlängerung der Hospitalisierung
Therapiedauer
Wissenschaftlich definierte Therapiedauer
• Ambulant erworbene Pneumonie
• Angina tonsillaris durch Gruppe A Streptokokken
• Febrile HWI und Pyelonephritis
• Meningitis
• Perioperative Prophylaxe
• Tuberkulose
• Unkomplizierte Zystitis
Durch Leitlinien definierte Therapiedauer
• Blutstrominfektionen
• Candidämie
• Endokarditis
• Fremdkörper-assoziierte Infektionen
• Intraabdominelle Infektionen
• Osteomyelitis
• ZNS Infektionen
Pathophysiologie
Holweg A et al., Biochemic Soc Transact 2011
Frage:- 63jähriger Patient ohne relevante Komorbidität - Amoxicillin ambulant aufgrund ambulant erworbener Pneumonie- CRB-65 = 0, kleines Lungeninfiltrat im rechten Unterlappen- Treffen an Tag 2 an der Theraterkasse:- Kein Fieber mehr, kann wieder frei durchatmen
Wie lange soll er Amoxicilin noch einnehmen?
1. Für insgesamt 10 (also noch 9) Tage
2. Für insgesamt 7 (also noch 6) Tage
3. Für insgesamt 5 (also noch 4) Tage
4. Bis 48h nach Fieberfreiheit (also noch 1 Tag)
5. Sofort absetzen
Ambulant Erworbene Pneumonie
Dimopoulos et al., Drugs 2008
Systematisches Review und Meta-Analyse
Vergleich: Alle randomisierten, kontrollierten Studien zum Vergleichzweier Therapiedauern bei CAP
Outcome:Gesamtüberleben, klinisches Ergebnis
Recall: 7 / 668 (1966 – 2007)
Ambulant Erworbene Pneumonie
Dimopoulos et al., Drugs 2008
Ambulant Erworbene Pneumonie
Uranga A et al., JAMA Int Med 2016
• Randomisierte, unverblindete, interventionelle Studie in 4 spanischen Zentren
• 1:1 Randomisation: Therapieende nach 5 Tagen vs. nach Wahl des Arztes
• Bedingung: Fieberfrei, stabil
Ambulant Erworbene Pneumonie
Uranga A et al., JAMA Int Med 2016
N = 312; PSI=pneumonia severity indexZeit mit AB: 5 vs. 10 Tage (P < 0,001)
Sie sehen ein Kind mit schwerer eitriger Meningokokken-Meningitis, ohne Waterhouse-Friderichsen Syndrom. Aufgrund einer eingeschränkten Ressourcenlage können Sie nur eine Einzeldosis Ceftriaxon ambulant verabreichen. Sie haben keine intensivmedizinische Versorgung und keine Beatmungsplätze.
Wie ist die Prognose für dieses Kind, innerhalb von drei Tagen ohne neurologische Ausfälle zu entfiebern?
1. ~10%
2. ~30%
3. ~50%
4. ~70%
5. >90%
Bakterielle Meningitis
Randomisierte, unverblindete, interventionelle Studie in 9 Zentren in Niger
1:1 Randomisation: Chloramphenicol vs. Ceftriaxon als Single Shot
Nathan et al., Lancet 2005
Bakterielle Meningitis
Nathan et al., Lancet 2005
Bakterielle Meningitis
Randomisierte, doppelblinde, interventionelle Studie in 10 pädiatrischen Zentren (Bangladesh, Ägypten, Malawi, Pakistan und Vietnam)
1:1 Randomisation: Therapieende nach 5 Tagen vs. 10 Tagen
Bedingungen:- Kinder über 2 Monate- Purulente Meningitis durch Pneumokokken, Meningokokken,
Haemophilus influenzae oder unbekannte Erreger- Keine Abszesse- Negative Kontrollkultur nach 2-3 Tagen
Molyneux et al., Lancet 2011
Bakterielle Meningitis
Molyneux E et al., Lancet 2011
Pyelonephritis
Kyriakidou KG et al., Clin Ther 2008
Systematisches Review und Meta-Analyse
Vergleich: Kurze vs. Lange antibiotische Therapie
Outcome: Klinischer Erfolg
Recall: 4 / 341 (1966 – 2008)
Pyelonephritis
Sandberg T et al., Lancet 2012
Randomisierte, unverblindete, interventionelle Studie in 21 schwedischen Zentren
1:1 Randomisation: Therapieende nach 7 Tagen vs. nach 14 Tagen
Bedingung: Keine Resistenzen nachgewiesen
Pyelonephritis
Sandberg T et al., Lancet 2012
Pyelonephritis
Eliakim-Raz N et al., JAC 2013
Systematisches Review und Meta-Analyse
Vergleich:Sieben Tage gegen mehr als sieben Tage
Outcome:Klinischer Erfolg
Recall: 8 / 2323 (1980 – 2012)
HWI
Drozdov D et al., BMC Med 2015
Prospektive, unverblindete, randomisierte, monozentrische Studie in einem Schweizer Zentrum
Einschluss: Febriler HWI
Randomisation: 1:1
Vergleich: PCT-Algorithmus gg. Standard-Algorithmus
Outcome: Klinischer Erfolg
N=125
AB-Dauer von 10 auf 6 Tage
Rekurrenz 22% vs 25%
Wiederaufnahme 27% vs 25%
Tod 6% vs 2%
HWI
Van Nieuwkoop C et al., BMC Med 2017
Prospektive, doppel-blinde, randomisierte Studie in 42 Zentren der Niederlande
Einschluss: Febriler HWI
Randomisation: 1:1
Vergleich: 7 Tage gegen 14 Tage
Outcome: Klinischer Erfolg
Intraabdominelle Infektionen
Prospektiv, randomisiert, multizentrisch
518 Patienten mit
komplizierter intraabdomineller Infektion +
Fieber oder gastrointestinaler Funktionsstörung +
Adäquater operative Sanierung
1:1 Randomisation 4 vs. 10 Tage
Endpunkte:
Postoperative Wundinfektionen
Wiederauftreten der primären Infektion
Tod
Sawyer RG et al., NEJM 2015; doi:10.1056/NEJMoa1411162
Intraabdominelle Infektionen
Sawyer RG et al., NEJM 2015; doi:10.1056/NEJMoa1411162
Nosokomiale Pneumonie
Chastre et al., JAMA 2003
Prospektive, randomisierte, doppelblinde Studie in 51 französischen Intensivstationen
Einschluss: Mikrobiologisch nachgewiesene VAP
Randomisation: 1:1
Vergleich: 8 Tage Therapie vs. 15 Tage
Outcome: Gesamtmortalität
Nosokomiale Pneumonie
Chastre et al., JAMA 2003
Nosokomiale Pneumonie
Systematisches Review und Meta-Analyse
Vergleich: Alle randomisierten, kontrollierten Studien zum Vergleichzweier Therapiedauern bei HAP oder VAP
Outcome: Gesamtüberleben, antibiotikafreie Tage, Rekurrenz
Recall: 6 / 1088 (1946 – 2015)
7-8 Tage vs 10+ Tage:
• Mehr antibiotikafreie Tage (2 Studien; N = 431; mittlere Differenz 4,02 Tage)
• Reduzierte Rekurrenz einer VAP durch multi-resistante Organismen (1 Studie; N = 110; OR 0,44)
• Gleiche Gesamtmortalität und sonstige Rückfälle
• Ausnahme: Bei Nonfermentern höhere Rückfallrate nach kurzer Therapie (2 Studien, N = 176; OR 2.18), beiebenfalls gleicher Mortalität
Pugh R et al., Cochrane 2012
Ultra-kurze Therapie der VAP
• Monozentrische, retrospektive matched-case Analyse
• Alle Patienten mit mechanischer Beatmung, V.a. VAP und Antibiotikatherapie
• Nur Patienten mit einfacher und stabiler Beatmungssituation
• Vergleich von Patienten mit Antibiotikadauer < 4 Tage vs > 3 Tage
Klompas M et al., Clin Inf Dis 2017; doi 10.1093/cid/ciw870
Vollständiger Datensatz Gematchte Kohorte
Osteomyelitis / Spondylodiszitis
Bernard L et al., Lancet 2014
•Prospektive, randomisierte, unverblindete Studie in 71 französischen Zentren
•Einschluss: Mikrobiologisch nachgewiesene pyogene vertebrale Osteomyelitis
•Randomisation: 1:1
•Vergleich: 6 Wochen Therapie vs. 12 Wochen
•Outcome: Klinisches Ergebnis 1 Jahr nach Behandlung
Osteomyelitis / Spondylodiszitis
Bernard L et al., Lancet 2014
Osteomyelitis / Spondylodiszitis
•Prospektive, randomisierte, unverblinderte Studie in 5 französischen Zentren
•Einschluss: Diabetische Osteomyelitis des Fußes ohne Operation und ohne paVK
•Randomisation: 1:1
•Vergleich: 6 Wochen Therapie vs. 12 Wochen
•Outcome: Klinisches Ergebnis 1 Jahr nach Behandlung
Tone et al., Diabetes Care 2015
Weniger ist Mehr
1.575 Patienten randomisiert
776 PCT-gesteuert
Adhärenz: 53%
AB: 7,5 DDD
799 Standard ofCare
AB: 9,3 DDD
de Jong et al., Lancet 2016
Stop der Therapie bei PCT < 0,5 ng/ml oder < 20% des Ausgangswertes
Weniger ist Mehr
De Jong E et al., Lancet 2016
Akute Respiratorische Infektionen
Meta-Analyse auf Patienten-Ebene
Vergleich: Alle randomisierten, kontrollierten Studien zur Therapiesteuerung von
Pneumonien mit Procalcitonin
Outcome: Gesamtüberleben, klinisches Ergebnis, Antibiotikadauer
Recall: 26 / 990 (1966 – 2017)
Schuetz P et al., Lancet 2017
Akute Respiratorische Infektionen
Schuetz P et al., Lancet 2017
Akute Respiratorische Infektionen
Schuetz P et al., Lancet 2017
Oralisierungsoptionen
Wenn ich nach Ansprechen von Cefuroxim i.v. auf Cefuroxim p.o. umstellen…
1. Betreibe ich Homöopathie
2. Muss ich bei >20% der Patienten mit einer Cmax im nicht messbaren Bereich rechnen
3. Erreiche ich Wirkspiegel, die gegen Pneumokokken und Haemophilus influenzae sicher unwirksam sind
4. Muss ich mit 10-15fach reduzierten Plasmaspiegeln rechnen
5. Ist eine zuverlässige Weiterversorgung mit der wirksamen Substanz sichergestellt
Standardisierte Verfahren
• Konsensusverfahren von 19 niederländischen Experten
• Definierte Literaturrecherche
• Extraktion von Entscheidungskriterien für Oralisierung
• Bewertung durch Experten
• Modifiziertes Delphiverfahren mit Konsensustreffen
Akhloufi H et al., J Antimicrob Chemother 2017
Standardisierte Verfahren
Akhloufi H et al., J Antimicrob Chemother 2017
a) E
xper
t o
pin
ion
Standardisierte Verfahren
Akhloufi H et al., J Antimicrob Chemother 2017
b) Oral variant can be another antibiotic with appropriate microbiological profile
c) 60%–90%, in accordance with the literature
Voraussetzungen:Ausreichende Bioverfügbarkeit?
Wirkstoff Bioverfügbarkeit CMAX oral CMAX i.v.
Ciprofloxacin 70-80% 500 mg: 0,56-3,7 mg/l 400 mg: 3,61 mg/l
Moxifloxacin 90% 400 mg: 3,1 mg/l 400 mg: 3,9 mg/l
Levofloxacin 99% 500 mg: 7,93 mg/l 500 mg: 10,71 mg/l
Linezolid 100% 600 mg: 12,7 mg/l 600 mg: 12,9 mg/l
Metronidazol 99% 400 mg: 9,97 mg/l 500 mg: 22,2 mg/l
Cotrim 100%960 mg:
Trimethoprim 1,21 mg/l Sulfomethoxazol 42,7 mg/l
?
Rifampicin 93% → 68% 450 mg: 5-13 mg/l 600 mg: 23,9 mg/l
Doxycyclin >90% 200 mg: 3-5,3 mg/l ?
Clindamycin 99% 300 mg: 3,9 mg/l 600 mg: 10 mg/l
Cefalexin, Cefadroxil
90% 1000 mg: 32 mg/l -
Cefaclor 75-92% 1000 mg: 26 mg/l -
Ceftibuten 84% 400 mg: 15 mg/l -
Voraussetzungen:Ausreichende Bioverfügbarkeit?
Wirkstoff Bioverfügbarkeit Cmax oral Cmax i.v.
Clarithromycin 50% 2x 500 mg: 2,8 mg/l 500 mg: 5,16 mg/l
Azithromycin 37% 500 mg: 0,4 mg/l (Anreicherung in Lunge, Prostata, Tonsillen)
-
Amoxicillin 70% 3x 250 mg: 3,3 mg/l Ampicillin: ?
Flucloxacillin 50% 500 mg: 14,5 mg/l ?
Cefuroxim-axetil 37-52% 1000 mg: 13,6 mg/l Cefuroxim 24 mg/kg: 328 mg/l
Cefixim 40-50% 400 mg: 4,9 mg/l (Anreicherung in Galle und Harnwegen)
Ceftriaxon 1 g: 131 mg/l
Phenoxymethyl-penicillin
60% 1000 mg (~1,5 Mio i.E.): 15 mg/l Benzylpenicillin 3000 mg(5 Mio i.E.): 240 mg/l
Ambulant Erworbene Pneumonie
Prospektive, randomisierte, multizentrische Studie
Patienten: Ambulant erworbene Pneumonie
Design: 1:1 Randomisation
Nicht-schwere Pneumonie:41 orale Behandlung ab Aufnahme44 parenterale Anbehandlung, Oralisierung nach 3d o.F.
Schwere Pneumonie:48 orale Therapie nach 48h i.v. Gabe55 i.v. Therapie über 10 Tage
Castro-Guardiola A et al., Am J Med 2001; PMID: 11583639
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Overall Mortality (N) Time to Resolution < 6days (N)
Treatment Failure
Nonsevere, oral Nonsevere, i.v. Severe, oral Severe, i.v.
Ambulant Erworbene Pneumonie
Prospektive, randomisierte, multizentrische Studie
• Patienten: Milde bis mittelschwere ambulant erworbene Pneumonie
• Design: 3 Tage Ampicillin/Sulbactam dann 1:1 Randomisation:4 Tage Garenoxacin oral vs. 4 Tage Tage Amp/Sul i.v.108 Patienten
Kohno S et al., J Infect Chemother 2013; doi: 10.1007/s10156-013-0618-5
Endpunkt A/S + G A/S
Klinisches Ansprechen 96,3% 90,2%
Radiologisches Ansprechen 94,4% 90,2%
Ambulant Erworbene Pneumonie
Prospektive, randomisierte, multizentrische Studie
• Patienten: Milde bis mittelschwere ambulant erworbene Pneumonie
• Design: 3 Tage intravenöse Therapie, dann 1:1 Randomisation
• Vergleich: 4 Tage oral vs. 4 Tage Tage i.v.302 Patienten
Oosterhert JJ et al., BMJ 2006; doi: 10.1136/bmj.38993.560984.BE
Endokarditis
Oralisierung bei Endokarditis
Randomisierte, multizentrische, unverblindete Studie
Einschlusskriterien:
• Endokarditis nach Duke mit Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Streptokokken oder koagulasenegativen Staphylokokken
• Stabil, kein Abszess, kompensierte Klappenfunktion
• Gutes Ansprechen nach 10tägiger intravenöser Antibiotikatherapie
199 vs. 201 Patienten:
• Fortsetzung der i.v. Therapie gemäß Leitlinie nach Bemessen des Studienarztes
• Orale Kombinationstherapie mit zwei wirksamen Substanzen
Iversen K et al., NEJM 2018; DOI: 10.1056/NEJMoa1808312
Oralisierung bei Endokarditis
Iversen K et al., NEJM 2018; DOI: 10.1056/NEJMoa1808312
52
,3
23
,1
20
,1
5
45
,8
25
,4
23
,4
6,5
%
ERREGER
I.V. Oral
Oralisierung bei Endokarditis
Iversen K et al., NEJM 2018; DOI: 10.1056/NEJMoa1808312
6,5
3
1,5
2,5
3,5
3
1,5
2,5
GESAMTMORTALITÄT
UNGEPLANTE OP
EMBOLISCHES EREIGNIS
RÜCKFALL MIT POS. BK
%
p.o. i.v.
Fieber in Neutropenie:Können wir oral behandeln?
Vidal Cochrane Library 2013
• Cochrane Meta-Analyse 1966 – 2013• 22 randomisierte klinische Studien Therapieversagen
Welche Medikamente kommen infrage?
Vidal Cochrane Library 2013
!
A B
Wie kann eine Risikostratifikation aussehen?
MASCC Score
Prospektive Registerstudie der Multinational Association for Supportive Care in Cancer
Beobachtung von Komplikationen bei febriler Neutropenie:
› Zeichen der schweren Sepsis
› DIC, Blutung
› ICU Verlegung
› Herzrhythmusstörungen, Herzversagen
› Nierenversagen
1.139 Patienten, 20 Zentren, 12/1994 – 11/1997
Klastersky JCO 2000
MASCC Score
Merkmal Punkte
Keine oder milde Symptome 5
Keine Hypotension 5
Keine COPD 4
Solider Tumor oder keine vorherige Pilzinfektion 4
Keine Dehydratation 3
Moderate Symptome 3
Beim Auffiebern ambulant 3
Alter < 60 Jahre 2
Summe ≥ 21 91% PPV für komplikationslosen Verlauf
Strategie UK Köln, Hämatologie
✓ MASCC ≥ 21
✓ Erwartete Neutropenie ≤ 7 Tage
✓ Keine Fluorchinolonprophylaxe
✓ Keine Besiedlung mit MRSA/ESBL-E
• Überwachung 2-24h
• Ciprofloxacin
500 mg 2x tgl.
• Amoxicillin/Clavulanat
875+125 mg 2x tgl.
✓ Keine Verschlechterung
✓ Wohnort in der Nähe
✓ Weitere Personen im Haushalt
✓ Ambulant führbar
• Entlassung
• Therapie bis Ende
Neutropenie und zwei
Tage fieberfrei
Osteomyelitis
• Prospektive multizentrische randomisierte klinische Studie, nicht verblindet
• 26 Studienzentren in England
• Einschluss:Geplante sechswöchige antibakterielle Therapie für akute oder chronische Osteomyelitis des extraaxialen Skeletts, native Gelenkinfektion mit Notwendigkeit zur Exzisionsarthroplastie, Protheseninfektionen, Fixateur-Infektionen, vertebrale Osteomyelitis mit oder ohne Discitis oder Weichteilinfektion
• Randomisierung innerhalb der ersten sieben Behandlungstage
• 527 vs. 527 Patienten randomisiert
Osteomyelitis - Population
Li HK et al., NEJM 2019; DOI: 10.1056/NEJMoa1710926
Osteomyelitis - Antibiotika
Li HK et al., NEJM 2019; DOI: 10.1056/NEJMoa1710926
Präparat Anzahl Anteil
Penicilline 83 15,9%
Fluorchinolone(fast ausschließlich Ciprofloxacin)
191 36,5%
Tetrazykline 57 10,9%
Makrolide / Lincosamide 68 13,0%
Andere Monotherapie 54 10,3%
Kombinationstherapie 86 16,6%
Rifampicin Einsatz Anzahl Anteil
Kein Rifampicin 233 44,3%
< 2 Wochen 36 6,8%
2-6 Wochen 92 17,5%
> 6 Wochen 165 31,4%
Osteomyelitis
Li HK et al., NEJM 2019; DOI: 10.1056/NEJMoa1710926
Osteomyelitis – Schwerwiegende Ereignisse (SAEs)
Li HK et al., NEJM 2019; DOI: 10.1056/NEJMoa1710926
0 5 10 15 20 25 30 35
Postoperative Komplikationen
Antibiotika NW
Gastrointestinale NW
Venenkatheter Komplikationen
Clostridium difficile
Tod
p.o. i.v.
Weitere Studien zur Oralisierung
Referenz Erkrankung N Effekt
Paladino 1991 Schwere Infektionen
99 • Klinisches Ansprechen 50/60 vs 49/62• Therapieversagen 1/60 vs 9/62• Mortalität 0/60 vs 1/62
Regnier 1989 Obere HWI 95 • 74,3% vs. 81% Therapieerfolg• Gleiche Anzahl Rückfälle• Keine Todesfälle
Spoorenberg 2014 Komplizierte HWI 543 • Gesamtmortalität 0,7% vs 0,8%• ITS-Verlegung 0,3% vs 2,8%• Aufenthalt 4,8d vs 9,1d
Vogel 1994 LRTI 94 • Erfolg 93,6% vs 93,6%• Mortalität 0/47 vs 2/47
Frage:- 63jähriger Patient ohne relevante Komorbidität - Amoxicillin ambulant aufgrund ambulant erworbener Pneumonie- CRB-65 = 0, kleines Lungeninfiltrat im rechten Unterlappen- Treffen an Tag 2 an der Theraterkasse:- Kein Fieber mehr, kann wieder frei durchatmen
Wie lange soll er Amoxicilin noch einnehmen?
1. Für insgesamt 10 (also noch 9) Tage
2. Für insgesamt 7 (also noch 6) Tage
3. Für insgesamt 5 (also noch 4) Tage
4. Bis 48h nach Fieberfreiheit (also noch 1 Tag)
5. Sofort absetzen
Fazit
Akut auftretende Infektionen sind mit kurzen, intensiven Therapien erfolgreich zu behandeln
Die Hypothese der Resistenzselektion durch zu kurze Therapien ist widerlegt
Die Untergrenze des Möglichen ist in vielen Bereichen wahrscheinlich nicht erreicht
Klinisch stabile Patienten können bei den meisten Krankheitsbildern früh oralisiert werden
Verlängerte Therapien bei:
• Erregerreservoir
• Schlechter Penetration von Antibiotika am Infektionslokus
• Langsam wachsenden Erregern