Post on 16-Mar-2019
transcript
Lr-11.) Lf11\.lr 1 ruK ISSN 0722/ 5067
Informationen für .Arzte und Apotheker zur rationalen Infektionstherapie März!April1994-15.jahrg.
•• • Ubers1cht Diagnostik und Therapie von Salpingitis/ Adnexitis Entzündliche Erkrankungen des Uterus, der Tuben und benachbarter Strukturen im kleinen Becken sind häufige gynäkologische Erkrankungen. Mehr als die Hälfte der Infektionen werden durch die sexuell übertragbaren Erreger Neisseria gonorrhoeae oder Chlamydia trachomatis verursacht. Als weitere mögliche Erreger sind die folgenden Keime in Betracht zu ziehen: E. coli und andere Darmkeime oder - bei Frauen mit gestörter Vaginalflora - auch Bacteroides-Spezies, anaerobe Kokken, Mykoplasma hominis und Ureaplasma urealyticum. Schmerzen im unteren Abdomen, meist beidseitig, gehören zu den typischen Krankheitszeichen. Darüberhinaus können Ausfluß, Menstruationsstörungen, Dysurie, Dyspareunie, Übelkeit, Erbrechen und Fieber auftreten. Sind Gonokokken die Ursache der Erkrankung, ist der Krankheitsbeginn plötzlich und Symptome wie Fieber und peritoneale Reizungen sind stärker ausgeprägt, als wenn andere Erreger die Infektion verursachen. In der ersten Hälfte des Zyklus tritt die Erkrankung häufiger auf, als in der Zweiten. Bedeutsam sind die möglichen Folgeschäden, dazu gehören z. B. rezidivierende Adnexitiden, chronische U nterleibsschmerzen, ektope Schwangerschaften und Infertilität. Bereits nach einmaliger Erkrankung liegt das Infertilitätsrisiko bei 8 % und erhöht sich auf etwa 40 %, wenn eine Frau dreimal oder häufiger an einer Adnexitis erkrankte. Darüber hinaus muß berücksichtigt werden, daß es offenbar recht häufig klinisch unerkannte Fälle gibt. Bei bis zu 70 % aller Frauen, die wegen Obstruktion der Tuben infertil sind, lassen sich Antikörper gegen Chlamydien nachweisen; andererseits sind nur bei 25% der Frauen, die aus anderen Gründen infertil sind, Antikörper gegen Chlamydien vorhanden. Da die durch Obstruktion der Tuben bedingte Infertilität sowie auch ektope Schwangerschaften bedeutende Probleme darstellen und Entzündungen der Adnexe die Hauptursache dafür sind,
sollte ärztlicherseits jede Frau mit einer derartigen Erkrankung über die Zusammenhänge und über Schutzmaßnahmen vor weiteren sexuell übertragbaren Erkrankungen aufgeklärt werden.
Diagnose Die Diagnose der Erkrankung wird meist klinisch gestellt, wobei sich nicht selten Probleme ergeben. Die Befunde aus der Iaparoskopischen und der klinischen Untersuchung stimmen häufig nicht überein . Typisch sind Schmerzen und Spannung im unteren Abdominalbereich sowie Schmerzen bei Berührung der Zervix ; andere diagnostische Kriterien (z. B. Fieber, Leukozytose) treten sehr variabel auf. Eindeutige Empfehlungen für eine sicherere Diagnostik sind dringend wünschenswert, stehen aber derzeit noch aus.
Um eine extrauterine Gravidität nicht zu übersehen, sollte in jedem Fall ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Die rationale mikrobiologische Diagnostik beschränkt sich auf die Untersuchung des Zervikalabstrichs auf Gonokokken und Chlamydien.
Behandlung Die meisten Patienten mit einer Adnexitis werden ambulant behandelt. Die stationäre Behandlung wird empfohlen, wenn (1) die Diagnose bei schwerwiegendem Krankheitsbild unsicher ist, (2) chirurgische Notfallindikationen (z. B. Appendizitis, extrauterine Schwangerschaft) nicht ausgeschlossen sind, (3) eine Abszeßbildung im kleinen Becken vermutet wird, (4) die Patientin schwanger ist, (5) bei einer jugendlichen Patientin, (6) wegen
Inhalt 2'94 Übersicht - Diagnostik und Therapie von Salpingit is / Adnexi tis
Empfehlungen zur Bewertung von Chemotherapeutika (14) - Compliance
Neueinführung - Ceft ibuten
Seite 9-10
Seite 11
Seite 10-12
Antibiotikamarkt Seite 12 - Antib iotikagebrauch in Kra nken häusern versch iedener Länder - Restriktive C lindamycin-Verord nu ng senkt nosokomia le In fe ktionsrate
Tuberkulose Seite 12-13 - Tb-Risiko bei anergen HIV-infizierten Pati enten - Bakterizide Eigenschaften von Ciprofl oxacin
Mittel der Wahl Seite 13- 14 - Azithro mycin zur Einmalbehandlung des Trachoms - Ciprofl oxacin vs Ceftri axon bei multi resistenten Typhuserrege rn - Behandlung der akuten Otitis media bei Kindern
HIV-Infektion Seite 14-16 - Katzen - ein Risiko für HIV-pos itive Patienten ? - Toxoplasma-Enzephalitis
Fragen zu wichtigen Infektionen (2) Seite 15 - Pilzinfektionen und ihre Behandlung (II )
Korrespondenz Seite 16 - Loracarbef - Amphothericin B
Nebenwirkungen Seite 16 - Geschmacksverlust nach Terbinafin
H inweis an un sere Leser : Interessierte Leser kön nen das Register der "Zeitschrift für C hemothera pie" 1993 beim Verl ag zum Selbstkostenpreis von DM 6,5 0 bestell en .
9
Zeitschrift für C hemotherapie
einer anderen schweren Erkrankung eine ambulante Behandlung nicht erfolgen kann , (7) die Patientin nicht in der Lage ist, die ambulante Therapie zu befolgen , (8) eine ambulante Behandlung erfolglos war oder (9) wenn eine Nachuntersuchung innerhalb von 72 Stunden bei ambulanter Behandlung nicht möglich ist .
Ein weites Spektrum an Keimen kommt als Erreger der Erkrankung in Frage. Da eine antimikrobielle Therapie ohne eine spez ifische mikrobiologische Diagnostik begonnen werden muß , erfolgt in jedem Fall eine Kombinationstherapie, um die möglichen Erreger zu erfa ssen. Eine Monotherapie mit Peni cillinen oder Tetrazyklinen ist nicht adäquat. Eine Monotherapie mit Cephalosporinen ist zwar begrenzt wirksam, aber C. trachomatis wird durch eine derartige Behand lung nicht bese itigt . Die derzeit empfohlenen Kombinationsregime können fo lgendermaßen zusam mengefaß t werden:
1. Stationäre Behandlung
1. Möglichkeit (Cefoxitin plus Doxycyclin)
Cefoxitin (MEFOXITIN) 4 x tgl. 2 g i.v. [Alternative : Cefotetan (APATEF) 2 x tgl. 2 g i.v. ] plus Doxycyclin (VIBRAMYCIN) 2 x tgl. 100 mg i.v. oder ora l
Die Kombinationstherapie wird bis 48 Stunden nach der deutlichen klinischen Besserung fortgesetzt; danach wird die Behandlung mit der ora len Gabe von 2 x tgl. 100 mg Doxycyclin bis zu einer Gesamttherapiedauer vo n 14 Tagen weiter geführt.
2. Möglichkeit (Clindamycin plus Gentamicin)
Clindamycin (SOBELIN) 3 x tgl. 900 mg I. V.
plus Gentamiein (REFOBACIN u .a.) 2 mg/ kg Körpergewicht i.v. oder i.m. (einmalige Initiald os is), da nach: Gentamiein 3 x tgl. 1,5 mg/ kg Körpergewicht i.v. oder i.m .
Die Kombinationstherapie erfo lgt bis 48 Stunden nach deutli cher klinischer Besserung; danach wird di e Behandlung mit deroralen Gabe vo n 2 x tgl.100 mg Doxycyclin ode r 4 x tgl. 450 mg Clindamycin bis zu einer Gesamttherapiedauer von 14 Tagen fortgesetzt.
2. Ambulante Behandlun
1. Möglichkeit (Cefoxitin plus Doxycyclin)
Cefoxitin (MEFOXITIN) 1 x tgl. 2 g i.m. und Probenecid (PROBENECID) 1 g ora l (einm alige Gabe) [Alternative: Ceftriaxon (ROCEPHIN) 1 x tgl. 250 mg i.m. ;
10
weitere Alternativen: Cefotaxim (CLAFORAN), Ceftizoxim (CEFTIX) oder ein anderes , ähnlich wirksames Cephalosporin] plus Doxycyclin (VIBRAMYCIN u. a.) 2 x 100 mg oral (14 Tage lang)
2. Möglichkeit (Ofloxacin plus Clindamycin)
Ofloxacin (TARIVID) 2 x tgl. 400 mg oral (14 Tage lang) plus C lindamycin (SOBELIN) 4 x tgl. 450 mg (14 Tage lang) (Alternative zu Clindamycin: Metronidazol (CLONT u . a. ) 2 x tgl. 500 mg (14 Tage lang)]
Diese Behandlungsschemata beruhen auf CDC-Empfehlungen und haben sich bewährt - sie bese itigen die ursächli chen Erreger und führen zu klini scher Besserun g. Unklar ist jedoch, inwiewei t auch Folgeschäden, wie zum Beispiel eine Infert ilität, durch die Antibiotikath erapie günstig bee influ ßt werden. Es bedarf der Kl ärung, ob di e gleichzeitige Gabe von and eren Medikamenten , wie zum Beispie l Glukokortikoiden oder nicht-steroidalen Antiph logistika, einen posi tiven Effekt auf die Inziden z von Fo lgee rkrankungen haben können .
Innerhalb von 24 bis 48 Stunden nach Behandlungsbeginn so llte der Zustand der Patientin kontrolliert werden. Eine klinische Besse rung sollte sich innerhalb dieser Zeit abzeichnen, anderenfall s sollte di e Diagnose überprü ft werden. Eine Laparoskopie oder Ultraschalluntersuchung so llte in Erwägung gezogen werden . Von einer Änderung des gewä hlten therapeutischen Regim es wird dagegen abgeraten.
Zu den weiteren begleitenden M aßnahmen gehört die Entfernung vo n intrauterinen Spira len nach Beginn der antibioti schen Th erapie. Sehr wichtig ist auch di e Untersuchung des Geschl echtspartners der Patientin, da C hlamydien- und Gonokokken- In fektionen bei Männern oft asymptomatisch verlaufen. Eine Partnerbehandlung ist bei positivem Befund oder re zidiviere nden Erkrankungen angezeigt.
FOLGERUNG DES AUTORS: Die Salpingitis oder Adnexitis ist die bedeutendste sexuell übertragene bakterielle Infektion. Folgeerkrankungen, wie zum Beispiel die Infertilität oder extrauterine Schwangerschaften, stellen wichtige medizinische, soziale und ökonomische Probleme dar. Die derzeit empfohlenen Kombinationsregime zur antimikrobiellen Therapie erfassen die in Frage kommenden Erreger und fUhren zur klinischen Besserung. Allerdings sind sowohl auf dem Gebiet der Diagnostik als auch hinsichtlich der Therapie Verbesserun-
März!Aprll1994 - JS.jahrg.
gen dringend erforderlich, um nach Möglichkeit den Folgeerkrankungen präventiv zu begegnen.
McCORMACK, W. M. N. Engi.J. Med. 330: ll 5- ll9, l994
ANMERKUNG DER REDAKTION: Die in diesem Artikel ausgesprochenen Empfehlungen zur Therapie der Adnexitis entsprechen den Mitteilungen des Centers of Disease Control (CDC) in Atlanta, USA. LeichteAbweichungen von diesem Schema sind durchaus akzeptabel. Zum Beispiel kann die Tagesdosis des Doxycyclins (200 mg) auch auf einmal gegeben werden. Es soll auch darauf hingewiesen werden, daß nicht mit allen erwähnten Behandlungsvorschlägen Chlamydien erfaßt werden (2. Möglichkeit, stationäre Behandlung). Für die ambulante orale Therapie eignen sich auch Kombinationspräparate aus einem Aminopenicillin plus ß-Laktammasehemmstoff [z. B. Sultamicillin (UNACID); Amoxicillin plus Clavulansäure (AUGMENTAN)].
Neueinführung Ceftibuten- ein neues ß-LaktamAntibiotikum zur oralen Behandlung
Di e Möglichkeit zur halbsyntheti schen Hers tellung vo n Cephalosporinen ist seit Jahrzehnten bekannt . Tausende von verschiedenen Deri va ten sind seitdem syntheti siert worden. M anchen ist es ge lungen, di e Hürden der ersten in vitro Untersuchungen zu überwinden, und za hlreiche Cephalosporine sind zur Behandlung von bakteriell en In fe ktionen im H andel. Anfang der 80er Jahre wurden et li che Präparate zur parentera len Applikation eingeführt . Der Anfang der 90erJahren steht nun unter dem Zeichen einer Einführungswell e von Deri vaten zur o ralen Anwendung. Eine Übe rsicht über di ese Arzneimittelgruppe hatten wir berei ts in einer früheren Ausgabe der Zeitung ("ZCT" 13: 25-26, 1992) gege ben . Ceftibuten (KEIMAX) ist das neueste Oralcephalosporin , das in Deutschland auf den Markt gekommen ist. Weitere werden bald fo lgen.
,tTR- coNH 'r---!"s
H,N S H/"1"' i-N~H COOH COOH
Ceftibuten
Antibakteriell e Eigenschaften Angesichts der Vielzahl von Derivaten, d ie entwickelt wurden, überrascht es nicht, daß die Struktur-Wirkungs beziehungen in diese r Arzneimitte lkl asse gut bekannt sind . So weist auch das neue Cephalospo rin bekannte Struktur-
Zeitschrift für Chemotherapie
komponenten auf, di e es als oral anwendbar (keine Substitu tion an C3) und als ß-laktamasefest mit Wirkungsschwerpunkt im gramnegativen Bereich ausweisen (Aminothiazolgruppe und Carboxylgruppe in der Seitenkette an C7). Während es gegenüber plas midkodierten ß-Laktamasen stabil ist, wird es durch chromosomal kodierte ß-Laktamasen inaktivie rt (z. B. in Enterobacte r oder Bacteroides-Spez ies). Staphylokokken , Enterokokken und Pseudo monaden sind wichtige Lücken im Spektrum der Substanz. Gut wirksam ist es dagegen bei E. co li , Klebsiell en, Proteus-Arten, Haemophilus influenzae, Streptococcus pyogenes und Streptokokken . Insgesamt läßt sich also für di eses Arzneimittel eine Aktivitätssteige rung im gram negat iven und eine red uzierte Aktiv ität im grampositiven Bere ich festste ll en . Es weis t in dieser Hinsicht Ähnlichkeit mit Cefixim (CEPHORAL) auf.
Pharmakakinetische Eigenschaften Die Resorptionsrate nach oraler Gabe von Ceftibuten (Kapse ln oder Suspension) wird mit etwa 80% angegeben. Die Bioverfügbarkeit ist bei Einnahme mit einer Mahlzeit redu ziert ; das Präparat sollte nüchtern eingenommen werden. Die Spitzenkonzentration nach Einnahme von 400 mg liegt im Mitte l bei 15,6 mg/ 1 und die AUC ("Fläche unter der Konzentrat ions-Zeit-Kurve") wurde mit etwa 80 mg x h / 1 berechnet. Die Proteinbindung beträgt 62%. Etwa zwei Drittel einer o ral vera breichten Dosis werden unverändert über den Urin mit einer H albwertzeit von 2 bis 2,5 Stunden ausgeschieden. Etwa 10 % einer Dosis von Ceftibuten- das als zis-Isomer vorliegt wird im Organismus in das trans-Isomer umgewandelt und renal eliminiert. Dieser Metabolit besitzt eine deutlich schwächere antibakteriell e Wirkung.
Therapeutische Wirksamkeit Die übli che therapeutische Dosierung von Ceftib uten beträgt im ambulanten Bereich einmal tägli ch 400 mg (9 mg/kg pro Tag für Kind er); bei schweren In fektionen und im Krankenhaus sollten bei nichtrenalen Infektionen zweimal 400 mg täglich gegeben werden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Krea tininClearance unter 50 ml!min) soll die Tagesdosis auf höchs tens 200 mg reduziert werden.
Ceftibuten kommt zur Behandlung von Infektionen der Harnwege und der Atemwege in Frage. Bei Harnwegsinfektionen, Otitis media, purulenter Bronchitis und Pneumonie is t es etwa ebenso wirksam , wie andere, häufig eingesetzte Antibiotika [z . B. Cotrimoxazol (BACTRIM u . a.), Cefaclor (PANORAL), Penicillin V (ISOCILLIN u . a.) , Amoxicillin (AMOXYPEN u .a.)] . Bei mehreren hundert Kindern mit Tonsillopharyngitis wurde
März /Aprz11994 - JS.]ahrg.
Empfehlungen zur Bewertung von Chemotherapeutika (14) Compliance Bei der Meh rzah l akuter bakte ri ell er Infektionen wird der behandelnde Arzt dem Patienten zu einer acht- bis zwölftägigen Antibio tikaeinnah me raten. Da bei bakterizid wirkenden Substanzen in vielen Fällen eine Verminderung der In fektionssymptome schon innerhalb von drei bis fün fTagen zu erzielen ist und diese natürli ch auch vo m Patienten registriert wird, neigen diese daz u, di e Antibiotikaeinnahme auch zu diesem Zeitpunkt zu beenden. Untersuchungen zur sogenan nten Comp liance der Patienten weisen darüber hinaus darauf hin , da ß Substanzen mit der Notwendigkeit einer vier- bis sechstündigen Einnahme noch häufiger abgese tzt werden als Substanzen , di e nur einm al täglich eingenommen we rden . Die Gefahr ein es zu frühen Behandlungsendes li egt in der Möglichkeit zum Infekt ionsrezidiv, was insbesondere bei virulenten Erregern wie z.B. Staphylokokken oder auch bei immunges törten Patienten eine ve rmehrte Bedeutung hat.
Auf der anderen Seite so llte der Arzt Antibiotika sofo rt nach wenigen Tagen absetzen , wenn er auf der Basis seiner klinischen Untersuchung und Laborbefund e erkennen muß, daß der Patient nicht eine bakteriell e Infektion hat, sond ern eine Virusinfekt ion. Es ist unsinnig und diese Auffassu ng hat sich über viele Jah rzehnte leider gehalten , eine einmal begonnene Th erap ie unbed ingt über sechs bis zehn Tage weiter fortz ufüh ren, wenn keine Indikation zur antibakteriell en Therapie besteht. Je länge r Antibiotika ei ngenomm en werden, um so mehr kommt es in de r körpereigenen Bakterienflora zur Selektion von res istenten Keimen.
Auf der Basis der gesch ilderten Complianceschwieri gke iten , die bei vielen Patien ten bestehen, geht di e Entwicklungs tendenz für neue Antibio tka ganz ein deutig zur einmal-täglichen App li katio n und möglichst kurzze itigen aber dennoch effektiven Therapiedauer. Ein en tsprechendes Beispiel ist das Azithromycin (ZITH RO MAX), ein neueres M akrolid , mit dem in vie len prospektiven ko ntrollierten Studien eine einmal tägli che App likation über drei bis maximal fün f Tage bei z. B. bakterie ll en tiefen Atemwegsinfektionen zu den gleichen Ergebnissen geführt hat, wie die herkömmliche acht- bis zwölftägige Therapie mit den Vergleichspräparaten . Bei der Beurteilung neuerer C hemotherapeutika soll dementsprechend auch di e therapeutisch verbesserte Möglichkeit zu einer günstigeren Compliance bei der Auswahl mitbedacht werden. Darüber hinaus kann der verordnende Arzt durch entsprechende Behandlungskarten und exakte Erläuterungen der Einnahmemodalitäten und deren Notwendigkeiten zu einer Verbesserung der Pateintenmitarbeit beitrage n. Insbesondere die Aufklärung über mögliche Unve rträglichkeitsreaktionen hilft ganz erh eblich bei der Durchführung einer Behandlung, damit Patienten nicht schon bei geringen Nebenwirkungen eine no twendige Infektionstherapie beenden .
das neue Antibiotikum bei einmal tägli cher Gabe von 9 mg/ kg KG mit Penicillin V (3 x tägli ch 8 mg/ kg) verglichen . Ceftibuten war bei 97% der Pati enten erfolgreich , Penicillin V ze igte den gewünschten H eileffekt bei 89% der Patienten . Die Ergebnisse der mikrobiologischen Diagnostik unterstü tzen den beobachteten, statistisch signifikanten Untersch ied. Allerdings wä re es sicherlich ve rfrüht , aufgrund dieses Ergebnisses die Penicillin-Behandlung der Tonsillopharyngitis als überholt anzusehen.
punkt der Einführung - derze it noch nicht erfolgen. Die bisherigen D ate n deuten auf eine ähnli ch gute Verträglichkeit hin , wie sie von anderen ß-Laktamantibio tika bekannt ist.
Unerwünschte Wirkungen Gastrointestinale Beschwerd en sind die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die während der klinischen Erprobung von Ceftibu ten registriert wurden. Erbrechen und Durchfall wurden bei 3% der Patienten beobachtet. Die H äufigkeiten weiterer Unverträglichkeitsreaktionen lagen unterhalb von 1% (Kopfschm erzen , Hautreaktionen, Appetitlosigkeit etc.). Ein abschließ endes Urte il zur Verträglichke it des Ceftibuten kannwie bei jedem Arzneimittel zum Zeit-
ZUSAMMENFASSUNG: Ceftibuten (KEIMAX) ist ein neues ß-Laktamantibiotikum, das ein ähnliches Wirkungsspektrum aufWeist wie andere neue Oralcephalosporine. Bei besserer Aktivität im gramnegativen Bereich, ist die Wirkung gegen grampositive Bakterien geringer. Staphylokokken stellen eine wichtige Lücke im Spektrum der Substanz dar. Bei bakteriellen Infektionen der Atemwege und bei Infektionen des Urogenitaltraktes erwies sich Ceftibuten bei einmal täglicher Gabe als ebenso wirksam, wie die routinemäßig angewandten Präparate. Bei Tonsillopharyngitis zeigte sich eine leichte Überlegenheit im Vergleich zu Penicillin V (ISOCILLIN u.a.). Nach den bisherigen Erfahrungen ist die Verträglichkeit des neuen Arzneimittels als gut anzusehen.
11
Zeitschri ft für Chemotherapie
1. JONES, R. N. Pediatr. lnfect. D is.J. 12: 37-44, 1993
2. NEU, H.C. Ped iatr. lnfect. Dis. J . 12:49-54, 1993
3. FASSBEN DER, M . et al. Cl in. ln fect. Dis. 16: 646-653, 1993
4. W ISE, R. et al. Ant imic rob. Agents C hemother. 34: I 05 3-1055, 1990
5. P1 C HI C H ERO, M . E. Pedi atr. In fect. Dis.J .1 2: 64-70,1 993
6. KAMMER, R. B. Pedi atr.ln fect. Dis. J . 12: 92- 94 , I 993
Antibiotika-Markt Antibiotikagebrauch in Krankenhäusern in Belgien, den Niederlanden und Deutschland Der Antibio tikagebrauch in Kra nkenhäusern ist ein wichtiger Faktor für die Resistenzentwicklung bei vielen Errege rn . Unterschiede im Einsa tz sind bekanntlich zwischen benachbarten Krankenhäusern vo rhanden und oft sogar schon von Station zu Station gegeben . Bislang gab es nur spärl iche Angaben zu länderspezifischen Unterschieden .
D aher wurde in einer umfa ngreichen Stud ie de r An ti biotikagebrauch in belgisch en, holl änd ischen und deutschen Kranken häuse rn un te rsucht . Eingeschlossen waren 30 Krankenh äuse r in Belgien, 2 1 in Deutsch land und 20 in den Niederl anden . Als Bezugsgröße wurden "definierte, tägliche Dosen" (DDD) pro 100 Bettentage n verwendet.
Ein bemerkenswertes Nebenergebnis war die Tatsache, daß die Aufenthaltsdauer im Kranken ha us in Deutschland signi fikant höher war als in den andere n Ländern .
Deu tl iche und signi fikan te Unterschiede wurden im Gesam tantibiotikaverbrauch zwischen Belgien einerseits un d Deutschland und den Niederlanden andererseits beobachtet : in Belgien wurden deutl ich mehr An tibiotika verbraucht als in de n anderen beiden Ländern. D ie Unterschiede lasse n sich an einigen Arzneistoffgruppen fes tmachen , so wird d ie Kombinatio n Amoxici llin-Clavulansäure (AUGMENTAN) wesen tl ich häufi ge r in Belgien vero rdnet als in den N iederl anden oder Deutschland. Auch Ceph alospo rine der ersten oder zweite n Genera tio n und Aminoglykoside werde n in Belgien häufige r eingese tzt.
Der Einsa tz vo n pen icillasesensiblen Penicillinen mit engem Wirkungsspektrum war in Deutschland hö her als in Belgien oder den Niederlanden, dies gilt auch für Penici ll ine mit Pseudo monaswirksamkeit wie Azlocillin (SECUROPEN) und Piperacill in (PIPRI L).
Während Belgien der Spi tzenreiter im Verbrauch von Cephalosporinen der 2. Generation (hauptsächlich Cefuroxim (ZINACEF)] wa r, wurden in Deutsch-
12
land deutlich mehr Cephalosporine der 3. Generation verbraucht. In den Niederlanden wurden deutlich weniger Fluorochinolone eingese tzt al s in Deutschland und Belgien . Es war nicht möglich , die Unterschiede im Antibio tikage brauch in den drei Ländern zu erklären , da es keine Studien über die Empfehlungen zum Einsatz von Antibiotika in di esen drei Ländern gibt. In den Niederlanden liegen in den meisten Krankenh äuse rn niedergeschri ebene Richtlinien vor, die für ein oder mehrere Krankenhäuse r gelten . In Deutschland hat jedes Krankenhaus seine eigene "Antibio tikapolitik" und es gibt kaum niedergeschriebene Empfehlungen , die den Eins atz vo n Antibiotika für bestimmte Indikationen regeln. In Belgien hingegen wird in den meisten Krankenhäusern die belgisehe Ausgabe von J. Sanfords "Guide to Antimicrobial Therapy" genutzt. Die Therapieempfehlungen dieses Werkes sind zum Teil verantwortlich für die oben beschriebenen Unterschiede im Gebrauch verschiedener Substanzen.
Im Vergleich zu südeuropäischen Ländern , aus denen auch einige Zahlen vorliegen , ist der Antibio tikaverbrauch in Belgien , den Niederl anden und Deutschland eher niedrig.
FOLGERUNG DER AUTOREN: Es konnten deutliche Unterschiede im Antibiotikaverbrauch in belgischen, holländischen und deutschen Krankenhäusern festgestellt werden, dies traf sowohl für die quantitative als auch für die qualitative Seite zu. In Belgien wurden deutlich mehr Antibiotika verbraucht. Die Unterschiede lassen sich nur zum Teil durch schriftlich fixierte Behandlungsrichtlinien erklären.
JANK N EGT, R. et a l. Eur.J . C l in . Microbio l. Infec t . Dis. 12 : 83 2-8 38, 1993
Abnahme nosokomialer C. difficile assoziierter Diarrhöen durch restriktiven Clindamycin-Gebrauch Das klinische Spektrum vo n C los trid ium diffi cile-Infektio nen reicht von der asymptom atischen Träge rsituation bis zu sei bstlimitierenden Durchfa ll en , p seudomembranöse r Koliti s, toxischem MegaKolon und der Kolo nperforat ion. In den letzten J ahren ist insbesondere die nosokomiale In fek tion durch d iesen Erreger zu einem erheblichen Problem geworden, wo bei die hierdurch ausge lös ten Infektionen zusätzliche Kosten zwischen 3. 000,bis 8.000,- DM ausmachen können . Bestimmte Antibio tika wie Ampicillin (BINOTAL u . a.), Cephalosporine und Clindamycin (SOBELIN) sind vermehrt mit der M anifes tation einer C. difficile-Infektion verbunden , prinzipiell kann alle rdings fas t jedes antimikrobiell wirksame Ph armakon eine derartige In fe ktion auslösen.
März/Apri/1994 - 15.jahrg.
In einem Universitätskrankenhaus in Tucson, Arizona, wurde im Juli 1990 eine deutliche Zunahme von C. difficileInfektionen mit acht Patienten pro Mon_.a~ registriert , nachdem in den vorangegangenen 33 Monaten die Inzidenz nur 1,5 Infektionen pro Monat betragen hatte . Über ein Jahr bis zum Juli 1991 stieg bzw. blieb die Infektionsrate bei im Mittel 7,7 Infektionen pro Monat und stimulierte Maßnahmen durch die hospitalhygienische Abteilung. Sämtliche Isolate von C . difficile wurden typisiert mittels Restriktions-Endonuklease-Analyse und bei 59 % der Patienten konnte ein singulärer Keim iso li ert werden . Bei der Analyse des Antibiotikaverbra uchs ergab sich , daß der Clindamycingebrauch von monatli ch 315 g inden Jahren 1986 bis 1989 im Jahre 1990 auf durchschnittlich 489 g im Monat anges tiegen war, was eine Zunahme um 41 % bedeutete. Clindamycin stellte sich als das mit Abstand am häufigsten eingesetzte Antibio tikum in dieser Klinik heraus; 7% der Pati enten mit einer Clostridium diffic il e-Diarrhö wurden mit Clindamycin therapiert, damit lag diese r Anteil deutlich über dem anderer Antibiotika wie Ampicillin mit 3 % oder Metronidazo l (C LONT) mit 2 %. Ab Juli 1991 wurde ein sehr restriktive r Gebrauch von Clindamycin verordnet , was eine monatliche Verminderung des Umsa tzes um 83 % bedeutete. Innerhalb der nächsten 15 Monate wurde die monatli che Inzidenz vo n C. diffi cile- Infektionen wiederum auf im Mittel 1,9 Infe ktionen gesenkt. Auch d ie Res triktionsanalyse der danach noch nachweisbaren C. difficil eStämm e ze igte eine deutliche Verminderung des Epidemies tammes auf jetzt nur noch 13% bei den untersuchten Patienten .
FOLGERUNG DER AUTOREN: Eine nosokomiale Epidemie von C . difficileDiarrhöen konnte durch die Analyse des Antibiotikaverbrauches geklärt werden; die daraufhin vorgenommene konsequente Reduktion des Clindamycin (SOBELIN)-Verbrauchs beendete die nosokomiale Epidemie und ergab wieder Infektionsfrequenzen wie s1e vor Ausbruch bestanden hatte.
PEAR, S. M . et al. Ann. lntern . Med. 120: 272 - 277, ! 994
Tuberkulose Tuberkuloserisiko bei anergen HIV-infizierten Patienten und IN H-Prophylaxe Die Infektion mit Mycobacterium tuberculosis stellt eine häufige Komplikation der HIV-Infektion dar. Die Häufigkeit der Entwicklung eine r Tuberkulose bei HIVinfizie rten Patienten und die ungünstige n prognos tischen Aussichten vo n HIVPatienten, die eine Tuberkulose akquirie-
Zeitschrift für Chemotherapie
ren, haben vor zwei Jahren das Center of Disease Control in Atlanta veran laßt, die Tuberkulose in den Katalog der AIDSindikativen Erkrankungen aufzunehmen. Eine besondere Schwierigkeit innerhalb der Population der HIV-Infizierten stellt die Risikoabschätzung und die Diagnostik in Hinblick auf eine Tuberkulose dar.
Eine spanische Arbeitsgruppe aus Madrid untersuchte jetzt bei 374 HIV-infizierten Patienten das Risiko für eine Tuberkuloseerkrankung unter Berücksichtigung der Ergebnisse eines Tuberkulintestes und einer Prüfung der verzögerten Reaktion auf intrakutan verabreichte Antigene . 29% der 374 Patienten hatten zum Beginn der Untersuchung einen positiven Tuberkulinhauttest, 41 % einen nega tiven Tuberkulinhauttest bei erhaltener Reaktion gegenüber anderen Antigenen (Streptokinase-Streptodornase und Candida albicans-Antigen) und 30% der Patienten waren sowohl Tuberkulin- als auch Antigen-negativ. Die zuletzt genannte Gruppe kann somit als anerg bezeichnet werden. Eine Tuberkulinkonversion innerhalb von 26 Monaten wurde bei 15 % der vorher Tuberkulinnegativen aber nicht anergen Patienten gefunden, hingegen nur bei 8% der komplett anergen HIV-Patienten. Das Risiko für die Entwicklung einer aktiven Tuberkulose bei denjenigen Patienten, die keine Isoniazid- (ISOZID) Chemoprophylaxe erhielten, war in der Gruppe der Tuberkulin-positiven und der anergen Patienten mit 10,4 Fällen pro 100 Personen/Jahren bzw. 12,4 Fällen pro 100 Personen/Jahren vergleichbar. Deutlich niedriger war das Risiko der Tuberkulinnegativen Patienten mit erhaltener Hautreaktivität, bei denen lediglich 5,4 Fälle pro 100 Personen/Jahren festgestellt werden konnten. Bei einer Analyse der Risikogruppen wurde deutlich ,daß insbesondere i.v.-Drogenbenutzer ohne Isoniazid-Chemoprophylaxe mit 22% das höchste Risiko für die Entwicklung einer Tuberku lose aufWiesen, hingegen wurde bei keinem der übrigen Patienten die Entwicklung einer Tuberkulose festgestellt, die zu den übrigen Risikogruppen zählen . Lediglich 4% der Patienten mit Chemoprophylaxe gegenüber 31% der Patienten ohne Chemophrophylaxe entwickelten eine Tuberkulose. Die zusätzlich bei einem Teil der Patienten durchgeführte Messung der CD4-positiven T-Helferlymphozyten im Blut ergab, daß 93% der Patienten, die an einer Tuberkulose erkrankten, weniger als 500 CD4-Zellen/ mm3 hatten , wohingegen nur 7% zum Zeitpunkt der TuberkuloseErkrankung mehr als 500 CD4-positive Helferzellen aufWiesen.
FOLGERUNG DER AUTOREN: Anerge HIV-infizierte Patienten haben ein hohes Risiko fur die Entwicklung
einer Tuberkulose. Neben den Tuberkulin-positiven Patienten mit HIV-Infektion sollten auch die anergen HIV-Patienten in die Chemoprophylaxe mit Isoniazid (ISOZID) einbezogen werden, dieses gilt insbesondere wenn die C D4-Zellzahl im peripheren Blut unter SOO/ mm3
sinkt.
MOREN O , S. e t al. Ann . Intern.Med.11 9 : 194- 198, 1993
Bakterizide und sterilisierende Eigenschaften von Ciprofloxacin b ei Lungentuberkulose
In den letzten 20 Jahren ist durch Einführung hochpotenter Antituberkulostatika die Behandlung der Tuberkulose einfac her und sicherer geworden. Sorge bereiten allerdings die seltenen Therapieversager und , in jüngster Zeit, multiresistente Erreger, die überwiegend bei immunsupprimierten Patien ten in den USA nachgewiesen wurden.
In zwei klinischen Studien in Tansania wurde die frühe bakterizide und sterili sierende Aktivität von verschiedenen Antituberkulotika untersucht . Hierzu erhielten in Studie I zehn Patienten mit einer aktiven Lungentuberkulose und dem Nachweis von säurefesten Stäbchen im Auswurf über sieben Tage entweder 300 mg INH (ISOZID) oder 750 mg Ciprofloxacin (CIPROBAY). Der Auswurf wurde täglich über sieben Tage untersucht; anschließend erhielten alle Patienten eine Standardbehandlung. In der zweiten Studie wurde die sterilisierende Aktivität einer Standardkombination A bestehend aus Rifampicin (RIFA, RIMACTAN) 600 mg/ Tag, INH (ISOZID u. a.) 300 mg/ Tag, Pyrazinamid (PYRAFAT) 25 mg/ kg/Tag und Ethambutol (MYAMBUTOL) 15 mg/ kg gegen ein Ciprofloxacin-haltigesRegime B, bestehend aus Ciprofloxacin 750 mg/Tag, INH 300 mg/Tag und Rifampicin 600 mg/Tag bis zu acht Wochen nach Therapiebeginn untersucht.
In Studie I fand sich zwischen Ciprofloxacin und INH hinsichtlich ihrer bakteriziden Wirkung im Sputum kein Unterschied: Die tägliche Abnahme der koloniebildenden Einheiten betrug für Ciprofloxac in 0,2 Log 10 KBE/ Tag, für INH 0,25 Log 10 KBE/Tag. In Studie II fand sich mit dem Regime A eine signifikant höhere Konversionsrate als mit dem Ciprofloxacin-haltigen Regime. Nur 67% der Kulturen waren mit Regime B nach zwei Monaten steril im Vergleich zu 100 % der Sputen der Standardkombination. Besonders deutlich wurde die geringere bakterizide Wirkung des Regimes B bei HIV-positive n Patienten : Hier führte die konventionelle Behandlung in allen Sputen nach vier Wochen zur Sterilisierung, hingegen bei keinem der Patienten, die das Ciprofloxacin-haltige Regime erhielten.
März !Apri/1994 - 15.}ahrg.
FOLGERUNG DER AUTOREN: Serielle Sputumuntersuchungen bei Patienten mit aktiver Lungentuberkulose eignen sich zur Evaluierung von Chemotherapeutika bzw. Kombinationsregimen hinsichtlich ihrer bakteriziden bzw. sterilisierenden Wirkung. In einer prospektiven Untersuchung aus Tansania zeigte sich die bakterizide Aktivität von Ciprofloxacin (CIPROBAY) mit dervon INH (ISOZID) vergleichbar. Die sterilisierende Aktivität einer Ciprofloxacinhaltigen Kombination zusammen mit Rifampicin (RIFA, RIMACTAN) und INH (ISOZID) war allerdings signifikant geringer, als die einer konventionellen Kombinationsbehandlung bestehend aus Rifampicin, INH, Pyrazinamid (PYRAFAT) und Ethambutol (MYAMBUTOL). KENNEDY, N. et al. Am. Rev. Respir. Dis. 148 : 1547- 1551, 1993
Mittel der Wahl Azithromycin zur EinmalBehandlung des Trachoms
Das Trachom ist eine chronische Konjunktivitis, die durch Chlamydia trachomatis hervorgerufen wird und weltweit die häufigste behandelbare Ursache der Erblindung darstellt. Die konventionelle Behandlung des Trachoms besteht in der topischen Verabreichung von Tetrazyklin (z. B. DISPATETRIN Augensalbe) über mindestens sechs Wochen oder an fünf hintereinander folgenden Tagen pro Monat über sechs Monate. Insbesondere in den Entwicklungsländern führt diese langwierige Behandlung häufig zu Therapieabbrüchen. In einer randomisierten, prospektiven Studie wurde die Effektivität von Azithromycin (ZITHROMAX) in einer Einmaldosierung von 20 mg/ kg Körpergewicht mit der konventionellen Behandlung mit Tetrazyklin in Kombination mit Erythromycin (ERYTHROCIN u. a.) für schwere Fälle verglichen. Alle 194 in die Untersuchung aufgenommenen Patienten , 97 in jeder Behandlungsgruppe, waren C. trachomatis-Antigen positiv. Verl aufsuntersuchungen wurden nach 4, 8, 16 und 26 Wochen durchgeführt, wobei nur drei Patienten die beiden letzten Termine nicht wahrnahmen. Nach sechs Monaten fand sich zwischen den beiden Gruppen hinsichtlich der Effektivität kein Unterschied: Bei 76 der 97 (78 %) mit Azithromycin und 70 der 97 (72 %) mit Tetrazyklin behandelten Patienten kam es zu einer kompletten Ausheilung. Die Heilungsrate über die Beobachtungszeit war ebenfalls gleich. Die ungünstigste Prognose hatten die Patienten mit schwerem Konjunktivalbefall unabhängig von der Behandlung. Die Mitarbeit sowie die Rate der unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren in beiden Gruppen identisch.
13
Zeitschrift für Chemotherapie
FOLGERUNG DER AUTOREN: In einer randomisierten, einfach-blinden Untersuchung in Gambia wurde die klinische Wirksamkeit von oral verabreichtem Azithromycin (ZITHROMAX) in einer Einmaldosierung von 20 mg/kg Körpergewicht mit der von Tetrazyklin (z.B. DISPATEIRIN Augensalbe u.a.) in einer topischen Verschreibung (in schweren Fällen mit Erythromycin) bei Patienten mit Trachom verglichen. Die Heilungsrate unterschied sich nicht. Auch die Nebenwirkungsrate war vergleichbar. Azithromycin besitzt allerdings auf Grund der einfachen Applikationsweise und damit problemlosen Compliance eine eindeutige Präferenz fiir die Behandlung des Trachoms.
BAILEY, R. L. et al. Lancet342:453 - 456, 1993
Ciprofloxacin versus Ceftriaxon in der Behandlung des multiresistenten Typhus
Die Behandlung des Typhus erfolgt üblicherweise mitAmoxicillin (CLAMOXYL u.v.a.) oder Cotrimoxazol (BACTRIM u.v.a} oder Chloramphenicol (PARAXIN) über einen Zeitraum von zwei Wochen . Während der letzten Jahre sind allerdings gehäuft Salmonella typhiStämme aufgetreten, die gegen alle drei Chemotherapeutika resistent waren. Für die Behandlung dieser Problemfälle gibt es noch keine standardisierten Therapieempfehlungen , es kamen bislang sowohl neuere Cephalosporine , insbesondere Ceftriaxon (ROCEPHIN), als auch Fluorochinolone, wie z. B. Ciprofloxacin (CIPROBAY), zum Einsatz.
42 Patienten mit einer akuten Salmonella typhi-Infektion (gesichert durch einen Nachweis des Erregers in der Blutkultur) wurden sieben Tage lang entweder ora l mit Ciprofloxacin (2 x täglich 500 mg) oder parenteral mit Ceftriaxon (3 g intravenös} behandelt.
Nach sechs Tagen waren alle Patienten , die mit Ciprofloxacin behandelt wurden (n = 20}, fieberfrei, während in der Gruppe, die mit Ceftriaxon behandelt wurde (n = 22}, bei sechs Patienten die Therapie versagte. Nach Umstellung auf Ciprofloxacin konnte bei diesen Patienten nach einer weiteren Woche Fieberfreiheit erreicht werden.
Alle Salmonella typhi-Stämme waren gegenüber den beiden Arzneimittel empfind lich. 12 Stämme wurden ausgewählt und weiter untersucht, sie waren alle resistent gegen Chloramphenicol, Ampicillin und Trimethoprim.
FOLGERUNG DER AUTOREN: Die orale Gabe von Ciprofloxacin (CIPROBAY) war wirksamer in der Behandlung des akuten Typhus, als die parenterale Gabe von Ceftriaxon (ROCEPHIN).
14
Weitere Vorteile von Ciprofloxacin sind die niedrigeren Kosten und die orale Anwendbarkeit. Nachteil bleibt die Anwendungsbeschränkung auf erwachsene, nichtschwangere Patienten. Es sind allerdings schon erste Meldungen über eine nachlassende Empfindlichkeit von Salmonella typhi gegenüber Ciprofloxacin aus Indien eingegangen.
WALLACE, M. R. et al. Eur.J. C l in. Microb io l.l nfect. Dis. 12: 907-910, 1993
Cefuroxim-Axetil versus Amoxicillin-Clavulansäure in der Behandlung der akuten Otitis media bei Kindern
Die akute Otitis media ist eine häufige Erkrankung im Kindesalter. Wichtige pathogene Keime sind Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae und Moraxella catarrhalis .
Bei 263 pädiatrischen Patienten im Alter von drei Monaten bis 11 Jahren wurde in einer randomisierten, multizentrischen Studie die Wirksamkeit von zweimal täglich 15 mg/ kg KG Cefuroxim-Axetil (ELOBACT, ZINNAT) und dreimal täglich 13 ,3 mg/ kg KG Amoxicillin/ Clavulansäure (AUGMENTAN) bei einer akuten Otitis media vergl ichen. Der untersuchende Arzt war nicht darüber informiert, welches Medikam ent verordnet worden war. Die Behand lung erfolgte über zehn Tage . In mikrobiologischen Untersuchungen des Mitteloh rpunktates konnten vo r all em H . influenzae (39 %), S. pneumoniae (34 %) und M. ca tarrhalis (16 %} nachgewiesen werden, ein Drittel der H. influenzaeStämme bildete ß-Laktamasen.
Von den 263 Patienten waren 235 auswertbar, als geheilt wurden 62 OJo der Cefuroxim-Axetil-Gruppe und 57% der Amoxicillin-Clavulansäure- Gruppe eingestuft; auch nach Einbez iehung der Patienten, bei denen eine "Besserung" eintrat, wurden ke ine signifikanten Unterschiede zwischen beiden Gruppen festgeste llt. Die Rückfallquote lag in beiden Gruppen bei 20 bzw. 21 %.
Unterschiede ergaben sich bei den unerwünschten Wirkungen, 18 0Jo der Cefuroxim-Axetil-Gruppe und 39 OJo der Kinder mit Amoxic illin-Clavulansäure-Behandlung litten unter zumindes t einer unerwünschte n Wirkung. Die wichtigsten Nebenwirkungen waren - erwartungsgemäß - Durchfa ll und ungefo rmter Stuhl. Es gab zwei Therapieabbrüche nach Behandlung mit Cefuroxim-Axetil und drei nach Behandlung mit Amoxicillin-Clavulansäure.
FOLGERUNG DER AUTOREN: Cefuroxim-Axetil (ZINNAT, ELOBACT) und Amoxicillin-Clavulansäure (AUGMENTAN) zeigen beide eine vergleichbare Wirksamkeit in der Behand-
März!Apri/19 94 - JS.}ahrg.
lung der akuten Otitis media bei pädiatrischen Patienten. Cefuroxim-Axetil erwies sich allerdings als besser verträglich, außerdem könnte die geringere Einnahmehäufigkeit (zweimal täglich} zu einer besseren Compliance fuhren und damit fiir die Anwendung der Substanz sprechen.
ANMERKUNG DER REDAKTION: Die im Rahmen dieser Untersuchung festgestellte Inzidenz von ß-Laktamasebildenden H. influenzae-Stämmen ist fiir die Situation in Deutschland nicht typisch. Die Häufigkeit derartiger Stämme -die durch Amxocillin (AMOXYPEN) allein nicht mehr erfaßt werden - liegt bei uns derzeit unter 5% der isolierten Stämme. In Deutschland ist daher die Therapie einer Otitis media mit Amoxicillin ohne ß-Laktamaseinhibitor durchaus noch adäquat.
McLINN , S. E. et al. Antimicrob. Ag. Chemother. 38: 315-3 18, 1994
HIV-Infektion Sind Katzen ein Risiko fiir HIVPatienten? HIV-positive Patienten , die zuvor eine Toxoplasmose durchgemacht haben, besitzen ein Ri siko für eine Reaktivierung latenter Zysten. Zu den wichtigsten Organen in denen Zysten vorkommen, zählen das Gehirn und die Muskulatur (Skelett und Herz}. Die epidemiologischen Daten zeigen, daß etwa jeder dritte HIV-Patien t mit positiver ToxoplasmaSerologie eine Toxoplasmose des Zentralnervensystems entwickelt . Ähnlich wie bei seronegativen schwangeren Frau en, bei denen eine Toxoplasmose wegen der möglichen Embryo-Fetopathien ve rhindert werden soll , wird auch HIV-Patienten häufig ge raten, Kontakt mit Katzen zu vermeiden, oder bestimmte Nahrungsmittel, wie rohes Fleisch,Eierund Ziegenmilch zu meiden.
In einer umfa ngre ichen retrospektiven Untersuchung an insgesamt 723 HIVpos itiven Personen wurde untersucht , ob der Kontakt mit Katzen wirklich ein bedeutsames Risiko für die Erkrankung an Toxoplasmose dars tellt. Nur bei 13 Patienten (2 %}, die ursprünglich se ronegativ waren , trat eine Serokonversion auf. In keinem dieser Fälle kam es zu eine r klinisch manifesten Erkrankung.
FOLGERUNG DER AUTOREN : Bei erwachsenen HIV-Patienten ohne Antikörper-Nachweis gegen Toxoplasma gondii tritt nur selten eine Serokonversion auf. Der Kontakt zu Katzen scheint diesbezüglich kein besonderes Risiko darzustellen.
WALLACE, M . R. et al. JAMA 269 : 76-77, 1993
Zeitschrift für Chemotherapie
Toxoplasma-Enzephalitis bei AIDS-Patienten
Die durch Toxoplasma gondii verursachte Enzephalitis is t e ine h ä ufige Ko mplikation b ei HIV-infi z ierten Patienten , di e unbehandelt tödlich verlä uft . Sie tritt b ei etwa 25 bis 50 Ofo aller AIDS- Patienten im Ends tadium der Krankheit a uf. D erze it gi lt eine Kombination aus Clindamycin (SOBELIN; viermal täglich 600 mg) und Pyrimethamin (DARAPRIM u. a., Initia ldosis von 200 mg, danach einmal täglich 75 mg) als die beste Be h and lungsmöglichkeit . Um bärnatologischen Komplikatione n vo rzube uge n , wird die Behandlung durch die tägliche G abe von 10 mg Folinsäure (LEUCOVORIN) ergänzt.
Da die Erkrankung vor der AIDSEpidemie selten war, besteht n ach wie vor e ine erh eb liche Unsicherheit, sowohl hinsichtlich des diagnostischen Vergehens als auch eine r optimalen Therapie. Deshalb wurde der genaue Verlauf der Erkrankung bei 49 Patie nten, die mit der genannten Kombinationstherapie b ehandelt wurden , sorgfä ltig registriert . Die Symptomatik b esserte sich unte r der Behandlung b ei 35 Patienten (71 %) -bei 30 Erkrankten trat die Besserung b ereits innerhalb d er ersten sieben Tage auf. Bei jenen Patienten, die innerhalb der ersten zwei Wochen nach Beginn der Behandlung eine Besserung der Symptomatik zeigten, war auch nach sechs Wochen noch eme Besserung feststellbar. In den übrigen Fä llen so llte eine Hirnbiopsie erwogen werden . Die häufigsten une rwünschten Wirkungen waren Hautreaktionen: bei sechs Patienten wurde die Therapie a u s diesem Grunde vorzeitig beendet.
FOLGERUNG DER AUTOREN: Die Kombinationstherapie aus Clindamycin (SOBELIN) und Pyrimethamin (DARAPRIM u. a.) is t zur Behandlung von AIDS-Patienten mit zerebraler Toxoplasmose geeignet. Bei etwa zwei Drittel der Patienten kann mit einer Besserung innerhalb von ein (bis zwei) Wochen gerechnet werden. Bei mangelhaftem Ansprechen auf die Behandlung sollte eine Hirnbiopsie erwogen werden.
LUFT,B.J.etal. N. Eng!. J. Med. 329: 995- 1000, 1993
Korrespondenz "In den Artikel "Lo racarbef - das erste Carbace phem zur ora len Anwendung" ("ZCT" 14 : 44, 1993) hat sich bei der Darstellung der Cefaclor-Struktur ein Feh ler eingesch lichen.
Folgende Struktur des Moleküls ist die ri chtige:
März!Apri/1994 -JS.jahrg.
Fragen zu wichtigen Infektionen (2) Pilzinfektionen und ihre Behandlung, II. Teil
4. Wie wird ein Ca ndi da-Nachweis im Urin beurteilt '
ZurZeit gibt es keine etabli erten Kriterien, um bei dem Nachweis von C andida Spezies im Urin zwischen einer Ko lo nisation und Infektion zu unterscheiden. Häufig wird jedoch der Nachweis vo n mehr als 104 kei mbildenden Einheiten einer Candida Spezies/ mi in zwei separaten nacheinander angefertigten Urinkulturen als Differenzierungskriterium zwischen Infektion und Kolonisa tion bei asymptomatischen Patienten verwendet. Auch Risikofaktoren auf der Patientenseite , wie das Tragen ein es Blasendauerkath eters, anato mische Abnormalitäten im Urogenitaltrakt, die vorhergehende Gabe von ant ibakteriellen Substanzen , eine iatrogene Immunsuppression oder ein Diabetes mellitus, stützen beim mehrfachen Nachweis hoher Ca ndid azah len im Urin den Verdacht auf eine Infektion. In jedem Fall sollte bei ~Y..!!!J~tom a ti schen Patienten mit mehrfachem Candidanachweis im Urin und fehlendem Nachweis anderer Keimspezies an ei ne Infektio n gedacht werden .
Ebenso schwierig wie di e klinische Unterscheidung zwischen Ko lo ni sa ti o n und Infekti o n ist die Bea ntwortung der Frage, welches Vorgehen sich für Patienten mit Candid urie eignet. Bisher konnte in keiner Studie gezeigt werden, daß die Behandlung derCandidurie mit Amp ho tericin B oder Fluco nazo l (DIFLUCAN) bei asymptoma tischen Patienten ei nen Vorteil gegenüber der Gabe von Placebo darstellt. Allerdings muß dieses Phänomen noch in weiteren klinischen Stud ien untersucht werden. Ein weniger toxisches und praktikables Vorgehen bei Patienten mit asymptomatischer Cand idurie könnte wie fo lgt aussehen: Ein liegender Dauerkatheter so llte gewechselt bzw. entfernt werden. Sollte in den dann wiederho lten Kulturen immer noch Candida nachweisbar se in , so ist die Gabe von 50 bis 100 mg Fluco na zol, oral verabreicht, für zehn Tage indi ziert . Bei we iterbes tehender Candidurie stellt sich die Frage einer weitergehend en oder erne uten Behandlung lediglich, wenn der Patient Symptome entwickelt, bei asymptomatischen Patienten brauchen keine weiteren Maß nahmen trotz persis tierender Cand iduri e erfolgen . Kann der Blasenkatheter nicht entfernt werden, sollte eine Spülung der Blase mit Ampho rericin B-Lösung über drei Tage versucht werden . Bei persistierender Candid urie so llte Fluconazol, wie oben beschrieben, angewend et werden. Persistiert eine Candid urie beim symptomatischen oder immunsupprimierten Patienten oder finden sich weitergehende Hinweise auf eine invasive Mykose , so muß eine reguläre antimykotische Th erapie eingeleitet werden.
5. Wi e verl äßlich sind se ro logische Tes ts bei der Diagn ose einer in vas ive n Ca ndid ias is ?
Keiner der zur Zeit auf dem Markt befindlichen Tests, bei denen Antikörper gegen Candidaantigene oder Candidaantigene se lbst im Serum nachgewiesen werden, besitzt eine zuverläßliche Sensitivität und Spezifität . Da Candida Spezies ubiquitär verbreitet und Teil der normalen Flora des Menschen sind, kann ein Nachweis von Antikörpern gege nüber Candidaantigenen kaum in derDiagnostikeinerinvasiven Infektion verwendet werden . Der AnstiegvonAntikörpertitern dauert darüber hinaus in der Regel mehr als eine Woche und ist bei Patienten mit rasch progredienter invasiver Candidamykose nicht hilfreich. Die neueren Versuche, Candidazellwandantigene wi e Manane, Candidametaboliten wie die D -Arabinose oder zytoplasmatische Antigene wie die Candida-Enolase nachzuweise n, haben in Hinblick auf ihre Spezifitä t und Sensiti vität bisher ebenfalls en ttäuscht. Zwa r lassen sich mit einem Teil dieser Assays mit relat iv hoher Spezifitä t diese Antigene in diversen Körperflüssigkeiten nachweisen, jedoch ist die Empfindlichkeit di ese rTeste in der Regel sch lecht . Die Entscheidung über eine Therapie bei einer klini sch vermuteten Mykose kann nur im Einzelfall von dem Ergebnis serologischer Testergebnisse allein abh ängen. Für di e Indikationss tellung zur Behandlung müssen vorwiegend klinische, mykologisch-kulturelle , histologisch-pathologische und radiologische sowie anamnesti sche Kriterien herangezogen werden.
6. Wie so ll man d isse mini erte oder lo ka lisierte Aspergill us-Infekti o nen behandeln '
Die Behandlung einerinvas iven Aspergillus-Infektion erfordert maximal tolerable Dosen von Ampho rericin B (AMPHOTERI C JN "B" SQUIBB u . a.). Dabei muß eine Dosissteigerung des Amphorericins B solange erfolgen , bis die Krankheit unter klinischen Gesichtspunkten kontrolliert erscheint . Am häufigsten sind neutropenische Patienten nach zytostatischer Chemotherapie von einer invas iven Aspergillusmykose betroffen. Bei diesen Patienten können Amphorericin B-Dosen von bis zu 1,5 mg/ kg/ Tag notwendig sein, um die klinische Situation zu stabilisieren . Da Aspergillus Spezies auch intravasal wachsen können und zur Okklusion von Blutgefaßen mit nachfolgender Ausbildung einer Mykose füh ren, muß bei entsprechendem klinischen Bild auch die zusätzliche Notwendigkeit einer chirurgischen Resektion derartig nekrotischer Area le in Erwägung gezoge n werden. Bei histologisch, mykologisch oder klinisch nachgewiesener invasiver Aspergillus-Infektion müsse n kumulative Amphorericin B-Gesamtdosen von 2 bis4 gverabreichtwerden, um zu einerdauerhaften Kontrolle des Infektionsgeschehens zu kommen; entsprechend lang sind die Behandlungszeiträume. Im Gegensatz zu den akuten invasiven und disseminiert verlaufenden Aspergillesen stehen die lokal invasiven Aspergillus-Erkrankungen, wie z. B. die nekrotisierende Aspergillose der Lunge, bei der es nur in Ausnahmefallen zu einer systemischen Infektion kommt. Bei diese n Patienten kann derVersuch ein er o ralen Therapie mit It raco nazol (SEMPERA) mit einer Dosierungvon 200 bis 400 mg/ Tag unternommen werden . Itraconazol kann auch nach einer Amphorericin B-Therapie eingesetzt werden, wenn die Krankheit kontrolliert ist , um im Rahmen einer Stabi lisierungsphase das Wiederauftreten der Infektion zu supprimi eren.
15
Zeitschrift für Chemotherapie
+ H NH3 ~ , H .S
QYN:n)a co2-cefaclor
gez. Dr. K. Wettich, Lilly Deutschland, Bad Homburg.
Zu dem Leitartikel ("ZCT" 14 : 41-44, 1993) erreichte uns folgende Ste llungnahme:
"Aus der Sicht eines medizinischen Mikrobiologen möchte ich ein ige Anmerkungen zu dem Stell enwert ei ner Amphotericin B-Therapie beitragen ("ZCT" 14:41-44, 1993).
Wirkungswe ise Ein typischer Unterschied zwischen einer Pilzzelle und einer menschlichen Zelle ist die Komposition der Lipidbausteine der jeweiligen Zellmembran . Während beim Menschen Cholesterin der Hauptbestandteil ist, kommt dieser Lipidbaustein in der Pilzzelle überhaupt nicht vor. Dafür ist Ergosterol in der zytoplastischen Membran der Pilzzelle der Hauptbestandteil. Amphorericin B-bindet an das Ergosterol und mehrere (1 0-20) Amphotericin B-Moleküle lagern sich in der Membran der Pilze zu einem Komplex zusammen. Dadurch kommt es zu einem Disarrangement der Lipidschicht, was zum Tod der Pilzzelle führt. Die Wirkung von Amphotericin B ist also prinzipiell fungizid!
Kombinati on Hauptsächlich werden 2 Gründe für eme Kombination angeführt: Synergismus und Verhinderung von Resistenzentwicklung.
Die Kombination von Amphotericin B mit Flucytosin wird oft propagiert , weil zumindest in vitro gelegentlich ein Synergismus auftritt. Dagegen steht ein überzeugender klinischer Beweis für die Überlegenheit der Kombination gegenüber Amphotericin B allein noch aus, ausgenommen bei Kryptokokkenmeningitis7.
Speziell bei Aspergillusinfektionen ist damit aber noch weniger zu rechnen. Dies gilt auch für die Kombination von Amphotericin B mit Rifampicin. Die Kombination von Azolderivaten mit Amphotericin B ist aus theoretischen Überlegungen heraus zu meiden. Azole verhindern die Synthese von Ergosterol; folglich kommt es zu einem verminderten Einbau in die zytop lastische Membran der Pilzzelle; folglich wird das Target für Amphotericin B reduziert. Also theroretisch wäre sogar ein Antagonismus zu erwarten. Klinische Erfahrungen dazu sind unergieb ig5
•7.
Ve rabreichung Parenteral appliziertes Amphotericin B verteilt sich nach dem Drei-Kompartimentprinzip, wobei das Verteilungsvolumen 4 l/ kg beträgt, d . h. daß der überwiegende Teil der Substanz an das tiefe Kompartiment, an die Wirtszelle, gebunden ist und funktionell gar nicht oder nur bedingt zur Verfügung steht. Erst wenn diese zellulären Depots aufgefüllt sind, was 10-14 Tage dauern kann, ist ein voller therapeutischer Effekt zu erwarten4 ! Das Dilemma besteht also darin, daß man als Arzt dann, wenn endgü ltig die Entscheidung über
16
Postvertriebsstück A 13140 F
Zeitschrift für Chemotherapie Eichenallee 36 a, 14050 Berlin
den Einsatz von Amphotericin B gefallen ist, möglichst schnell eine "loading dose" geben sollte, was man aber wegen der Unverträglichkeit von Bolusgaben unterlassen muß.
Auch die Elimination verläuft eige ntüm lich . Während zunächst einmal die erste Hälfte von Amphotericin B nach 2 Tagen eliminiert ist, wird ein Rest extrem lange Qahre lang) im Körper verweilen.
Modern e App likati onsfo rm en Der Vorteil von Iipidhaitigen Infusionslösungen mag auf 2 Gründen beruhen: Erstens besteht in wässriger Lösung trotz Stabilisierung durch Desoxycholat die Tendenz des Arzneistoffes spontan Oligomere zu bilden, deren Toxizität für Membranen deutlich stärker ist3 Weiterhin besteht der Vorteil einer lipidhaltigen, d. h. cholesterinhaltigen, Infusionslösung darin, daß die Spitzenwerte an freiem, bindungsfahigem Amphorericin B reduziert sind, so daß weniger an das Cholesterin der Wirtszellen geht. Wegen der höheren Affinität zu Ergosterei ist die antimykotische Wirkung jedoch nicht- oder zumindest nicht wesentlich- beeinträchtigt, so daß man wegen der höheren Verträglichkeit die verabreichte Dosis steigern kann2
" .
gez . Prof. H. Hof, Med. Mikrobiologie Mannheim, Univ. Heidelberg
Literatur auf Anfrage in der Redaktion
Nebenwirkungen Geschmacksverlust nach langdauernderTerbinafin-Gabe
Terbinafin (LAMISIL) ist ein neues, oral
März/Apri/1994 -JS.jahrg.
Gebühr bezahlt
anwendbares Antimykotikum aus der Gruppe der Allylamine (vgl. "ZCT" 13: 27-28, 1992). Zur Zeit ist es in Deutschland nur zur Behandlung von Dermatomykosen zugelassen.
Aus anderen europäischen Ländern liegen zwei Fallberichte über auffällige Nebenwirkungen der Substanz bei langfristiger Behandlung von Onychomykosen vor.
In beiden Berichten handelte es sich um Frauen mit Onychomykosen im Alter zwischen 40 und 50 Jahren, die ansonsten gesund waren. Nach einer sechswöchigen Behandlung mit einmal täglich 250 mg Terbinafin trat ein vollständiger Geschmacksverlust (salzig, süß, sauer und bitter) auf, in einem Fall verfärbte sich die Zunge . Nach dem Absetzen der Substanz dauerte es bei einem Patienten fünfWachen bis zur vollständigen Rückkehr der Geschmacksempfindung, in dem anderen Fall war nach vier Wochen noch keine Besserung z u beobachten.
FOLGERUNG DER AUTOREN : Bei einer langfristigen Behandlung mit Terbinafin (LAMISIL) muß die Möglichkeit eines vollständigen Geschmacksverlustes berücksichtigt werden . Die Behandlung sollte bei den ersten Anzeichen abgebrochen werden.
JUHLIN,L. Lancet 339: 1483 , 1992
OTTERVANGER,J. P. , STRICKER, B. H. Ch. Lancet340: 728,1992