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Lipidmanagement im Dialog
Aktuelle Evidenzlage
R. Reibis Kardiologische Gemeinschaftspraxis
Am Park Sanssouci Potsdam
Berlin, den 29.08.2018
www.kardiologie-potsdam.de
© Reibis_29.08.2018_Berlin
Sehr hohes Risiko:
dokumentierte CVD
DM mit Endorganschäden
Schwere CNI (GFR<30 ml/min/1.93 qm)
SCORE ≥ 10%
Hohes Risiko
Chol >8 mmol/l (>310 mg/dl)
BP >180/110 mmHg
Sonstige Diabetiker (außer T1DM)
Mäßige CNI (GFR 30-59)
SCORE ≥ 5% und <10% (rot)
Moderates Risiko
SCORE ≥ 1% und <5%
Niedriges Risiko
<1%
LDL < 1,8 mmol/l
(<70 mg/dl)
LDL < 2.6 mmol/l
(<100 mg/dl)
LDL < 3,0 mmol/l
(<115 mg/dl)
2016 ESC Leitlinien
Catapano et al. Eur Heart J. 2016;37:2999–3058
SCORE chart: 10 Jahres Risiko einer CVD
Hohes Risiko Niedriges Risiko
Catapano et al. Eur Heart J. 2016;37:2999–3058 © Reibis_30_11_2016_Potsdam
© Reibis_29.08.2018_Berlin
Aktuelle Versorgungssituation in Deutschland
Atherosclerosis 2018 268, 99-107DOI: (10.1016/j.atherosclerosis.2017.11.020)
© Reibis_29.08.2018_Berlin
Je niedriger, je besser?
Boekholdt et al. Lancet 2014 (64): 485-94
Je niedriger, je besser!
Gibt es ein “besseres Statin”?
Naci H et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2013;6:390-399
Comparative Tolerability and Harms of Individual Statins: A Study-Level Network Metaanalysis of 246. 955
Participants From 135 Randomized, Controlled Trials
© Reibis_29.08.2018_Berlin
Gibt es ein “besseres Statin”?
Naci H et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2013;6:390-399
Comparative Tolerability and Harms of Individual Statins: A Study-Level Network Metaanalysis of 246 955
Participants From 135 Randomized, Controlled Trials
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Statinvergleich
Naci H et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2013;6:390-399
Abbruch Abbruch Transaminasenanstieg Transaminasenanstieg Myalgie Myalgie
CK-Erhöhung CK-Erhöhung Malignomrate Malignomrate Diabetes Diabetes
OR 1.09
© Reibis_29.08.2018_Berlin
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Therapeutische Äquivalenz der Statine
Weng TC, et al. J Clin Pharm Ther. 2010;35;139-151
Statinintoleranz
1. Lebertoxizität (>10facher Transaminasenanstieg)
2. SAMS (Statininduzierte Muskelsymptome)
a) Myalgie (10-30%) in Beobachtungsstudien, 2% in RCTs
b) Statininduzierte Myopathie (>10x CK Erhöhung + Muskelschmerzen)
c) Rhabdomyolyse < 0,1 % (Myopathie plus Myoglobinurie oder Creatinin-
Erhöhung)
In ca. 10% Beendigung nach 1 Jahr
In ca 28% Beendigung nach 4 Jahren
Davon 39% wegen UAW
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Wechsel auf ein alternatives Statin
weitgehend unbeteiligt am CYP 3A4 System
1. Pravastatin (alternatives
Transportprotein)
2. Rosuvastatin (10% CYP 2C9)
3. Fluvastatin (CYP 2C9)
Abbau über CYP 3A4
1. Simvastatin (CYP 3A4)
2. Atorvastatin (CYP 3A4)
3. Lovastatin (CYP 3A4)
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Schlechtere Prognose der Statin-intoleranten Patienten
HR 1.50
(95%CI 1.301.73),
p < 0.001
HR 1.51
(95% CI 1.34 - 1.70), p
< 0.001
HR 0.96
(95% CI 0.87 - 1.06)
p = n.s.
Serban et al. JACC 2017, 69: 1386-95
KHK-Ereignisse KHK-Ereignisse Rezidiv-Infarkte Rezidiv-Infarkte Gesamtmortalität Gesamtmortalität
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Most Statin-Intolerant Patients can be Restarted on LLD
Retrospektive Analyse, n = 1.605
Intermittierende Statintherapie
1x/Woche beginnend, dann auf 2…3…4… 7 x/Woche
72,5% konnten wieder eingestellt werden.
Mampuya et al. Am Heart J 2013; 166: 597-603
-8% -21% -27% -8% -21% -27%
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Echte Problempatienten
Lebertoxizität
SAMS
Hohe Last an KVRF
Compliance-Störung
Homozygote FH (LDL >465 mg/dl)
Heterozygote FH (>190 mg/dl)
INTOLERANZ INTOLERANZ GENETISCHE
DETERMINIERUNG
GENETISCHE
DETERMINIERUNG
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HoFH: Apikoaortales conduit: 22 jährige Patientin
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PCSK-9 Inhibitoren
PCSK 9 Inhibitoren
Target: Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin-Typ 9 (PCSK9)
wirkt als recycler des LDL-Rezeptors (an PCSK-9 gebundenes
LDL-Rezeptor wird hepatisch abgebaut )
Hemmung der PCSK-9 führt zur Überexpression von
hepatischen LDL-Rezeptoren mehr Rezeptoren vorhanden
mehr LDL reuptake
© Reibis_29.08.2018_Berlin
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Recycling des LDL-C-Rezeptors
modifiziert nach Lambert G et al. J. Lipid Res. 2012;53:2515.
© Reibis_29.08.2018_Berlin
Auswirkung der Bindung von PCSK9 an den LDL-C-Rezeptor
modifiziert nach Lambert G et al. J. Lipid Res. 2012;53:2515.
© Reibis_29.08.2018_Berlin
Erhöhung der LDL-C-Rezeptordichte durch Antikörper gegen PCSK9
modifiziert nach Lambert G et al. J. Lipid Res. 2012;53:2515 .
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Evolocumab hemmt PCSK9
PCSK9-Spiegel
SINKT
LDL-C-Plasmaspiegel
SINKT
Expression von LDL-R
auf Leberzellen
STEIGT
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Minimierung immunogenen Potentials durch Anwendung vollhumaner Antikörper
Foltz et al. Circulation 2013; 127:2222–30.
HOCH NIEDRIG IMMUNOGENES POTENTIAL
Suffix -ximab
Chimär
(65% human)
-zumab
Humanisiert
(>90% human)
-umab
Vollhuman
(100% human)
Murin
(0% human)
-omab
Evolocumab ist ein vollhumaner PCSK9-Inhibitor
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PCSK-9 Inhibitoren
Evolocumab, Alirocumab, Bocicizumab: monoklonale Antikörper gegen PCSK-9
2 Studienprogramme (PROFICIO [Evolucumab] und ODYSSEY [Alirocumab])
2 Landmark Studien mit 46.000 Patienten
1. Evolucumab-Studie FOURIER-Studie 2017 (n = 27.565)
2. Alirocumab-Studie ODYSSEY outcome-Studie 2018 (n = 18.924)
Erstmalig gezeigte Prognosebesserung sowohl
bei Hochrisikopatienten als auch bei „frischen“
Postinfarktpatienten
Erstmalig gezeigte Prognosebesserung sowohl
bei Hochrisikopatienten als auch bei „frischen“
Postinfarktpatienten
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Lipidprofil unter Evolucumab, Wo 10
Die Evolocumab Outcomes (FOURIER)-Studie
© Reibis_29.08.2018_Berlin
FOURIER Studiendesign
RANDOMISIERUNG
1:1
Max. 15 Wochen
Anzahl der erreichten
sekundären
Hauptendpunkte
D1 W4 W12 W24 Q24W
STATIN + PLACEBO SC Q2W ODER QM* n~13,784
STATIN + EVOLOCUMAB
SC 140 MG Q2W ODER 420 MG QM* n~13,780
STUDIEN-
ENDE
− SCREENING
− OPTIMIERUNG DER
LIPIDSENDKENDEN
THERAPIE
− PLACEBOINJEKTION
Sabatine MS et al. N Engl J Med. 2017;376(18):1713-1722 © Reibis_29.08.2018_Berlin
FOURIER Studienpopulation
Sabatine MS et al. N Engl J Med. 2017;376(18):1713-1722
Männer und Frauen,
40-85 Jahre
Klinisch nachweisbare
kardiovaskuläre Erkrankung
(Myokardinfarkt, nicht-
hämorrhagischer Schlaganfall oder
symptomatische periphere arterielle
Verschlusskrankheit)
LDL-C ≥ 70 mg/dl (1,8 mmol/l)
oder non-HDL-C ≥ 100 mg/dl (2,6
mmol/l) beim Vorhandensein
weiterer Risikofaktoren (min. 1
Haupt- oder 2
Nebenrisikofaktoren)
Optimale lipidsenkende
Therapie (min. 20 mg
Atorvastatin oder Äquivalent
± Ezetimib)
© Reibis_29.08.2018_Berlin
FOURIER: Baselinecharakteristika
Sabatine MS et al. N Engl J Med. 2017;376(18):1713-1722
STATIN + PLACEBO (n=13.780)
STATIN + EVOLOCUMAB (n=13.784)
Alter, Jahre 62,5±8,9 62,5±9,1
Geschlecht (männlich) n (%) 10.398 (75,5) 10.397 (75,4)
Region, n (%)
Nord-Amerika 2.284 (16,6) 2.287 (16,6)
Europa 8.669 (62,9) 8.666 (62,9)
Lateinamerika 910 (6,6) 913 (6,6)
Asien und Süd-Afrika 1.917 (13,9) 1.918 (13,9)
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FOURIER: Mittlere Veränderung des LDL-C
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
59% mittlere Reduktion (95%KI 58-60), p < 0,001
Absolute Reduktion: 56 mg/dl (95% KI 55-57)
LD
L C
ho
lest
ero
l (m
g/d
l)
0 4 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168
Statin + Placebo
Median 92 mg/dl
Statin + Evolocumab
Median 30 mg/dl
Wochen
Sabatine MS et al. N Engl J Med. 2017;376(18):1713-1722 © Reibis_29.08.2018_Berlin
Primärer Endpunkt (klinische Ereignisse)
CV Tod, MI, Schlaganfall,
Hospitalisierung aufgrund instabiler
Angina pectoris oder koronare
Revaskularisierung
CV Tod, MI, Schlaganfall,
Hospitalisierung aufgrund instabiler
Angina pectoris oder koronare
Revaskularisierung
Sabatine MS et al. N Engl J Med. 2017;376(18):1713-1722 © Reibis_29.08.2018_Berlin
Sekundärer Endpunkt
CV Tod, MI, Schlaganfall CV Tod, MI, Schlaganfall
Sabatine MS et al. N Engl J Med. 2017;376(18):1713-1722 © Reibis_29.08.2018_Berlin
FOURIER: Verträglichkeit
UNERWÜNSCHTE EREIGISSE, n (%)
STATIN + PLACEBO
(n=13.756)
STATIN + EVOLOCUMAB
(n=13.769)
Jeglicher Art 10.644 (77,4) 10.664 (77,4)
Schwerwiegende 3.404 (24,7) 3.410 (24,8)
Assoziiert mit Studienmedikation (Abbruch des Studienregimes)
201 (1,5) 226 (1,6)
Sabatine MS et al. N Engl J Med. 2017;376(18):1713-1722 © Reibis_29.08.2018_Berlin
Sabatine MS et al. N Engl J Med 2017;376:1713-1722.
Primary and Secondary End Points
© Reibis_29.08.2018_Berlin
UNERWÜNSCHTE EREIGNISSE, n (%) STATIN + PLACEBO
(n=13.756)
STATIN + EVOLOCUMAB
(n=13.769)
Reaktionen an der Einstichstelle** 219 (1,6) 296 (2,1)
Allergische Reaktionen 393 (2,9) 420 (3,1)
Muskel-assoziierte Ereignisse 656 (4,8) 682 (5,0)
Rhabdomyolyse 11 (0,1) 8 (0,1)
Katarakt 242 (1,8) 228 (1,7)
Auftreten von Diabetes mellitus (adjudiziert) 644 (7,7) 677 (8,1)
Neurokognitive Ereignisse 202 (1,5) 217 (1,6)
Laborparameter – n (%)
Aminotransferase >3x ULN 242 (1,8) 240 (1,8)
Kreatininkinase >5x ULN 99 (0,7) 95 (0,7)
POST-BASELINE ANTI-EVOLOCUMAB AK WURDEN IN
0,3% DER PATIENTEN, NEUTRALISIERENDE AK IN
KEINEM PATIENTEN DETEKTIERT
FOURIER: Verträglichkeit
Sabatine MS et al. N Engl J Med. 2017;376(18):1713-1722 © Reibis_29.08.2018_Berlin
FOURIER: Exploratorische Analyse von Patienten mit LDL-C <0,26 mmol/l (<10 mg/dl) zeigte vergleichbare Verträglichkeit
Giugliano RP et al. Lancet. 2017;390(10106):1962-1971.
11,9
7,8 7,3
4,4
0
5
10
15
CVD, MI, Schlaganfall, UA,koronare Revaskularisierung
CVD, MI, Schlaganfall
Kardiovaskuläre Wirksamkeit
HR 0,69
(95% KI, 0,49-0,97)
p=0,03
HR 0,59
(95% KI, 0,37-0,92)
p=0,02
N=504: Median [IQR] LDL-C 0,18 [0,13-0,23] mmol/l (7 [5-9] mg/dl)
23,3
3,4
22,8
3,6
0
5
10
15
20
25
30
Schwere UE UE → Studienmedikation abgesetzt
≥2,6 mmol/l (≥100 mg/dl) <0,26 mmol/l (<10 mg/dl)
HR 0,94
(95% KI, 0,74-1,20)
p=0,61
HR 1,08
(95% KI, 0,63-1,85)
p=0,78
Verträglichkeit
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Fazit für die Praxis
LDL-C ist ein kausaler Risikofaktor für kardiovaskuläre Ereignisse
Die Reduktion des LDL-C zu den leitlinienorientierten Zielwerten senkt die KV
Morbidität und Mortalität
Ausreichende Evidenz für Statine
Problem: Statin-Intoleranz (v.a. SAMS) und ungenügende LDL-C Senkung
PCSK9-Inhibitoren sind eine Behandlungsoption für Patienten mit hohem
kardiovaskulären Risiko und hohem LDL-C (Senkung medin -59% auf 30 mg/dl)
Evolucumab reduziert das relative Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (15%
bzw. 20% RRR bezüglich des primären bzw. sekundären Hauptendpunktes)
Verträglichkeit ist mit der Kontrollgruppe vergleichbar 36
Patientenfälle
Pat. M.C.
42 Jahr bei Indexereignis, Privatpatient, schlank, sportlich
i.R. eines Skiurlaubes NSTEMI 02/2012
Koronare 1-Gefäßerkrankung (99% medialer RCX)
PCI/DES des Ramus circumflexus 02/12
+FA, HLP, art HTN, Nikotinkonsum
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Initiales Labor 02/2012
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Verlauf 05/2012
Initial Einstellung auf Simvastatin
Myalgie Umstellung auf Atorvastatin
x 38,941 = 146 mg/dl
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14.01.2014: Lp(a) Erhöhung
Atorvastatin 40 mg 80 mg/d Myalgie, auf 60 mg+ Ezetrol
(NW < 30 mg/dl)
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21.06.2016: CK Erhöhung, Vater ACVB
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04/2017: Antrag PCSK-9-Inhibitoren 06/2017 Bestätigung des KÜ
© Reibis_29.08.2018_Berlin
Laborwerte vom 07.06.2018
© Reibis_29.08.2018_Berlin
Letzte Vorstellung 07/2018
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Pat. Sch., T., 55 J , Laborwerte 05/2018
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Pat. Sch., T., 55 J
KHK-2
Herzinfarkt 2000/2004, Koronarintervention in Magdeburg
Ausgeprägte LV-Hypertrophie und Pumpfunktionseinschränkung
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Ergometrie 150 Watt
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Pat. Sch., T., 55 J
• Regelmäßiger Abusus anaboler Steroide i.m.
• Stacking als Kur (3 Mo alles durcheinander, 3 Mo clean)
• Massive HDL-Absenkung und LDL-Steigerung
• Seine Arbeitsdiagnose für die KHK: nicht abtrainiert und Parodontose
• Natürlich keine Indikation zur PCSK-9 Inhib Therapie
• Komplette Beratungsresistenz
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Pat. W.G., 71 J
Erstvorstellung 2008
Rezidivierende Stenokardien, aber Besserung nach
Wirbelsäulendeblockierung
TG initial 8-10 mmol/l
Multiple Statinunverträglichkeiten (gastrointestinale NW)
Versuch mit Ezetimib
Echo und Ergo ob. Bis 75 Watt
FKDS der Carotiden: Plaques
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Labor
Daraufhin auf Crestor 5 eingestellt Daraufhin auf Crestor 5 eingestellt
Pathologische Ergo, aber Stressecho o.B.
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Myokardszintigraphie o.B.
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Start PCSK 9 Inhibitor 10/2017
Labor 01/2018
04/2018 Ausgeprägte Muskelschwäche,
wandernde Gelenkschmerzen. Wir haben eine
Pause des Repatha beschlossen für 1 Monat und
beobachten den klinischen Verlauf. Mlgw. UAW,
DD rheumatische Erkrankung, eher ersteres. Bei
nur minimalen Carotis-Plaques, unauffälliger
FDKS der peripheren Gefäße und bislang keiner
KHK trotz nativem LDL >6 noch
Niedrigrisikobereich.
05/2018 Besserung des Allgemeinzustandes, jetzt kaum
noch Beschwerden. Der Zusammenhang mit Repatha ist
fraglich nach Aussage der Industrie, ich habe dieser
Konstellation auch noch nicht gehört, aber es ist nicht
ausgeschlossen. Wir warten bis nach dem Sommer, dann
WV 09/2018 und Reinitiierung. Wenn es erneut zu der
Beschwerdesymptomatik kommt, dann müssen wir leider
auf den PCSK-9 Inhibitor verzichten (was sehr schade
wäre bei LDL Werten von um 6). Myocardszintigraphie
war 2017 o.B.
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Reine Primärprävention mit Statinen bei Frauen?
Kontrovers diskutiert
2010, w 19.052, m 30.194: nichtsignifikante Reduktion CVE für
Frauen
2009 AHA: gender-spezifische Analyse von JUPITER-Daten: 46%
Reduktion des kombinierten Endpunktes
Aber: keine präspezifizierten und adäquat gepowerten Studien
für die Primärprävention bei Frauen
Petretta M et al. Int J Cardiol. 2010;138:25-31.
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CTT Collaboration. Lancet. 2015; 385: 1397-1405
Efficacy and safety of LDL-lowering therapy among men and women: meta-analysis of individual data
from 174 000 participants in 27 randomised trials
Effektität der LDL-C Senkung
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Patn. T.C., 57 Jahre, Erstvorstellung 2011
proximale Subclaviastenose links mit Subclavian steal Phänomen
Subclavia- OP 1991: Transposition der A. subclavia sinistra in die ACCs
ACE-Stenose rechts >50%
Cerebraler Insult linksparietal
Familiäre Anamnese mit zwei Brüdern mit Herzinfarkt ( 29 und 31 Jahre)
Jetzt atypische Angina pectoris
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Initiales LDL-C 2011
auf Inegy 10/40 gestellt
Therapie mit Tredaptive bei Lp(a) Erhöhung
selbst abgesetzt, Tabletten seien zu groß
auf Inegy 10/40 gestellt
Therapie mit Tredaptive bei Lp(a) Erhöhung
selbst abgesetzt, Tabletten seien zu groß
03/2015: Einstellung auf Atozet 10/80
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HKU 2015
Befund:
Beginnende
Koronarsklerose,
LAD 40%
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HKU 2016
Befund:
Mediale 70%ige LAD-Stenose
primäre DES-Implantation
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06/2018: seit einigen Wochen wieder AP
Rekoronarographie:
Stentbereich o.B., keine
Progredienz der KHK
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Antrag PCSK 9 06/2018
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Lipidprofil unter Evolucumab, Wo 10
Besten Dank für Ihre Aufmerksamkeit.
© Reibis_29.08.2018_Berlin
FOURIER Zusammenfassung
Signifikante und starke Reduktion im Vergleich zur Kontrollgruppe:
− Absenkung um 59% auf Median von 30 mg/dl
− Reduktion konnte im Studienverlauf aufrecht erhalten werden
Reduktion CV Ereignisse durch Evolocumab in bereits mit Statinen vorbehandelten Patienten:
− 15% bzw. 20% RRR bezüglich des primären bzw. sekundären Hauptendpunktes
− 25% RRR nach dem 1. Jahr (CV Tod, MI, Schlaganfall)
Günstiges Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil:
− Inzidenz unerwünschter Ereignisse vergleichbar mit Kontrollgruppe
− Abbruchrate in beiden Behandlungsarmen vergleichbar
− Keine neutralisierenden Antikörper
Sabatine MS et al. N Engl J Med. 2017;376(18):1713-1722 © Reibis_29.08.2018_Berlin