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Fortschritte in der Diagnose und Therapie der rheumatoiden Arthritis
Dr. E. Edelmann Bad Aibling
Vortrag 2/2004
Fortschritte in der Behandlung der RA
-Kombinationsbasistherapien
Biologika ( Enbrel, Remicade, Humira, Kineret,)
-Cox II-Hemmer
Fortschritte in der (Früh) Diagnose der RA
•Kernspintomographie der Hand- u. Fingergelenke
•Antikörper gegen Cyclisch Citrullinierte Peptide(Anti-CCP)
Neue Medikamente in der Rheumatologie
biologicals - oder Biologika
- Remicade (Infliximab 3mg/kg KG) Infusion alle 8 Wo HWZ 8-10 Tg.
- Enbrel (Etanercept 25mg) Injektion s.c. 2x/ Woche HWZ 4 Tg.
- Humira (Adalumibab 40mg) Injektion s.c. alle 2 Wochen HWZ 12 Tg.
- Kineret (Anakinra 100mg) Injektion s.c. 1x täglich HWZ 6-8 h
Leflunomid 1 Tbl. täglich
Cox II-Hemmer
- Celecoxib / - Rofecoxib / - Valdecoxib
RheumatoideArthritis
selbstlimitiertca. 10 – 20%
Chronischprogredient
ca. 80 – 90%
Geringe Progredienzca. 20 – 30%
Deutliche Progredienzca. 50 – 60%
Verlaufstypen der rheumatoiden Arthritis
Hausarzt
Hausarzt und Rheumatologe
nach Genth, Aachen
Welche Symptome sprechen für die Diagnose einer (frühen) )rheumatoiden Arthritis?
• Symmetrische Synovitis der Fingergrund- mittel- und Handglk.
• Nächtliche Gelenkschmerzen, Ruheschmerzen
• Besserung im Tagesverlauf – bei Bewegung
• Morgensteifigkeit > 1 h
• Minderung der groben Kraft beider Hände
• Druckempfindlichkeit der Fingergrundglk. (Gaensslen pos.)
• Flexionschmerz des Handgelenkes
• Schmerzen in den Fußballen (Zehengrundgelenke)
• Nackenschmerzen
• Relativ gutes Ansprechen auf Corticosteroide
• morgendliche Gelenksteifigkeit > 1 h• Schwellung von mehr als 3 Gelenken• Schwellung von Handglk., Fingergrund- und Fingermittelglk.
• symmetrische Gelenkschwellung*
• erosive Röntgenveränderungen des Handskelettes• Rheumaknoten• Rheumafaktor positiv
Rheumatoide ArthritisARA-KlassifikationskriterienAmerican Rheumatism Association, 1987
* Dauer mindestens 6 Wochen
Mindestens 4 von 7 Kriterien müssen erfüllt seinSensitivität 91 - 94 % , Spezifität 89 %
Gelenkbefall und rheumatoide ArthritisHäufigkeit des Gelenkbefalls in Prozent
nach 10-12 J. Krankheitsdauer
nach 1-3 J. Krankheitsdauer
nach Keitel 1993
Wichtigste Differentialdiagnosen der rheumatoiden Arthritis:
• seronegative Spondylarthritiden –z.B. Psoriasisarthritis, Arthritis bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen
• polyarticuläre Arthritis bei reaktiver Arthritis z.B. Arthritis nach Infektion mit Chlamydien, Yersinien, Parvo-Virus B19, Hepatitis B oder C etc.
• polyarticuläre Lyme-Arthritis
• Polyarthritis bei Kollagenosen (Sjögren-Syndrom, Systemischem Lupus erythematodes, M.Wegener etc.) und Vaskulitiden
• Polyarthritis bei Polymyalgia rheumatica
• Arthritis bei Sarkoidose
• Aktivierte Fingerpolyarthrose
Radiologisch negative Erosion Os trapez
SE T1 3mm
i.v. Gadolinium
3D GE-T1 0.8 mm
Erosionen mit Hochfeld-MRT1.5 T Gyroscan ACS NT (Philips Med Sys)
McGonagle D. et al. Arthritis Rheumatism 1999 42:1708-1711
SE T1 2 mm
TSE T2 Fettsuppression 3mm
MRT und frühe RA
Sugimoto H. et al. Radiology V.216, 569-575, 2000
50 Pat. mit Polyarthralgien, unauff. Röntgen u. Verdacht auf rheum. Arthritis
30 % vorzeitige Diagnose über MRT, höhere Sensitivität (96%) als ARA Kriterien 1987
McQueen F. et al., Ann Rheum Dis 1998, 57: 350-356
42 Pat. Frühe RA ( im Mittel 4 Mo)
Erosionen 3x häufiger i. MRT,
Korrelation von MRT-Synovitis mit CRP und von MRT-Erosions-Score mit Krankheitsaktivität (DAS) und Knochenmarksödemen
MRT ist für die Frühdiagnostik der RA geeignet
MRT und konventionelle Radiologie Diagnostik von Erosionen bei rheumatoider
Arthritis
Gindele A. et al. Annual Meeting Am. Roentgen Ray Society 1996Von 263 Erosionen im MRT 0.2 Tesla nur 45% i. konv. Röntgen
Palmer W.E. et al. Radiology 1995 V.196:645-6554 fach höhere Rate an Erosionen im MRT 0.2 Tesla
Ostergaard M. et al Arthritis & Rheumatism 1999 42: 918-929 2 fach höhere Rate an Erosionen im MRT 1.5 Tesla
Backhaus et al. 1999 Arthritis&Rheumatism 1999 42: 1232-45ca. 3 fach höhere Rate an Erosionen im MRT 0.2 Tesla
MRT ist signifikant sensitiver in der Diagnostik von Erosionen
Radiologisch negative Erosionen im MRTMCP 4 3 2
MCP 4 3 2 MCP 4 3
Verlaufskontrolle Erosionen
27.01.2002
28.07.2003
56 J, m ,RA ½ J
MRT und RA-Verlaufskontrolle
Omeract MRI group:
Sequenzen: T1 coronar u. axial, T2-fettsupprimiert bzw. STIR
Scoring-System für Erosionen, Synovitis und Knochenmarksödeme
Für Gelenkspaltweite / Knorpeldicke MRT der Hand nicht geeignet
Hoher intra-reader ICC für Erosionen (0.92)
Verlaufskontrolle des MRT ist auch in Studien möglich
MRT und frühe RA – Miniarthroskopie
- R. Peters, B. Ostendorf et al. Z Rheumatol 61:130-138 (2002)- Ostendorf et al. Arthritis & Rheumatism 2001
T1-Wichtung coronar und axial nach i.v. GadoliniumUsuren MCP II und MCP III
Miniarthroskopie mit Defekt undsynovialer Hypertrophie
Anti-CCP -Antikörper gegen Cyclisch Citrullinierte Peptide
• Höhere Spezifität als der RF 84 - 91 % (RF) vs. 96 - 97,8 % (anti-CCP)
• Etwas niedrigere Sensitivität wie der RF 54 - 62% (RF) vs. 41- 48 % (anti-CCP)
• Messung von anti-CCP mit RF höchste Spezifität: 98 % – 99,6 %
• Indikator f. einen erosiven Verlauf
• Pat. mit anderen rheumatischen Erkrankung sind deutlich selteneranti-CCP pos. als RF pos.
Anti-CCP Antikörper sind ein wertvolles zusätzliches diagnostisches Hilfsmittel und erleichtern die Diagnose einer rheumatoiden Arthritis
In Bayern leider im GKV-System nicht (mehr) abrechenbar
Rheumatoide Arthritis?
•Symptome seit 5 Mo•Symmetrische SynovitisFingermittelgelenke Handgelenke
•Schmerzen Handgelenke u. DGG li•Morgensteifigkeit 90 min
56 J w.
Frühe RA
• seit 6 Wochen Schmerzen, Synovitis Hand- Fingergelenke• seit >6 Monaten Schmerzen bd. Schultergelenke• Morgensteifigkeit >2 h• Ibuprofen bis 1600mg/Tag nicht wirksam• Röntgen Hände: altersentsprechende Fingerpolyarthrose
81 J. w.
Psoriasisarthritistypische Röntgenmanifestationen
Psoriasisarthropathie
Pat. mit Polyarthralgien
Späte rheumatoide Arthritis, Osteoporose
-68 J. w., seit 32 J RA-Schmerzen occipital-CRP 3.5 mg/dl (normal <0.5 mg/dl) -polyarticuläre Schmerzen VAS 7 -Morgensteifigkeit ca. 1 Std.
Bisherige Basistherapien: Resochin, Gold, Sulfasalazin, Azathioprin, MTX-Unverträglichkeit 5 mg Prednisolon täglich, NSAR
Therapie: Leflunomid, low-dose Cortison Stabilisierende KG
Späte rheumatoide Arthritis - Omarthritis
65 J w. – RA seit 25 J., - CRP 5,6 mg/dl, starke Schmerzen Schulter rechts •Z.n. bakterieller Arthritis nach TEP Ellenbogen links 2001•Basistherapien: Gold/Resochin/Sulfasalazin/MTX/ CyA/ D-Penicillamin/Azat•Seit 2002 Basistherapie mit Leflunomid 20mg/Tag, 5mg Prednisolon, COX 2•Bei Progredienz seit 2003 Kombinationsbasistherapie mit Kineret u. Lefluno
Zytokin-Ungleichgewicht bei rheumatoider Arthritis
Feldmann M, et al. Cell. 1996; 85:307-10.
pro-inflammatorisch
anti-inflammatorisch
FcFc Region desRegion deshumanenhumanen IgG1IgG1
ExtrazellulExtrazelluläärere DomDomäänene desdeshumanenhumanen p75 TNF p75 TNF RezeptorsRezeptors
CCHH33 CCHH22
SSSSSSSS
SSSS
SSSS
SSSS
SSSSSSSS
Etanercept
Fusionsprotein Etanercept: löslicher TNFα Rezeptor
Humanidentisch zum natürlichen und physiologischen p75 Rezeptor des Menschen
Mediane Anzahl druckdolenter und geschwollener Gelenke
Weinblatt ME et al, N Engl J Med 340:253–259, 1999Dauer der Behandlung (Wochen)
Plazebo/Methotrexatdruckdolentgeschwollen
0 4 8 12 16 20 24
ENBREL/Methotrexatdruckdolentgeschwollen
30
25
20
15
10
5
0
Med
iane
Anz
ahlG
elen
ke89 Patienten
0
5
10
15
20
25
30
35
0 6 12 18 24 30 36 42 48
Geschwollene GelenkeDruckdolente Gelenke
Med
iane
Anz
ahlG
elen
ke
Monate
Langzeitbeobachtung RA unter Enbrel
Gelenkstatus nach über 4 Jahren
Moreland. Arthritis Rheum. 2000.
Langzeitbeobachtung RA unter Enbrel
ACR Ansprechen nach 42 Monaten
00
1010
2020
3030
4040
5050
6060
7070
8080
00 66 1212 1818 2424 3030 3636 4242MonateMonate
Patie
nten
Patie
nten
(%)
(%)
ACR20ACR20
ACR50ACR50
ACR70ACR70
Moreland. Arthritis Rheum. 2000.
Langzeitbeobachtung RA unter Enbrel
Steroid-Dosierung
n = 337 Patienten
5%
29%
44%
0 20 40 60
Patienten (%)
Gesteigert
Abbruch
Reduziert um ≥50%
59%Reduziert
Moreland. Arthritis Rheum. 2000.
*p = 0.001
1
2
3
4
0 6 12 18 24Monate
Änd
erun
gA
usga
ngsw
erte
(mitt
el)
*
Erosionen
Monate
*p = 0.001
0
1
2
3
4
6 12 18 24
Etanercept 25 mg 217 P.Methotrexat 20 mg 207 P.
Total Sharp Scores
*
Monotherapie mit Enbrelfrühe rheumatoide Arthritis
Änderung des Total Sharp Score und der Erosionen nach 2 Jahren
Genovese. Arthritis Rheum. 2000.
Patie
nten
Patie
nten
(%)
(%)
00
2020
4040
6060
8080
59%59%
72%72%
42%42%49%49%
24%24%29%29%
**
**pp<0.05<0.05MTXMTX20 mg20 mg
EtanerceptEtanercept25 mg25 mg
ACR 20ACR 20 ACR 50ACR 50 ACR 70ACR 70
MTXMTX20 mg20 mg
EtanerceptEtanercept25 mg25 mg
MTXMTX20 mg20 mg
EtanerceptEtanercept25 mg25 mg
Frühe RA - ACR Ansprechen nach zwei Jahren
Genovese. Arthritis Rheum. 2000.
Frühe RA --- Klinische Ergebnisse nach 3 JahrenJährliche Änderung im Erosionsscore
0,49
1,11
0,440,52
0,81
0,37
0,03
0,22
0,060
1
2
J1 J2 J3
ERAOpen-label 3. Jahr (Etanercept 25 mg)
MTX Etanercept
10 mg
Etanercept
25 mg
J1J1 J2J2 J3J3
Ero
sion
ssco
re
Änd
erun
g M
ittel
wer
t
Späte RA - hochgradig destruierend
• 51 J, w, RA seit 19 Jahren, berufstätig, CRP 2,5 mg/dl – Synovits MCP/FMG• MTX und low-dose Cortison, NSAR• Kombinationen von MTX und Resochin/Sulfasalazin bzw. Leflunomid ohne zufriedenstellenden Effekt
Späte rheumatoideArthritis
• 48 J, w, RA seit 30 J • Schmerzen Mittelfuß li• kaum sonstige Synovitiden, CRP 0.3Enbrel u. MTX 7.5, Prednisolon 2.5mg/Tag
• Röntgen Arthrose Os cuboid
GE-STIR
GE-T2
Sprunggelenk sagittalArthritis mit Sekundärarthroseund Knochenmarksödemzwischen Os cuboid und Calcaneus
Neutralisation von TNFα durch Infliximab
Feldman M, et al. Advances in Immunology. 1997; 64:283-350.
TNF-Rezeptor Zielzelle
Makrophageoder aktivierte T-Zelle
TNF alpha
Infliximab
Hemmung der Gelenkzerstörung
ÄÄnderung imnderung im van van der Heijdeder Heijde // SharpSharp--ScoreScore ((MittelwertMittelwert))
36
ATTRACT ATTRACT –– RemicadeRemicade bei rheumatoider bei rheumatoider ArthritisArthritis
Änd
erun
g de
s ra
diol
ogis
chen
Sc
ores
(Mitt
elw
ert)
Wochen540 102
MTX-Kontrolle
3 mg/kg alle 8 Wo. + MTX
Infliximab (gesamt) + MTX
Prog
ress
ion
-3,5
-3
-2,5
-2
-1,5
-1
-0,5
01 3
CRP
2 4Ve
ränd
erun
g C
RP
(mg/
dl)
Behandlung mit InfliximabLangzeitdaten CRP
Verb
esse
run g
Arthritis Rheum 2001; 44 (suppl 9): A721
JahreEndpunkt
45.9 47.252.4
2124.5 24.5
78.672.1
76.4
0
102030405060708090
1 1.5 2
ACR20ACR50ACR70
Year
Humira: ACR20/50/70 ResponseDE007—Humira in DMARD failures 284 Pat.
% R
espo
nder
s
DE019—Inhibiting Disease Progression619 Patienten
Humira RöntgenprogressionMittelwert der Veränderung des Total Sharp Score
3.0
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
0 24 52
Wochen
Mitt
elw
ert
2.7
0.8‡
0.1‡
1.3
0.6†
0.3‡
† P≤0.01 vs. placebo‡ P≤0.001 vs. placebo
Placebo + MTXAdalimumab (D2E7) 20 mg weekly + MTXAdalimumab (D2E7) 40 mg eow + MTX
IL-1 Typ I Rezeptor mit IL-1β, Anakinra und IL-1Ra
IL-1β Anakinra IL-1Ra
Vigers G, et al. J Biol Chem. 2000;275:36927–36933.
-22
-17
-12
-7
-2
3
Plazebo Anakinra
Veränderungen in der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQOL) unter Anakinra
Mobilität Schmerz Energie Schlaf Emotionen Isolation
Emery P et al. EULAR 2001
HR
QO
L-S
core
(mm
)
***
* **
*
*p<0,05 **p<0,01, ***p<0,001
EuropEuropääische ische MonotherapiestudieMonotherapiestudie
Anakinra Röntgenprogression Veränderungen im Sharp Gesamt-Score modifiziert nach Genant
0
0,5
1
1,5
2
2,5
0 6 Monate 12 Monate
Plazebo* 30 mg 75 mg 150 mg
Med
ian
EuropEuropääische ische MonotherapiestudieMonotherapiestudie
* Plazebokohorte nach 6 Monaten auf Anakinra umgestellt
Anakinra nach 6 Mo
Anakinra
Klinische Studien:Schwerwiegende Infektionen unter Remicade
Alle StudienPlazebo Infliximab
Behandelte Patienten 192 1372 Durchschnittliche 40.6 53.6Beobachtungszeit (Wochen) Patienten mit ≥ 1 13 (6.8%) 87 (6.3%)schwerwiegenden InfektionPneumonie 1 (0.5%) 14 (1.0%)Sepsis 2 (1.0%) 8 (0.6%)Tuberkulose 0 (0%) 2 (0.1%)Coccidiomycose 0 (0%) 1 (0.1%)Herpes Zoster 0 (0%) 3 (0.2%)
Klinische Studien:Infusionsreaktionen/ Injektionsreaktionen
Infusionsreaktionen Infliximab: Alle Studien
Plazebo Infliximab
Anzahl der Patienten 585 1372
Anzahl der Infusionen 3764 9535
Patienten mit 0% 0.9% schweren Infusionsreaktionen
Injektionsreaktionen Etanercept ca. 30 %
Leichte Injektionsreaktionen Adalumimab ca. 10 %
Injektionsreaktionen Anakinra ca. 70 %
Jahrestherapiekosten der biologicals
13500
1930016840
2792031220
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
35000
Remicade 200mg/Inf.Remicade 300mg/Inf.KineretEnbrelHumira
Inklusive Kosten für Methotrexat oral 15 mg(180€)
€
Indikation f. TNF-Blocker (und IL-1-RA)bei rheumatoider Arthritis
....nach einem adäquaten Therapieversuch mit einem anderen effektiven DMARD, wie zum Beispiel MTX
(WHO/ EULAR)
... nach Versagen zweier konventioneller Basistherapeutika, eines davon MTX, allein oder in Kombination. Vorausgesetzt wird eine adäquate Dosis und Dauer, in der Regel insgesamt 6 Monate. Behandlung durch einen in der Rheumatologie erfahrenen Arzt, in der Regel ein internistischer Rheumatologe
(Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft f. Rheumatologie)
...wenn eine Therapie mit allen individuell indizierten DMARD`s erfolglos geblieben ist, einschließlich MTX (bis 25mg/Wo).
(Bundesausschuss Ärzte und Krankenkassen, Feb. 2002)
Hinweise zur Behandlung mit TNF-Blockern
• TNF-Inhibitoren sollten zu einer signifíkanten, dokumentierten Verbesserung innerhalb von 12 Wo führen
• Messinstrumente für Indikation und Therapiebeurteilung sind DAS, HAQ, VAS, joint count und CRP, Immunlabor
• Es gibt keine Differentialindikation f. einen bestimmten TNF-Blocker
• Die Kombination von TNF-Blocker und Kineret ist obsolet
• Keine IL-1-RA Therapie/ keine TNF-Blockertherapie bei schweren Infektionen
• Keine TNF-Blockertherapie bei Tuberkuloseanamnese, pos. Tuberkulintest, postspezif. Induraten im Rö-Thorax
Basistherapie der rheumatoiden Arthritis
Methotrexat Leflunomid
KombinationsbasistherapieMTX+Sulfasalazin+Resochin
MTX+Leflunomid MTX+Cyclosporin A
Sulfasalazin
BiologicalsEnbrelEnbrel; ; MTX+MTX+EnbrelEnbrel /MTX + Remicade / HumiraHumira;; MTX MTX ++ HumiraHumira /
MTX+Kineret
oder
bei Nebenwirkungoder UnwirksamkeitNach 3 Mo
Bei unzureichenderWirksamkeitnach 3 Mo
oder
Langfristige Verbesserung der Funktionsfähigkeit der Gelenke (HAQ) Behandlung mit Leflunomid
-0,7
-0,6
-0,5
-0,4
-0,3
-0,2
-0,1
0Monate6 12 24
LEF n = 51
SSZ n = 45
PL/SSZ n = 21
*P < 0,0001 vs. PL; #P < 0,01 vs. SSZ und vs. PL-SSZ
*#
*
#
Verb
esse
run g
Kalden JR, et al.J Rheumatol 2001; 28: 1983-91
59,4
33,3
13,5
56,3
35,4
16,7
27,1
8,33,1
58,3
28,1
11,5
0
10
20
30
40
50
60
70
ACR 20% ACR 50% ACR 70%
% A
CR
-Res
pond
erLEF+MTX 24 Wo (n = 96)
LEF/LEF+MTX 48 Wo ( n = 96)
PL + MTX 24 Wo (n = 96)
PL/LEF + MTX (n = 96)
ACR-Responder nach 24 / 48 Wochen
Kremer J. et al. Arthritis Rheum 2001; 44 (suppl 9): A549
Frei modifiziert nach: Felson DT et al, Arthritis Rheum 35:1117–1125, 1992
Wirk
sam
keit
insg
esam
t (E
ffekt
größ
e)
Toxizitätsindex
2.0
1.5
1.0
0.5
0 PL
Resochin
AUR
AZA
MTX
SSZ Gold
0 0.5 1 1.5 2
Wirksamkeit vs. Toxizitätsindex vonBasistherapeutika: Monotherapie
InfliximabEtanercept
Kineret MTX Leflunomid
Patient mit symmetrischer Gelenkschwellung
21 J. m - seit 4 Monaten schmerzlose Schwellung Fingermittelgelenke sowie radialseite der Grundphalanx D3 und D4 rechts
- Radiologie negativ
rheumatoide Arthritis ?
48 J. w. Symptome seit 6 Wo -Morgensteifigkeit >2h-symmetrische Synovitis FMG/ Handglk.-ANA pos.