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26.09.2010
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MEDIZINISCHE KLINIK FÜR ONKOLOGIE / HÄMATOLOGIE CHARITÉ CCM U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N B E R L I N
K. PossingerMed. Klinik für Onkologie und Hämatologie
Charité Campus Mitte
Universitätsmedizin Berlin
Mamma Ca
Systemische
Primärtherapie
• Neuerkrankungen
– 57.230 Frauen/Jahr (2004)
• Sterblichkeit
– 17.592 Frauen/Jahr (2004)
• 5-Jahres-Überlebensrate
– 2000 – 2004: 81% (1980: 69%)
• Mittleres Erkrankungsalter
– 63 JahreRobert Koch Institut 2010
Mamma CaKrebs in Deutschland
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26.09.2010
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Robert Koch Institut 2010
Mamma CaKrebs in Deutschland
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Überleben bei Brustkrebs1978 – 2006 (Tumorregister München)
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Tumorregister München 2007
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MEDIZINISCHE KLINIK FÜR ONKOLOGIE / HÄMATOLOGIE CHARITÉ CCM U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N B E R L I N
BrustkrebsTumorgröße und Inzidenz über die Zeit
Hölzel TZM 2008
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BrustkrebsLymphknotenbefall und Inzidenz über die Zeit
Hölzel TZM 2008
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Überleben bei BrustkrebsTumorgröße und Lk-Befall (1988 - 2006)
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Tumorregister München 2007
57,1%
34,2%
4,3%
4,4%
Hölzel TZM 2008
Mamma Ca10 Jahre krankheitsfreies Überleben ohne adjuvante Therapie
Loprinzi JCO 19:972-979 (2001)
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Peto SABCS 2007, Perez ASCO 2007,
Reduktion der Mortalität durch Chemotherapie
• < 50 Jahre (ca. 25% der Pat.) um relativ 54%
• 50-69 Jahre (ca. 50% der Pat.) um relativ 34%
• ≥ 70 Jahre (ca. 25% der Pat.) um relativ ? (10%)
Reduktion der Mortalität durch endokrine Therapie
• ER+ (ca. 65% der Pat.) um relativ 34%
• ER- (ca. 35% der Pat.) um 0%
Reduktion der Mortalität durch Trastuzumab Therapie
• HER2+ (ca. 20% der Pat.) um relativ 35% (3J F/U!)
• HER2- (ca. 80% der Pat.) um 0%
Mamma CaReduktion der Mortalität durch systemische Therapie
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Wicha St. Gallen / ASCO 2009
Mamma Ca
Organstammzellen / Brustkrebsstammzellen
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Claudin-low - like
Normal- like
Basal- like
HER2-Typ
Luminal A-Typ
Luminal B-Typ
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Carey, JAMA 295: 2492 (2006)
CHARITÉ Onkologie / Hämatologie CCM
OSDFS
Mamma CaMolekulare Klassifikation
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Luminal A
ER+ / PgR+
G1
Ki67: 5%
HER2 -
Luminal B
ER+ / PgR-
G1,2
Ki67: 5-20%
HER2 -
HER-2 +
ER- / PgR-
G3
Ki67: 40-50%
HER2 +
Basal-like spor.
ER- / PgR-
G3
Ki67: 50-60%
HER2 - / EGFR +
BRCA 1/2 neg
P53 / cMYC ↑
Basal-like BRCA
ER- / PR-
G3
Ki67: 50-60%
HER2 - / EGFR +
BRCA 1/2 pos
P53 / cMYC ↑
Mamma CaMolekulare Klassifikation
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Mamma Ca:Tumorstammzellen und Tumorausbreitung
Reya Nature 2001
Mamma CaNCCN-Empfehlungen 2010
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ER-HER2-
ER+HER2+
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Mamma CaAdjuvante Chemotherapie (unabhängig von molekularer Klassifikation)
FEC5-FU 500mg/m² iv d1 + Epirubicin 100mg/m² iv d1 + Cyclophosphamid 500mg/m² iv d1 qd21, 6x
FEC→Docetaxel (PACS 01)5-FU 500mg/m² iv d1 + Epirubicin 100mg/m² iv d1 + Cyclophosphamid 500mg/m² iv d1 qd21, 3x → Docetaxel 100mg/m² iv, d1, qd21, 3x
TACDocetaxel 75mg/m² iv, d1 + Doxorubicin 50mg/m² iv d1 + Cyclophosphamid 500mg/m² iv, d1 qd21, 6x; alle Zyklen + Filgastrim
TCDocetaxel 75mg/m² iv, d1 + Cyclophosphamid 600mg/m² iv, d1 qd21, 4x
ddETCEpirubicin 150mg/m² iv d1, qd14, 3x → Paclitaxel 225mg/m² iv, d1, qd14, 3x → Cyclophosphamid 2500mg/m² iv d1 qd14, 3x; alle Zyklen + Filgastrim
ddAC→ddTDoxorubicin 60mg/m² iv d1 + Cyclophosphamid 600mg/m² iv d1 qd14, 4x → Paclitaxel 175mg/m² iv, d1, qd14, 4x; alle Zyklen + Filgastrim
CEFCyclophosphamid 75mg/m² po d1-14 + Epirubicin 60mg/m² iv d1+8 + 5-FU 500mg/m² iv d1+8 qd28, 6x; alle Zyklen + Cotrimoxazol
>50 Jahre
<50 Jahre
>3cm / N>3Lk
>65 Jahre
Persönliche Einstufung
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Mamma Ca(Neo)Adjuvante Chemotherapie
Schritte in Richtung “individualisierte Therapie”
Triple-negative Tumoren
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Mamma CaTriple negative Tumoren: biologisch extrem inhomogene Gruppe
Dashedline, 5NPcases expressing none of
these markers.
Solidline, CoreBasal cases expressing
EGFR or CK5/6.
Cheang Clin Cancer Res 2008;14(5) 1368-1376
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Weberpals J Clin Oncol 26:3259-3267 (2008)
Mamma-CaZelluläre Funktion von BRCA1
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Mamma Ca
PARP-Inhibitoren in der Tumortherapie
Calvert ASCO 2010
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PARPPoly (ADP-ribose)
polymerase
25 Pat. mit BRCA1 Mutationen (Stadium I-III), 4x 75mg/m² cis-Platin q3 W. → OP
Pathologisch komplette Remission: 18/25 Pat. (72%) Gronwald ASCO 2009 abstr. 502
Byrski JCO 28: 375-379 (2010)
Mamma Ca: BRCA-Mutation: Effektivität von Taxanen
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Mamma Ca: BRCA-Mutation: Effektivität von PARP-Inhibitoren und Taxanen
Seynaeve ASCO 2010 abstr. 1020
32 BRCA1- und 13 BRCA2-Mutationsträgerinnen Taxantherapie*
Docetaxel: n = 106 Pat.,
Paclitaxel: n = 16 Pat.,
Taxane + Trastuzumab: n = 7
vs
90 Pat. mit sporadischem Mamma-Ca (1:2 ratio) und Vergleichbarkeit hinsichtlich
Geburtsjahr, Zeitpunkt d. Primärerkrankung / Meta-
stasierung, Chemotherapielinie
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BRCA1- (n=32) vs sporadische Patientinnen (n=90):
insgesamt: OR 25% vs. 38%, PD 59% vs. 20%,
2nd or 3rd line: OR 24% vs. 36%, PD 60% vs. 18% (p=0.001)
BRCA2- (n=13) vs sporadische Patientinnen (n=90):
OR 75% vs. 36%, (p=0.02)
Mamma Ca
PARP-Inhibitoren in der Tumortherapie
Calvert ASCO 2010
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PARPPoly (ADP-ribose) polymerase
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Mamma CaHormonrezeptor positiv - Chemotherapiewahl
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Penault-Llorca J Clin Oncol 27:2809-2815. © 2009
PACS 01: 6xFEC vs 3xFEC→3xDocetaxel
ER+, Ln+ Tumoren mit und ohne Ki67 >30%
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Mamma Ca(Neo)Adjuvante Chemotherapie
Schritte in Richtung “individualisierte Therapie”
Triple-negative Tumoren
HER2-positive Tumoren
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Mamma Ca: HER2+
unterschiedliche Wirkweisen von Trastuzumab und Lapatinib
Chan SABCS 2008 abstr 34
Angiogenesis
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Trastuzumab, Pertuzumab
Lapatinib, Neratinib
Mamma Ca
HER2positiv: Chemo± Trastuzumab (B-31,NCCTG9831)
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Perez SABCS 2009 abstr 80
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Mamma CaNCCTG9831: Trastuzumab parallel oder sequentiell: DFS
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Perez SABCS 2009 abstr 80
Mamma CaNCCTG9831: Trastuzumab parallel oder sequentiell: DFS
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Perez SABCS 2009 abstr 80
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Mamma CaAdjuvante Therapie HER2 positiv: NCCN 2010
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Mamma Ca(Neo)Adjuvante Chemotherapie
Schritte in Richtung “individualisierte Therapie”
Triple-negative Tumoren
HER2-positive Tumoren
Hormonrezeptor-positive Tumoren
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Mamma CaAdjuvante endokrine Therapie: NCCN-Empfehlungen 2010
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Postmenopausendefinition:
Impact of body mass index (BMI) on endocrine therapy in premenopausal breast cancer patients: An analysis of the ABCSG-12 trial. Pfeiler ASCO 2010 abstr. 512
Mamma CaÜbergewicht prognostisch bedeutsam ?
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Mamma CaEndokrine Therapiewahl: Normal- vs Übergewicht
DFS: Normal- vs Übergewicht: HR. 0.94 (0.6-1.64) p=0.765
OAS: Normal- vs Übergewicht: HR. 0.83 (0.35-1.93) p=0.659
Tamoxifen
DFS: Über- vs Normalgewicht: HR. 1.60 (1.06-2.41) p=0.023
OAS: Über- vs Normalgewicht: HR. 2.14 (1.17-3.92) p=0.012
Anastrozol
Impact of body mass index (BMI) on endocrine therapy in premenopausal breast cancer patients: An analysis of the ABCSG-12 trial. Pfeiler ASCO 2010 abstr. 512
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Mamma CaÜbergewicht: Anastrozol vs Tamoxifen: DFS und OAS
Übergewicht bedingt unter Anastrozol gegenüber Tamoxifen ein 50% höheres Progressions- und 3-fach höheres Mortalitäts-Risiko
Pfeiler ASCO 2010 abstr. 512
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017
Mamma Ca:
ATAC-Studie: Übergewicht prognostisch bedeutsam
Sestak J Clin Oncol 28 (2010)
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Mamma Ca:
ATAC-Studie: BMI und Mortalität gesamt und nach Therapie
Sestak J Clin Oncol 28. © 2010
… raises the question whether estrogen suppression with anastrozole is complete in
obese women
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Hormon-sensitiv ER/PgR Zusatzfaktoren
wahrscheinlich
Expression von ERIHC und
PgRIHC bei > 50% der
Tumorzellen
Keine Resistenzfaktoren
unklar Expression von ERIHC bei
< 50% der Tumorzellen
Grade 2-3
Ki67 > 15%
pN+
V1, L1
pT > 2cm
RS > 18
nein ERIHC 0%
Goldhirsch A et al. Ann Oncol 20:1319-29, 2009
Mamma CaER+: Bei wem genügt Hormontherapie? Wer benötigt Chemo ?
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Mamma Ca: ER+ - zusätzliche Chemotherapie ?
Prämenopause: Adjuvant! und IBCSG11-93
Paridaens Breast Cancer Res Treat (2010)
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Mamma CaRisikogruppierung der NSABP B14 und B20-Studien durch Oncotype DX
Oncotype: 21 Genchip (prognostische Gensignatur)
Sparano & Paik J Clin Oncol 26:721-728 (2008)
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Mamma CaSWOG 8813: Lk+, ER+: Tam vs CAF+Tam vs CAFTam
Albain Lancet 2009; 374: 2055–63
Oncotype DX
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Albain Lancet Oncol 2010; 11: 55–65
Mamma CaSWOG 8813: low und intermediate risk: was bringt zusätzlich Chemo ?
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Mamma Ca Adjuvante Therapie, ER+, HER2- : NCCN-Empfehlungen 2010
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Mamma CaOncotype DX und Therapieentscheidung
Lo J Clin Oncol 28:1671-1676 (2010)
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Mamma CaTherapieentscheidung und psychische Situation der Patientinnen
Lo J Clin Oncol 28:1671-1676 (2010)
Therapieentscheidungskonflikt: vor RS: 1.99; nach RS 1.69; p<0.001
Rückfallrisiko-Einstufung seitens der Patientinnen von 0 - 100 (100 = sicherer
Rückfall)) vor RS: 22.4; nach RS:16.0; p<0.001
State anxiety = situationsbezogene AngstTrait anxiety = Angstveranlagung
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Mamma CaZiel: Kombination von molekularer Klassifikation, genetischen Prognose-
signaturen und pathologischen Parametern
Sotiriou N Engl J Med 2009;360:790-800
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Mamma Ca(Neo)Adjuvante Chemotherapie
Schritte in Richtung “individualisierte Therapie”
Triple-negative Tumoren
HER2-positive Tumoren
Hormonrezeptor-positive Tumoren
Bisphosphonate
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Fokus: KnochenmetastasenAusbildung von Osteolysen
Mundy Nature rev cancer 2:584-593 (2002)
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014
Mamma CaAdjuvant Bisphosphonate: HR+, ABCSG12 Studie
Gnant N Engl J Med 2009;360:679-91
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Mamma Ca: neoadjuvantChemotherapie und Bisphosphonate: AZURE-Studie
Winter SABCS 2009 Abs. 5101
Residuelle invasive Tumorgröße (n=171) Pathologisch komplette Remission (n=180)
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Charité Campus Mitte
Universitätsmedizin Berlin
Mamma Ca
Systemische
Therapie
(neo)adjuvant