Post on 05-Apr-2015
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Die Huntingtonsche Krankheit
Vorgetragen von: Kristina Marten & Gabriela Poch
Gliederung
Überblick Ursache
- Pathophysiologie
- Molekulare Hintergründe Symptome Therapieansätze
Überblick
Eine der häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen
Benannt nach dem amerikanischen Arzt Georgem Summer Huntington aus New York, der sie 1872 beschrieb
Überblick
Wird auch Chorea Huntington genannt Chorea (griechisch) = Tanzen Ist eine progressiv verlaufende, autosomal-dominant
vererbte Erkrankung Erste Krankheitssymptome: meist zwischen dem 35.
und 45. Lebensjahr Dies sind: Neurologische Symptome
(Bewegungsstörungen), psychische Veränderungen, Rückgang der intellektuellen Fähigkeiten
Tod im Durchschnitt 14 - 17 Jahre nach den ersten Symptomen
Ursache
Eine Mutation in einem Gen auf Chromosom 4 1993 wurde dieses Gen isoliert Bei gesunden Menschen wiederholt sich das
Basentriplett CAG 9 - 33 Mal Bei Kranken kommt es 38 - 250 Mal vor Inverse Korrelation zwischen CAG-Wiederholungen
und Erkrankungsalter Das betreffende Gen kodiert für das Protein
Huntingtin CAG kodiert für die Aminosäure Glutamin Das veränderte Huntingtin führt zu progressivem,
irreversiblem und selektiven Neuronenverlust mit starker Akzentuierung im Striatum
Ursache
Pathophysiologie
Es kommt zum Unter-
gang der striatalen,
fortsatzreichen
Projektionsneuronen
zum Globus pallidus
externus gesteigerte thalamo-
kortikale Erregung
Pathophysiologie
Molekulare Hintergründe
Wie kommt es zum Untergang der striatalen Projektionsneuronen? Exzitotoxizität Glutamat und andere Verbindungen zerstören Neuronen durch
anhaltende, exzitatorische, synaptische Transmission Anhaltende Wirkung von Glutamat an NMDA-Rezeptoren erhöhter Einstrom von Calcium 1. Aktivierung Calcium- abhängiger Proteasen 2. Aktivierung von Phospholipase A2 Freisetzung von Arachidonsäure Produktion von Eicosanoiden Entzündungen und freie Radikale Schädigung der mitochondrialen Zellatmung (oxidativer Stress) Apoptose
Huntingtin in der Entwicklung
Huntingtin ist essentiell für die Embryogenese
Huntingtin knock-out Mäuse: Tod vor dem 8,5 Tag
Entwicklung: mutiertes Huntingtin hat die gleiche Funktion wie Wildtyp-Huntingtin
Erwachsenenalter: Wildtyp Huntingtin ist wichtig für das Beibehalten neuronaler Identität
Fehlfunktion des Huntingtin
Annahme: „gain of function“ Toxizität Neurodegeneration Die verlängerte Glutaminstrecke im mutierten
Huntingtin hat starke Auswirkungen auf die physiologischen Eigenschaften des Proteins:
Konformationsänderungen diese stellen eine Basis für die Interaktionen mit verschiedenen Proteinen dar Polyglutaminketten bilden starke Bindungen aus: führen zu Selbstaggregation oder grösseren Proteinaggregaten
Fehlfunktion des Huntingtin
Mutiertes Huntingtin bildet cytoplasmatische Aggregate & sog. intranukleare Einschlusskörper (INEK)
Unter anderem im Striatum von HD Patienten zu finden mögliche Rolle in der Pathogenese Die INEK bestehen aus Polyglutaminketten des
normalerweise ausschliesslich cytoplasmatisch lokalisierten Huntingtin
Hypothese: INEK wirken toxisch Gegenhypothese: INEK sind nicht Ursache für Zelltoxizität, sondern stellen
einen Schutzmechanismus dar
Funktion des Wildtyp Huntingtin
Huntingtin ist anti-apoptotisch Die Überexpression des Wildtyp Huntingtin schützt die
Zelle unter anderem vor Exzitotoxizität Huntingtin = „Lebensretterptotein“ in Nervenzellen Huntingtin kontrolliert die BDNF-Produktion
Huntingtin kontrolliert die BDNF Produktion
Symptome
3 Guppen: 1. Verhaltensstörungen und psychische
Veränderungen 2. Neurologische Symptome
typisch: Bewegungsstörungen 3. Rückgang der intellektuellen Fähigkeiten
Symptome
1. Verhaltensstörungen und psychische Veränderungen - Veränderungen im persönlichen und sozialen Verhalten sowie in der Lebensweise des Patienten: verschlossen, launenhaft neigen zu Wutausbrüchen, Angstzuständen, Wein-und
Schreikrämpfen Depressionen Suizidgefahr aber auch euphorisch oder gleichgültig - Verlust des Vertrauens Kontrollzwänge & erhöhtes Misstrauen Familienmitgliedern
gegenüber
Symptome
2. Neurologische Symptome
- Choreatische Bewegungen schnelle, eckige, sich wiederholende Bewegungen ohne den
Willen des Erkrankten treten zu Beginn weniger auf, jedoch können Tic-artige
Muskelzuckungen erste Anzeichen sein bei fortschreitender Krankheit verstärken sich die Anzeichen
- unwillkürliche Bewegungsstürme durchziehen den
ganzen Körper (Choreatische Hyperkinesen)
- im weiteren Verlauf: Hypokinesie
Symptome
2. Neurologische Symptome
- Verlust der Kontrolle über die Zungen- und
Schlundmuskulatur
Massive Sprech - und Schluckstörungen:
- Sprache wirkt abgehackt
- Laute werden explosionsartig ausgestoßen
- Sprache wird unverständlich
- erschwerte Nahrungsaufnahme
- Schluckprobleme können zu Erstickungsanfällen führen
Symptome
3. Rückgang der intellektuellen Fähigkeiten - Interessenverlust (Beruf, Hobby, Familie)
- Konzentrationsstörungen
- Vergesslichkeit
- Fähigkeit zu lernen, zu urteilen und sich
anzupassen nimmt ab
- Endstadium: Demenz
- sozialer Rückzug
Therapie
Eine kausale Therapie existiert bisher nicht1. Medikamentöse Behandlung der Symptome - Bewegungsstörungen: Neuroleptika - Psychische Symptome: - Angstzustände: Benzodiazepine - Depressionen: Selektive Serotonin- Wiederaufnahmehemmer (SSRI) - Aggressivität: Neuroleptika2. Physiotherapeutische, ergotherapeutische und logopädische
Behandlung 3. Kalorienreiche Ernährung4. Psychotherapie
Therapieansätze
Zelltransplantation Neuronale Stammzellen Gentherapie Angriffsziel: BDNF - Promotor
Literatur
J. F. Gusella, M. E. MacDonald: Huntingtin: a single bait hooks many species, Current Opinion in Neurobiology 1998, 8, 425
G. P. Bates: Huntington´s disease: Exploiting expression, Nature 2001, 413, 691 E. Cattaneo, D. Rigamonti, C. Zuccato: Das Rätsel der Chorea Huntington, Spektrum
der Wissenschaft 2004, 1, 60 E. Cattaneo, C. Zuccato, M. Tartari: Normal Huntington function: an alternative
approach to Huntington`s disease, Nature reviews 2005, 6, 919 P. Ferrigno, P. A. Silver: Polyglutamin Expansions: Proteolysis, Chaperones, and the
danger of Promiscuity, Neuron 2000, 26, 9 E. R. Kandel, J. H. Schwartz, T. M. Jessell, Principles of Neural Science, 4. Edition,
McGraw-Hill Companies 2000 D. Purves, Neuroscience, 2. Edition, Sinauer Associates 2001, Sunderland M. Schwarz, Klinische Neurologie, 2. Auflage, Springer Verlag Deutsche Huntington Hilfe e.V.: http://www.metatag.de www.onmeda.de www.wikipedia.de http://edoc.mpg.de http://www.stanford.edu