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Glukokortikoid-induzierte Osteoporose (GIOP)
PD Dr. Gabriele Lehmann
Fachärztin für Innere Medizin am Universitätsklinikum Jena
Inhalte
Einleitung
Epidemiologie
Pathophysiologie
GIOP in der aktuellen DVO-Leitlinie 2017
Spezifische medikamentöse Therapie nach DVO-Leitlinie 2017
Fiktives Patientenbild
Zusammenfassung
GIOP ist die häufigste sekundäre Osteoporose-Form
Glukokortikoide (GK) induzieren u.a. eine gesteigerte Apoptose von Osteoblasten und Osteozyten
Knochendichte (BMD)-Verlust und Frakturen treten schnell nach Beginn einer Therapie mit GK auf.
Der Knochenmasseverlust kann im ersten Jahr einer systemischen GK-Therapie bis zu 15 %
betragen
Besonders betroffen ist der trabekuläre Knochen. Daher ist das Risiko für vertebrale Frakturen
höher als für non-vertebrale
Das Frakturrisiko korreliert nicht oder nur schlecht mit der BMD
Nach Beendigung einer GK-Therapie fällt das erhöhte Risiko bereits im ersten Jahr deutlich ab
Glukokortikoid-induzierte Osteoporose (GIOP) 1,2,3
1. von Sta et al. Osteoporos Int (2002) 13:777–787 2. Saag KG et al. N Eng J Med 2007;357:14-25 3. Osteologie 4/2016
Die antiosteoporotische Therapie sollte bei Risikopatienten zusammen mit der GK-Therapie beginnen und noch mindestens ein Jahr nach Ende der GK-Therapie fortgesetzt werden.
!
Grunderkrankungen die u.a. mit GK therapiert werden
1. Schweiz Med Forum 2014;14(20):398–401
Polymyalgia
rheumatica KollagenosenVaskulitiden
Rheumatoide
Arthritis Multiple
Sklerose
Chronisch obstruktive
Lungenerkrankung
(COPD)
Chronisch entzündliche
Darmerkrankungen
Asthma
bronchiale
Wegen ihrer potenten antiinflammatorischen und immunsuppressiven Wirkung werden Steroidtherapien heute bei einer Vielzahl von Autoimmunkrankheiten und inflammatorischenErkrankungen eingesetzt.1
Genaue Zahlen, wie viele Menschen im deutschsprachigen Raum mit
Glukokortikoiden behandelt werden, liegen nicht vor.
Für Großbritannien wurde die Prävalenz einer Steroidanwendung mit 0,5
bzw. 0,9 % der Bevölkerung errechnet.
Es existieren zahlreiche Untersuchungen zu BMD und Frakturrisiko bei
Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA)
In der Zusammenschau dieser Studien ist das relative Frakturrisiko von
Patienten mit rheumatoider Arthritis im Vergleich zu Gesunden ca. 1,5- bis
2-fach erhöht.
Epidemiologie – Schätzung für Deutschland
Steinebach I Journal für Mineralstoffwechsel & Muskuloskelettale Erkrankungen 2008; 15 (1), 34-37
!
Bei 25 % aller RA-Patienten unter Steroidmedikation konnten Wirbelkörper-
deformitäten nachgewiesen werden
In einer anderen Studie bei Frauen sogar bei 32 %. Vergleichbare Zahlen
wurden auch bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen
oder obstruktiven Atemwegserkrankungen ermittelt.
So entwickelten bis zu 86 % der Patienten mit COPD eine Osteoporose.
In Anbetracht dieser Daten wurde für Deutschland eine Prävalenz von bis
zu 250.000 Patienten mit einer osteoporotischen Fraktur infolge einer
Glukokortikoidmedikation geschätzt.
Epidemiologie – Schätzung für Deutschland
Steinebach I Journal für Mineralstoffwechsel & Muskuloskelettale Erkrankungen 2008; 15 (1), 34-37
Orale GK: Knochendichte-Verlust an der Lendenwirbelsäule
von Staa et al. Osteoporos Int (2002) 13:777–787
Metaanalyse: Verlust von
Knochendichte (BMD) an der
Lendenwirbelsäule nach dem
Beginn einer Therapie mit
Glukokortikoiden in 10
longitudinalen Studien
Eine Dosierung von > 20 mg täglich
führt in den ersten Monaten zu einer
sehr schnellen Verringerung der BMD
Bei niedrigeren Dosierungen ist die
Verringerung der BMD moderater
Im längeren Verlauf nimmt die BMD
nicht mehr so stark ab
Orale GK: Dosisabhängig erhöhtes Frakturrisiko
1. von Staa et al. Osteoporos Int (2002) 13:777–787, 2. Osteologie 4/2016
Eine Gabe von 7,5 mg Prednisolon, > 3 Monate führt zu: 2
5-fach erhöhtem Risiko für Wirbelfrakturen
2-fach erhöhtem Risiko für Hüftfrakturen
In den ersten
Monaten nimmt
der Anteil der
vertebralen
Frakturen bei
hoher Dosierung
stark zu.
Der Anteil nicht-
vertebraler
Frakturen ist bei
höherer
Dosierung höher,
bleibt aber im
zeitlichen Verlauf
eher gleich
1 1
!
Direkte und indirekte GK-Effekte auf den Knochen
Canalis et al. Osteoporos Int (2007) 18:1319–1328
Glukokortikoide
Knochen Neuroendokrines
System
Kalzium
MetabolismusMuskeln
OsteoblastenOsteozyten Osteoklasten
Funktion
Apoptose
Funktion
Differenzierung
Apoptose
Entstehung
Apoptose
Renale Exkretion
Intestinale Aufnahme
Proteolyse
von Myofibrillen
Fibrillen
Knochenqualität Knochenmasse
Knochenaufbau Knochenresorption Negative KalziumbilanzReparatur von
Mikrofrakturen
Myopathie
MuskelschwächeSturzrisikoErhöhtes Frakturrisiko
Direkte GK-Effekte auf den Knochen
Glukokortikoide
RANKL und M-CSF Expression
+
Apoptose
Osteocalcin
Proliferation
Differenzierung
Apoptose
Osteoprotegerin
Knochenresorption
Knochenformation
Reparatur von
Mikrofrakturen
Zellrekrutierung
Differenzierung
Mazzioti G, et al. Trends in Endocrinology and Metabolism 2006; 17(4):144-149.
Osteoklast
Osteoblast
Osteozyt
+
-
+
+-
+ -Legende: Positiver Effekt auf die Bildung von negativer Effekt auf die Bildung von up-Regulation down-Regulation
GK-Therapie: Knochenverlust in 2 Phasen
Bild mit freundlicher Genehmigung von
Frau PD Dr. med. Gabriele Lehmann, Uniklinikum Jena
Manolagas SC, Weinstein RS. J Bone Miner Res 1999;14(7):1061-1066
Langsame Phase
3-5 % BMD Verlust/Jahr
Resorption langsamer aber
trotzdem ausgeprägte Suppression
der Knochenformation
Rasche Phase
• 12 % Verlust innerhalb der ersten
3-12 Monate
• Osteoblasten Suppression und
gleichzeitig gesteigerte Resorption
GK modifizieren Osteogene – Differenzierung über Wnt/FRZ
1. Logan CY Annu.Rev. CellBiol. 2004, 20:781-810 2. Manolagas SC Maturitas 2014, 78(3):233-237 3. Oelzner P. Wolf G. Akt Rheumatol 2017; 42: 233–244
Frz = frizzled Rezeptor, Wnt= Wg-wingless-Liganden für frz und sFRP (secreted frizzled related proteins –lösl.
Rezeptoren für wnt)
Wnt/Frz: Zentraler Signal-
weg in der Osteoblasten-
differenzierung 1,2
Transkriptionsfaktor ß-
Catenin bewirkt Änderung
der Genexpression
Maßgeblich beeinflusst von
Korezeptor LRP-5
(Lipoprotein-Related
Protein 5)
Nukleotidpolymorphismen
im LRP-5-Gen assoziiert
mit Frakturen (genetischer
Risikofaktor für
Osteoporose)
In physiologischer Konzentration induzieren GK die Differenzierung von
mesenchymalen Stammzellen zu Osteoblasten; in supranormaler Konzentration
hemmen sie die Differenzierung.3
Histologie postmenopausale Osteoporose vs. GIOP
Histologie - Masson Goldner Färbung, 50-fach
Bilder mit freundlicher Genehmigung von Frau PD Dr. med. Gabriele Lehmann, Uniklinikum Jena
Auflösung der trabekulären
Vernetzung
Keine Mineralisationsstörung
Postmenopausale Osteoporose GIOP
Ausdünnung der Trabekel mit
Knochenmassenverlust und
Steigerung des Frakturrisikos
Keine Mineralisationsstörung
DVO-Leitlinie Osteoporose 2017
*das geschätzte 10-Jahres-Risiko für Wirbelkörperfrakturen und proximale Femurfrakturen unter Berücksichtigung von Alter,
Geschlecht, DXA-Messung und klinischen Risikofaktoren
DVO Leitlinie Osteoporose 2017: http://www.dv-osteologie.org/dvo_leitlinien/dvo-leitlinie-2017
Geschätztes Frakturrisiko > 20%*
Basisdiagnostik
Frakturrisiko > 30%*
Spezifische medikamentöse
Therapie
Anamnese, klinischer Befund
Osteodensitometrie
Ggf. Röntgen/ andere Bildgebung
Basislabor
Niedrig-traumatische Wirbelkörperfraktur 2. oder 3. Grades singulär oder 1.
bis 3. Grades multipel, wenn andere Ursachen nicht wahrscheinlicher sind.
Bei einem DXA T-Score < -2,0 SD an der LWS oder dem Schenkelhals oder
dem Gesamtfemur, individuell auch bei einem T-Score > -2,0 SD.
Niedrig-traumatische proximale Femurfraktur bei einem DXA T-Score < -2,0
SD an der LWS oder dem Schenkelhals oder dem Gesamtfemur, individuell
auch bei einem T-Score > -2,0 SD
Bei typischen osteoporotischen radiologischen und/oder klinischen Aspekten von
Wirbelkörperfrakturen bzw. proximalen Femurfrakturen kann in Abhängigkeit von
der klinischen Gesamtsituation auf eine Knochendichtemessung verzichtet
werden.
Generelle Indikation einer spezifischen medikamentösen
Osteoporosetherapie
DVO Leitlinie Osteoporose 2017: http://www.dv-osteologie.org/dvo_leitlinien/dvo-leitlinie-2017
bei Fraktur:
Bestehende oder geplante Therapie mit oralen GK ≥ 7,5 mg
Prednisolonäquivalent täglich für > 3 Monate, wenn T-Score < -1,5 SD an der
LWS oder am Schenkelhals oder dem Gesamtfemur (individuell auch bei T-
Score > -1,5 SD) oder niedrig-traumatische Wirbelkörperfrakturen oder
multiple periphere Frakturen. (Ein endogenes Cushing Syndrom ist äquivalent
zu bewerten)
Generelle Indikation einer spezifischen medikamentösen
Osteoporosetherapie
DVO Leitlinie Osteoporose 2017: http://www.dv-osteologie.org/dvo_leitlinien/dvo-leitlinie-2017
bei GK-Therapie:
Glukokortikoide oral ≥ 2,5 mg und < 7,5 mg Prednisolonäquivalent täglich
(außer bei rheumatoider Arthritis + 0,5)
Diabetes mellitus Typ I
≥ 3 niedrig-traumatische Frakturen in den letzten 10 Jahren im Einzelfall (mit
Ausnahme von Finger-, Zehen, Schädel- und Knöchelfrakturen)
GK-Therapie als „schwerwiegender“ Risikofaktor für
Frakturen (T-Score +1,0)
DVO Leitlinie Osteoporose 2017: http://www.dv-osteologie.org/dvo_leitlinien/dvo-leitlinie-2017
Therapieindikation auch schon bei um 1,0 höherem T-Score, wenn:
Singuläre Wirbelkörperfraktur 1. Grades
Nichtvertebrale Frakturen > 50. LJ mit Aus-
nahme von Finger-, Zehen, Schädel-, und
Knöchelfrakturen
Proximale Femurfraktur bei Vater oder Mutter
Multiple intrinsische Stürze
Immobilität
Rauchen, COPD, und/oder hohe Dosen
inhalativer Glukokortikoide
Herzinsuffizienz
Chronische Einnahme von
Protonenpumpeninhibitoren
Epilepsie/Antiepileptika
Depression/Antidepressiva
Zöliakie
Rheumatoide Arthritis: Zusätzlicher Risikofaktor für Frakturen
Modifiziert nach DVO Leitlinie Osteoporose 2017: http://www.dv-osteologie.org/dvo_leitlinien/dvo-leitlinie-2017
Therapieindikation schon bei um 0,5 höherem T-Score wenn:
Rheumatoide Arthritis
Spondylitis ankylosans
Primärer Hyperparathyreoidismus
Hormonablative Therapie oder Hypogona-
dismus beim Mann
Aromatasehemmer
Wachstumshormonmangel
Hyperthyreose oder subklinische Hyper-
thyreose, sofern persistent
Subklinischer Hyperkortisolismus
Glitazone
hsCRP Erhöhung
Bei Frauen und Männern ist die RA ein von der BMD, der GK-Therapie und
anderen Risikofaktoren unabhängiger Risikofaktor für Osteoporose
Relatives Risiko von 2,4 (95% KI 2,0-2,8) für Wirbelkörperfrakturen
Relatives Risiko von 1,62 (95% KI 1,43-1,84) bis einem RR von 2,0 (95% KI
1,8-2,3) für proximale Femurfrakturen
Bestehender Zusammenhang zwischen Aktivität der Erkrankung, Grad der
Behinderung, Ausmaß der Gelenksdestruktion und dem Auftreten von
Frakturen.
Häufige Assoziation mit Zusatzfaktoren wie Glukokortikoid-Therapie daher
Empfehlung einer Basisdiagnostik bei RA-Patienten
Rheumatoide Arthritis in der DVO-Leitlinie 2017
Modifiziert nach DVO Leitlinie Osteoporose 2017: http://www.dv-osteologie.org/dvo_leitlinien/dvo-leitlinie-2017
3 Gründe für erhöhtes Frakturrisiko bei rheumatoider Arthritis1,2
1. Takayanagi H et al. Nat Rev Rheumatol 2009; 5:667-676 2. DVO Leitlinie Osteoporose 2017:http://www.dv-osteologie.org/dvo_leitlinien/dvo-leitlinie-2017
1. Entzündung selbst führt zur Vermehrung
von Osteoklasten
2. Glukokortikoid-Einnahme
3. Inaktivität aufgrund der Grunderkrankung
!
Osteoklasten
Substanz Weniger WK-
Frakturen
Weniger periphere
Frakturen
Weniger proximale
Frakturen
Alendronat A A A
Denosumab A A A
Ibandronat A B -
Raloxifen A - -
Risedronat A A A
Zoledronat A A A
Teriparatid* A B -
Östrogene* A A A
Medikamentöse Therapie der Osteoporose nach
DVO-Leitlinie 2017
Die Zeichen (A,B,0) geben den jeweiligen Handlungsempfehlungsgrad in Bezug auf den Evidenzgrad nach den SIGN-Kriterien (Therapie) bzw. den Oxford-Kriterien ( Diagnostik) an.
A= Strake Empfehlung B= Empfehlung 0= offene Empfehlung
*Für einige der o.g. Präparate bestehen Zulassungseinschränkungen: siehe Langfassung DVO-Leitlinie Osteoporose 2017
Modifiziert nach DVO Leitlinie Osteoporose 2017: http://www.dv-osteologie.org/dvo_leitlinien/dvo-leitlinie-2017
Zulassungen bei Glukokortikoid-induzierter Osteoporose
1. DVO-Leitlinie Osteoporose 2017: http://www.dv-osteologie.org/dvo_leitlinien/dvo-leitlinie-2017; 2. Saag KG et al. N Engl J Med. 2007; Nov15;357(20):2028-39. 3. Saag KG et al.
Arthritis & Rheumatism. 2009; 60 (11):3346–3355. 4. Prolia (Denosumab) Fachinformation, Stand Juni 2018
Zugelassen zur Therapie einer Glukokortikoid-induzierten Osteoporose sind
bei der postmenopausalen Frau Alendronat (10 mg tgl.), Risedronat (5 mg
tgl.), Zoledronat und Teriparatid.1
Bei Männern sind Alendronat (10 mg tgl.), Teriparatid und Zoledronat
zugelassen.1
Teriparatid hat in einer RCT bei einer Glukokortikoid-induzierten Osteoporose
vertebrale Frakturen wirksamer verhindert als Alendronat (B für Frauen und
Männer).1-3
Denosumab (60 mg halbjährlich) ist seit Juni 2018 zugelassen zur
Behandlung von Knochenschwund im Zusammenhang mit systemischer
Glukokortikoid-Langzeittherapie bei erwachsenen Patienten mit erhöhtem
Frakturrisiko.4
Teriparatid vs. Alendronat bei Glukokortikoid-induzierter
Osteoporose – METHODIK
QD = einmal täglich
Saag et al. 2007 N Engl J med 357;20
Design Internationale, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Phase 3-
Studie über 18 Monate
Patienten Frauen und Männer ≥ 21 Jahre unter Glukokortikoid (GK)-Therapie
für ≥ 3 Monate
GK-Dosis: ≥ 5 mg Prednison täglich oder ein Äquivalent direkt vor
dem Screening
BMD T-Score:
≤ -2,0 an der LWS oder der Gesamthüfte oder
≤ -1,0 und prävalente osteoporotische Fraktur unter GK-Therapie
Behandlung − Teriparatid 20 μg QD subkutan
− Alendronat 10 mg QD per oral
Endpunkte Primärer Endpunkt: BMD-Veränderung (%) an der Lendenwirbelsäule
Sekundärer Endpunkt: U.a. BMD-Veränderung (%) an der Gesamthüfte,
Veränderung der Konchenumbaumarker
Teriparatid vs. Alendronat bei GIOP
Saag et al. 2007 N Engl J med 357;20
Teriparatid führte nach 18 Monaten im Vergleich zu Alendronat zu einer signifikant
erhöhten Knochenmineraldichte an der Lendenwirbelsäule und an der Gesamthüfte.
* p<0,05 † p<0,01 ‡ p<0,001 I SD
Denosumab vs. Risedronat bei Glukokortikoid-induzierter
Osteoporose - METHODIK
QD = einmal täglich; Q6M = alle 6 Monate
Saag et al. 2007 N Engl J med 357;20
Design Internationale, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Phase 3-
Studie über 24 Monate
Patienten Frauen und Männer ≥ 18 Jahre unter Glukokortikoid (GK)-Therapie:
Dosierung ≥ 7,5 mg Prednison täglich oder ein Äquivalent für
≥ 3 Monate vor dem Screening – GK-Weiterbehandlung
< 3 Monate vor dem Screening – GK-Neubehandlung
Patienten < 50 Jahre: Prävalente osteoporotische Fraktur
GK-W-Patienten ≥ 50 Jahre:
BMD-T-Wert an LWS, Gesamthüfte oder Schenkelhals ≤ -2,0
oder BMD T-Wert ≤ -1,0 mit prävalenter Fraktur
Behandlung − Denosumab 60 mg Q6M subkutan
− Risedronat 5 mg QD per oral
Endpunkte Primärer Endpunkt: BMD-Veränderung (%) an der Lendenwirbelsäule
Sekundärer Endpunkt: U.a. BMD-Veränderung (%) an der Gesamthüfte
Knochendichte-Veränderung an der Lendenwirbelsäule1,2
1. Saag KG et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Jun;6(6):445-454 2. Saag KG, et al. Calcif Tissue Int. 2018; 102 (Suppl 1): Abstract PO32
GK-Neubehandlung GK-Weiterbehandlung
Knochendichte-Veränderung an der Gesamthüfte1,2
1. Saag KG et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Jun;6(6):445-454 2. Saag KG, et al. Calcif Tissue Int. 2018; 102(Suppl 1): Abstract PO32
Denosumab führte nach 24 Monaten gegenüber Risedronat in beiden Subgruppen zu
einer signifikant erhöhten Knochenmineraldichte (BMD) an der Lendenwirbelsäule und
an der Gesamthüfte
GC-Neubehandlung GC-Weiterbehandlung
Therapie
Gerda S.
aus Wuppertal 65 Jahre
BMI 23
Anamnese: PPI Langzeiteinnahme - länger als 5 Jahre
wegen einer Refluxösophagitis
Diagnose: Polymyalgia rheumatica; geplante
Steroidtherapie über mindestens 12 Monate
Labor: CrP 44 mg/l, Calcium 2,36 mmol/l, P 1,0 mmol/l,
GFR 80 ml/min, AP 1,24 µmol/sl, GGT 0,94 µmol/sl,
Elektrophorese unauffällig, 25 OH Vitamin D 64 nmol/l
BMD (Lunar): L1-4 -2,1 SD im T Score, prox. Femur
bds. ges. -1,2 SD im T Score
Rheumatologische Therapie
Prendisolon, initial 30mg,
Tapering nach Ausmaß der
Entzündungsaktivität
Mögliche osteologische
Therapie:
?
Therapie
Gerda S.
aus Wuppertal 65 Jahre
BMI 23
Anamnese: PPI Langzeiteinnahme - länger als 5 Jahre
wegen einer Refluxösophagitis
Diagnose: Polymyalgia rheumatica; geplante
Steroidtherapie über mindestens 12 Monate
Labor: CrP 44 mg/l, Calcium 2,36 mmol/l, P 1,0 mmol/l,
GFR 80 ml/min, AP 1,24 µmol/sl, GGT 0,94 µmol/sl,
Elektrophorese unauffällig, 25 OH Vitamin D 64 nmol/l
BMD (Lunar): L1-4 -2,1 SD im T Score, prox. Femur
bds. ges. -1,2 SD im T Score
Rheumatologische Therapie
Prendisolon, initial 30mg,
Tapering nach Ausmaß der
Entzündungsaktivität
Mögliche osteologische
Therapie:
Ausgleich Vitamin D und
Calcium über die Nahrung;
Denosumab 60 mg Q6M
Bei vergleichbarer Patientin mit 2
vorbestehenden Wirbelkörper
Deformierungen (Genant 2) ohne
Kenntnis des Entstehungs-
mechanismus wäre Teriparatid zu
favorisieren
Zusammenfassung
Die Einnahme von Glukokortikoiden schädigt den Knochen direkt und indirekt
über verschiedene Systeme und führt zu einem erhöhtem Frakturrisiko.
Das relative Risiko für proximale Femurfrakturen und Wirbelkörperfrakturen ist
abhängig von der Dosis und Dauer der GK-Behandlung.
Osteoporotische Frakturen infolge einer Glukokortikoidmedikation: Geschätzte
Prävalenz von bis zu 250.000 Patienten
Die „DVO-Leitlinie Osteoporose 2017“ beschreibt die GK-Therapie als einen
schwerwiegenden Risikofaktor für Osteoporose mit Einfluss auf die
Therapieschwelle.
Die antiosteoporotische Therapie sollte bei Risikopatienten zusammen mit der
GK-Therapie beginnen und noch mindestens ein Jahr nach Ende der GK-
Therapie fortgesetzt werden.
Zur osteoprotektiven Therapie im Rahmen einer GIOP stehen verschiedene
Bisphosphonate, sowie Teriparatid und Denosumab zur Verfügung.