Die Huntingtonsche Krankheit

Vorgetragen von: Kristina Marten & Gabriela Poch

Gliederung

Überblick Ursache

- Pathophysiologie

- Molekulare Hintergründe Symptome Therapieansätze

Überblick

Eine der häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen

Benannt nach dem amerikanischen Arzt Georgem Summer Huntington aus New York, der sie 1872 beschrieb

Überblick

Wird auch Chorea Huntington genannt Chorea (griechisch) = Tanzen Ist eine progressiv verlaufende, autosomal-dominant

vererbte Erkrankung Erste Krankheitssymptome: meist zwischen dem 35.

und 45. Lebensjahr Dies sind: Neurologische Symptome

(Bewegungsstörungen), psychische Veränderungen, Rückgang der intellektuellen Fähigkeiten

Tod im Durchschnitt 14 - 17 Jahre nach den ersten Symptomen

Ursache

Eine Mutation in einem Gen auf Chromosom 4 1993 wurde dieses Gen isoliert Bei gesunden Menschen wiederholt sich das

Basentriplett CAG 9 - 33 Mal Bei Kranken kommt es 38 - 250 Mal vor Inverse Korrelation zwischen CAG-Wiederholungen

und Erkrankungsalter Das betreffende Gen kodiert für das Protein

Huntingtin CAG kodiert für die Aminosäure Glutamin Das veränderte Huntingtin führt zu progressivem,

irreversiblem und selektiven Neuronenverlust mit starker Akzentuierung im Striatum

Ursache

Pathophysiologie

Es kommt zum Unter-

gang der striatalen,

fortsatzreichen

Projektionsneuronen

zum Globus pallidus

externus gesteigerte thalamo-

kortikale Erregung

Pathophysiologie

Molekulare Hintergründe

Wie kommt es zum Untergang der striatalen Projektionsneuronen? Exzitotoxizität Glutamat und andere Verbindungen zerstören Neuronen durch

anhaltende, exzitatorische, synaptische Transmission Anhaltende Wirkung von Glutamat an NMDA-Rezeptoren erhöhter Einstrom von Calcium 1. Aktivierung Calcium- abhängiger Proteasen 2. Aktivierung von Phospholipase A2 Freisetzung von Arachidonsäure Produktion von Eicosanoiden Entzündungen und freie Radikale Schädigung der mitochondrialen Zellatmung (oxidativer Stress) Apoptose

Huntingtin in der Entwicklung

Huntingtin ist essentiell für die Embryogenese

Huntingtin knock-out Mäuse: Tod vor dem 8,5 Tag

Entwicklung: mutiertes Huntingtin hat die gleiche Funktion wie Wildtyp-Huntingtin

Erwachsenenalter: Wildtyp Huntingtin ist wichtig für das Beibehalten neuronaler Identität

Fehlfunktion des Huntingtin

Annahme: „gain of function“ Toxizität Neurodegeneration Die verlängerte Glutaminstrecke im mutierten

Huntingtin hat starke Auswirkungen auf die physiologischen Eigenschaften des Proteins:

Konformationsänderungen diese stellen eine Basis für die Interaktionen mit verschiedenen Proteinen dar Polyglutaminketten bilden starke Bindungen aus: führen zu Selbstaggregation oder grösseren Proteinaggregaten

Fehlfunktion des Huntingtin

Mutiertes Huntingtin bildet cytoplasmatische Aggregate & sog. intranukleare Einschlusskörper (INEK)

Unter anderem im Striatum von HD Patienten zu finden mögliche Rolle in der Pathogenese Die INEK bestehen aus Polyglutaminketten des

normalerweise ausschliesslich cytoplasmatisch lokalisierten Huntingtin

Hypothese: INEK wirken toxisch Gegenhypothese: INEK sind nicht Ursache für Zelltoxizität, sondern stellen

einen Schutzmechanismus dar

Funktion des Wildtyp Huntingtin

Huntingtin ist anti-apoptotisch Die Überexpression des Wildtyp Huntingtin schützt die

Zelle unter anderem vor Exzitotoxizität Huntingtin = „Lebensretterptotein“ in Nervenzellen Huntingtin kontrolliert die BDNF-Produktion

Huntingtin kontrolliert die BDNF Produktion

Symptome

3 Guppen: 1. Verhaltensstörungen und psychische

Veränderungen 2. Neurologische Symptome

typisch: Bewegungsstörungen 3. Rückgang der intellektuellen Fähigkeiten

Symptome

1. Verhaltensstörungen und psychische Veränderungen - Veränderungen im persönlichen und sozialen Verhalten sowie in der Lebensweise des Patienten: verschlossen, launenhaft neigen zu Wutausbrüchen, Angstzuständen, Wein-und

Schreikrämpfen Depressionen Suizidgefahr aber auch euphorisch oder gleichgültig - Verlust des Vertrauens Kontrollzwänge & erhöhtes Misstrauen Familienmitgliedern

gegenüber

Symptome

2. Neurologische Symptome

- Choreatische Bewegungen schnelle, eckige, sich wiederholende Bewegungen ohne den

Willen des Erkrankten treten zu Beginn weniger auf, jedoch können Tic-artige

Muskelzuckungen erste Anzeichen sein bei fortschreitender Krankheit verstärken sich die Anzeichen

- unwillkürliche Bewegungsstürme durchziehen den

ganzen Körper (Choreatische Hyperkinesen)

- im weiteren Verlauf: Hypokinesie

Symptome

2. Neurologische Symptome

- Verlust der Kontrolle über die Zungen- und

Schlundmuskulatur

Massive Sprech - und Schluckstörungen:

- Sprache wirkt abgehackt

- Laute werden explosionsartig ausgestoßen

- Sprache wird unverständlich

- erschwerte Nahrungsaufnahme

- Schluckprobleme können zu Erstickungsanfällen führen

Symptome

3. Rückgang der intellektuellen Fähigkeiten - Interessenverlust (Beruf, Hobby, Familie)

- Konzentrationsstörungen

- Vergesslichkeit

- Fähigkeit zu lernen, zu urteilen und sich

anzupassen nimmt ab

- Endstadium: Demenz

- sozialer Rückzug

Therapie

Eine kausale Therapie existiert bisher nicht1. Medikamentöse Behandlung der Symptome - Bewegungsstörungen: Neuroleptika - Psychische Symptome: - Angstzustände: Benzodiazepine - Depressionen: Selektive Serotonin- Wiederaufnahmehemmer (SSRI) - Aggressivität: Neuroleptika2. Physiotherapeutische, ergotherapeutische und logopädische

Behandlung 3. Kalorienreiche Ernährung4. Psychotherapie

Therapieansätze

Zelltransplantation Neuronale Stammzellen Gentherapie Angriffsziel: BDNF - Promotor

Literatur

J. F. Gusella, M. E. MacDonald: Huntingtin: a single bait hooks many species, Current Opinion in Neurobiology 1998, 8, 425

G. P. Bates: Huntington´s disease: Exploiting expression, Nature 2001, 413, 691 E. Cattaneo, D. Rigamonti, C. Zuccato: Das Rätsel der Chorea Huntington, Spektrum

der Wissenschaft 2004, 1, 60 E. Cattaneo, C. Zuccato, M. Tartari: Normal Huntington function: an alternative

approach to Huntington`s disease, Nature reviews 2005, 6, 919 P. Ferrigno, P. A. Silver: Polyglutamin Expansions: Proteolysis, Chaperones, and the

danger of Promiscuity, Neuron 2000, 26, 9 E. R. Kandel, J. H. Schwartz, T. M. Jessell, Principles of Neural Science, 4. Edition,

McGraw-Hill Companies 2000 D. Purves, Neuroscience, 2. Edition, Sinauer Associates 2001, Sunderland M. Schwarz, Klinische Neurologie, 2. Auflage, Springer Verlag Deutsche Huntington Hilfe e.V.: http://www.metatag.de www.onmeda.de www.wikipedia.de http://edoc.mpg.de http://www.stanford.edu