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Der selektive IgA-Mangel -
häufig, aber schwierig
Dagmar Graf
Praxis für Klinische Transfusionsmedizin und Immundefizienz
MVZ Dr. Reising-Ackermann und Kollegen Leipzig
12.10.2013
12.10.2013
Gliederung:
Der selektive IgA-Mangel
1. Häufig !?
2. Schwierig !?
2.1. Therapie
2.2. assoziierte Erkrankungen / Diagnostik
2.3. Anti-IgA-Antikörper (Fallvorstellung)
12.10.2013
Selektiver IgA-Mangel (IgA-Defizienz)
Ist definiert alsFehlen oder deutliche Erniedrigung der IgA-Spiegel im Serum bei normalem IgM und IgG
IgA Normbereich: 0,9-4,5g/lSelektive IgA-Defizienz: <0,07g/lPartielle IgA-Defizienz: 0,07-0,5g/l
12.10.2013
Selektiver IgA-Mangel (IgA-Defizienz)
Häufigster Immundefekt überhaupt: etwa 1:500-700 (nordische Länder)
Keine Geschlechterbevorzugung
Oft mit IgG-Subklassenmangel (IgG2, IgG4)
Normale Anzahl an B- und T-Zellen
12.10.2013
IgA –
Immunglobulin, das für Abwehr von Infektionen auf Schleimhäuten und in Körperflüssigkeiten notwendig ist
Untergruppen IgA1 und IgA2
Monomere im Serum Dimere auf den Schleimhäuten
12.10.2013
Sekretorisches IgA besteht aus
2 IgA-MolekülenJ-KetteSekretorischen Komponente(=Polypeptid, wichtig für Transport auf Schleimhäuten, Schutz vor Verdauungsenzymen im Darmlumen)
Funktion:Virusneutralisation Bindung von ToxinenAgglutinierung von Bakterien Verhinderung der Bindung von Bakterien an Epithelzellen Bindung von Nahrungsmittel-Antigenen
12.10.2013
Selektiver IgA-Mangel
breites Spektrum klinischer Erscheinungen:
-völlige Symptomlosigkeit (Zufallsbefund)
-erhöhte Anfälligkeit gegenüber respiratorischen Infektionen
-gastrointestinale Beschwerden
-Autoimmunerkrankungen
-Allergien
-Neoplasien
12.10.2013
Selektiver IgA-Mangel - Klinik
Erhöhte Anfälligkeit gegenüber respiratorischen und gastrointestinalen Infektionen (30% - 80%)
RhinitisSinubronchitisOtitis mediaPneumonien (besonders bei zusätzlichem
IgG-Subklassenmangel)
Häufige Erreger: Streptokokkus pneumoniae, Haemophilus influenzae
12.10.2013
Selektiver IgA-Mangel - Klinik
Gastrointestinale Beschwerden (10%)
Assoziation mit Zöliakie (glutensensitive Enteropathie)
Anfälligkeit für Infektionen mit Lamblien
Nahrungsmittelunverträglichkeiten
Grund:stärkere Durchlässigkeit der Schleimhäute für z.B. Darmkeime →vermehrte Exposition gegenüber Antigenen →durch Kreuzreaktivität höheres Risiko für Entstehung von Allergien und Autoimmunphänomenen
12.10.2013
Selektiver IgA-Mangel - Klinik
Autoimmunerkrankungen (10%)
Assoziation mit
Juveniler rheumatoider Arthritis (3% dieser Patienten haben sIgAD)SLE (4-7%)Juvenilem Diabetes mellitusDermatomyositisSjögren-SyndromAutoimmun-HepatitisColitis ulcerosa
12.10.2013
Selektiver IgA-Mangel - Klinik
Allergien (10%)
Neigung zu allergischen Haut-und Schleimhautreaktionen mit erhöhten IgE-Spiegeln
Neoplasien
Gastrointestinale oder pulmonale NeoplasienLymphome
12.10.2013
Selektiver IgA-Mangel – Ursache/Genetik
Für die meisten Fälle noch unbekannt
Einige Mutationen entdeckt, die auch in Zusammenhang zu CVID oder Autoimmunerkrankungen stehen können
Meist sporadisches Auftreten, familiäre Häufung möglich
Erbgang: autosomal rezessiv oder autosomal dominant
IgA-Mangel und CVID können in den gleichen Familien vorkommen
Entwicklung zum CVID möglich (Espanol et al 1996, Aghamohammaadi, A. et al 2008)
12.10.2013
Selektiver IgA-Mangel – Ursache/Genetik
Gefunden wurden Störungen der Zelldifferenzierungzu IgA-produzierenden Plasmazellen durch Bildungs- und Funktionsdefekte von B-Zell-Zytokinen
- Beeinflussung der Immunglobulinsynthese von B-Zellen entsprechender Patienten durch IL21
→ s. nächster Vortrag
12.10.2013
Selektiver IgA-Mangel - Diagnostik
-Bestimmung der IgA-Spiegels im Serum, IgG, IgM
-Bestimmung des sekretorischen IgA in Körperflüssigkeiten (Speichel, Tränenflüssigkeit)
-bei Infektneigung IgG-Subklassen / Impftiter mitbestimmen
-sekundäres Geschehen ausschließen (z.B. Multiples Myelom, Medikamente)
-Genetische Untersuchungen/Familienuntersuchungen
12.10.2013
Selektiver IgA-Mangel - Therapie
Eine ursächliche Behandlung oder Substitutionsmöglichkeit gibt es bislang nicht.
Infektionen entsprechend Infektionsort und Erreger mit Antibiotika behandeln
Lokalsanierung (z.b. Nasenspülungen, NNH-Operation)
IVIG/SCIG (S3-Leitlinie“Therapie primärer Antikörpermangelerkrankungen“)keine generelle Indikationbei zusätzlichem IgG-Subklassenmangel eher jaIn Studie (Gustafson, Garland et al, 1997) bei 10 Patienten mit selektivem IgA-Mangel und deutlich erhöhter Infektanfälligkeit SCIG-Therapie (100mg/kg KG / Woche über 18-43 Mon) mit signifikantem Effekt auf Infektionsrate
12.10.2013
Selektiver IgA-Mangel – Therapie
Zukunft…. nächster Vortrag
Vergangenheit…
12.10.2013
Selektiver IgA-Mangel – Diagnostik assoziierter Erkrankungen Zöliakie –
Immunologische bedingte Systemkrankheit, die durch das Gluten des Weizens oder Prolamine verwandter Getreide (Dinkel, Roggen, Gerste) ausgelöst wird
Symptome -Enteropathie: chronische, wiederkehrende Durchfälle, Bauchschmerzen, Gewichtsabnahme, Übelkeit, Erbrechen, Blähungen, bei Kindern Gedeihstörungen-Antriebslosigkeit, Aphthen, Anämie, Amenorrhoe, Osteopenie, Alopezie, Dermatitis herpetiformis„Chamäleon der Krankheiten“
kann in jedem Lebensalter auftreten
12.10.2013
Selektiver IgA-Mangel – Diagnostik assoziierter Erkrankungen
Zöliakie –Diagnostik: Biopsie (z.T. nicht mehr nötig)Labor:genetische Disposition - HLA-Risikomarker (HLA-DQ2 und –DQ8)Zöliakiespezifische Antikörper (gegen Endomysium (IgA), Gewebs-Transglutaminase (IgA) (und Gliadin (IgG))
IgA-Mangel unter Zöliakiebetroffenen 10-15 x häufiger als in Normalbevölkerung (damit 2-3 % aller Betroffenen)Endomysium und Transglutaminase-Ak bei diesen Personen falsch negativ
Bei Zöliakiediagnostik immer IgA im Serum mitbestimmenBei IgA-Mangel jeweils entsprechende IgG-Ak bestimmen
12.10.2013
Selektiver IgA-Mangel – Anti-IgA-Antikörper
Nach Kontakt mit IgA Bildung von Anti-IgA-Antikörpern möglich(=IgG / IgM / (IgE) - Antikörper)
Diese können Auslöser von anaphylaktischen Transfusionsreaktionen sein.(über Immunkomplexbildung und Komplementaktivierung)
Reaktion abhängig vom Antikörpertiter (Ahrens et al 2007) und –Klasse (?)
Häufigkeit? – Angaben von sehr selten – 40%
Gefahr der Bildung ist geringer bei CVID-Patienten
12.10.2013
Selektiver IgA-Mangel – Anti-IgA-Antikörper
In Literatur hauptsächlich Untersuchungen zu Immunglobulinpräparaten
-Immunglobulinpräparate mit möglichst niedrigem IgA-Gehalt (Leitlinie: Risiko von unerwünschten Wirkungen sehr gering)
-Beim Vorliegen von Anti-IgA SCIG besser verträglich als IVIG(u.a. Cunningham-Rundles et al ,1993)
-Gefahr der Antikörperbildung geringer bei SCIG (Horn et al 2007)
-„Toleranzinduktions“-Regime (u.a. Ahrend, Salama et al, 2007)durch regelmäßige Gabe von Immunglobulinpräparaten Senkung der Antikörpertiter
12.10.2013
Anti-IgA-Antikörper – Fallvorstellung
17.00 Meldung einer schweren Transfusionsreaktion nach Gabe von ca. 20 ml eines ErythrozytenkonzentratesPat. C.K. , w, 35 Jahre
12.10.2013
Anti-IgA-Antikörper - Fallvorstellung
Pat. C.K. , w, 35 Jahre :
17.00 Meldung einer schweren Transfusionsreaktion nach Gabe von ca. 20 ml eines Erythrozytenkonzentrates
Symptome: Unwohlsein, Schweißausbruch, Dyspnoe, Tachypnoe, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Urtikaria, Einschätzung: schwerwiegend
12.10.2013
Anti-IgA-Antikörper - Fallvorstellung
Pat. C.K. , w, 35 Jahre :
17.00 Meldung einer schweren Transfusionsreaktion nach Gabe von ca. 20 ml eines Erythrozytenkonzentrates
Symptome: Unwohlsein, Schweißausbruch, Dyspnoe, Tachypnoe, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Urtikaria, Einschätzung: schwerwiegend
Diagnose: Anämie, Verdacht auf Autoimmunerkrankung
12.10.2013
Anti-IgA-Antikörper - Fallvorstellung
Pat. C.K. , w, 35 Jahre :
17.00 Meldung einer schweren Transfusionsreaktion nach Gabe von ca. 20 ml eines Erythrozytenkonzentrates
Symptome: Unwohlsein, Schweißausbruch, Dyspnoe, Tachypnoe, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Urtikaria, Einschätzung: schwerwiegend
Diagnose: Anämie, Verdacht auf Autoimmunerkrankung
Behandlung des Zwischenfalls mit Fenistil, Ranitic und Prednisolon i.v. mit gutem Effekt, aber….
12.10.2013
Anti-IgA-Antikörper - Fallvorstellung
Pat. C.K. , w, 35 Jahre :
17.00 Meldung einer schweren Transfusionsreaktion nach Gabe von ca. 20 ml eines Erythrozytenkonzentrates
Symptome: Unwohlsein, Schweißausbruch, Dyspnoe, Tachypnoe, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Urtikaria, Einschätzung: schwerwiegend
Diagnose: Anämie, Verdacht auf Autoimmunerkrankung
Behandlung des Zwischenfalls mit Fenistil, Ranitic und Prednisolon i.v. mit gutem Effekt, aber….
weiterhin Transfusionsbedarf (Hb 3,2mmol/l)
12.10.2013
Abklärung einer Transfusionsreaktion - Routine
-Verwechslung ausschließen: Bestimmung der Blutgruppe und Rh-Faktor vor und nach Transfusion beim PatientenÜberprüfung Blutgruppe des Konserveninhalts Überprüfung Bedside-Test
-Diagnostik bezüglich irregulärer erythrozytärer Antikörper(entstehen bei Kontakt mit Fremd-Antigenen von Erythrozyten, durch Bluttransfusionen, Schwangerschaften)
-Mikrobiologische Untersuchungen
12.10.2013
Abklärung einer Transfusionsreaktion - Routine
-Verwechslung ausschließen: Bestimmung der Blutgruppe und Rh-Faktor vor und nach Transfusion beim Patienten–jeweils A DÜberprüfung Blutgruppe des Konserveninhalts – A DÜberprüfung Bedside-Test – i.O.
-Diagnostik bezüglich irregulärer erythrozytärer Antikörper(entstehen bei Kontakt mit Fremd-Antigenen von Erythrozyten, durch Bluttransfusionen, Schwangerschaften) – Anti-E (bekannt, Rh-Formel CcDee), Konserven
waren entsprechend ausgewählt worden,Coombs-Test vor und nach Transfusion negativ
-Mikrobiologische Untersuchungen
12.10.2013
Abklärung dieser Transfusionsreaktion –Besonderheit
-schon mal aufgetreten, nur weniger schwerwiegend, deshalbbereits im Vorfeld 100mg Prednisolon i.v.
-Verdacht auf Autoimmunerkrankung als Grunddiagnose
deshalb…
notfallmäßig Bestimmung des IgA
12.10.2013
Abklärung dieser Transfusionsreaktion –Besonderheit
-schon mal aufgetreten, nur weniger schwerwiegend, deshalbbereits im Vorfeld 100mg Prednisolon i.v.
-Verdacht auf Autoimmunerkrankung als Grunddiagnose
deshalb…
notfallmäßig Bestimmung des IgA – <0,1g/l
Verdacht auf Vorliegen von Anti-IgA !!
12.10.2013
Herstellung/Zusammensetzung Erythrozytenkonzentrat
Vollblutspende Filtration (Leukozytendepletion) Zentrifugation
Abpressen 3 Fraktionen – EK, Buffycoat, Plasma
12.10.2013
Erythrozytenkonzentrat:
Erythrozyten suspendiert in NährlösungRestplasma ca. 20ml
Beispielrechung: bei 2g/l IgA-Konzentration – in 20ml Plasma: 0,04g IgA
IgA-Anteil: 0,1428g/l
Vorliegen von anti-IgA-Antikörpern ist eineIndikation für gewaschene Erythrozytenkonzentrate
12.10.2013
Gewaschene Erythrozytenkonzentrate
-sehr aufwendige Herstellung
nur durch den Hersteller (Arzneimittelgesetz, Transfusionsgesetz)
im geschlossenen SystemAufschwemmung mit physiologischer NaCl-LösungZentrifugationAbpressen des Überstandes→ Insgesamt 3 x
-begrenzte Haltbarkeit (24h)
12.10.2013
Fallvorstellung Pat C.K.
Ca. 19.30 Information an diensthabende Ärztin des DRK Dresdenund Klärung der Modalitäten /Rücksprache mit Station
→ Transport von Kreuzblut der Patientin nach Dresden→ Durchführung der Kreuzproben→ Herstellung entsprechend SOP (Präparationsabteilung bis 24.00 geöffnet)→ Verlegung der Patientin auf die ITSCa. 23.00-23.30 Produktionsstop / Klärung einer „Einmischung“
→ Rücktransport
→Transfusion unter ITS-BedingungenCa. 01.00 am FolgetagKomplikationslose Verträglichkeit -Hb morgens 5,8mmol/l
-Rückmeldung an DRK
12.10.2013
Fallvorstellung Pat C.K.
Bestätigung der Anti-IgA-Ak: 119 U/ml (NB <7, GB <10)(2 d später)
Einschätzung des Transfusionszwischenfalls:„Der Verdacht auf Anti-IgA-Antikörper wurde bestätigt und damit die Ursache
des Transfusionszwischenfalls geklärt.
Weitere Transfusionen dürfen konsequent nur noch mit gewaschenen
Erythrozyten- oder Thrombozytenkonzentraten und /oder Plasma IgA-
defizienzter Spender durchgeführt werden.
Die erforderliche Vorlaufzeit bei Bestellung ist zu beachten !“
12.10.2013
Fallvorstellung Pat C.K.
Bestätigung der Anti-IgA-Ak: 119 U/ml (NB <7, GB <10)(2 d später)
Einschätzung des Transfusionszwischenfalls:„Der Verdacht auf Anti-IgA-Antikörper wurde bestätigt und damit die Ursache
des Transfusionszwischenfalls geklärt.
Weitere Transfusionen dürfen konsequent nur noch mit gewaschenen
Erythrozyten- oder Thrombozytenkonzentraten und /oder Plasma IgA-
defizienzter Spender durchgeführt werden.
Die erforderliche Vorlaufzeit bei Bestellung ist zu beachten !“
12.10.2013
Fallvorstellung Pat C.K.
Bestätigung der Anti-IgA-Ak: 119 U/ml (NB <7, GB <10)(2 d später)
Einschätzung des Transfusionszwischenfalls:„Der Verdacht auf Anti-IgA-Antikörper wurde bestätigt und damit die Ursache
des Transfusionszwischenfalls geklärt.
Weitere Transfusionen dürfen konsequent nur noch mit gewaschenen
Erythrozyten- oder Thrombozytenkonzentraten und /oder Plasma IgA-
defizienzter Spender durchgeführt werden.
Die erforderliche Vorlaufzeit bei Bestellung ist zu beachten !“
12.10.2013
Fallvorstellung Pat C.K.
Bestätigung der Anti-IgA-Ak: 119 U/ml (NB <7, GB <10)(2 d später)
Einschätzung des Transfusionszwischenfalls:„Der Verdacht auf Anti-IgA-Antikörper wurde bestätigt und damit die Ursache
des Transfusionszwischenfalls geklärt.
Weitere Transfusionen dürfen konsequent nur noch mit gewaschenen
Erythrozyten- oder Thrombozytenkonzentraten und /oder Plasma IgA-
defizienzter Spender durchgeführt werden.
Die erforderliche Vorlaufzeit bei Bestellung ist zu beachten !“ – 8 h
12.10.2013
Schlußfolgerungen:
Aufklärung bei Patienten mit selektivem IgA-Mangel-Infektdokumentation-in Kontrolle verbleiben-Infekte nicht verschleppen/frühzeitig Antibiotika/Erregernachweis-allgemeine Verhaltensregeln zur Infektprophylaxe-Impfungen, insbesondere Grippe
-Bezüglich der Möglichkeit der Bildung von Anti-IgA-AKAufklärung aller Patienten (auch der symptomlosen!) und Nothilfepass mit Diagnose
-bisher keine generelle Empfehlungfür Screening/Monitoring auf Anti-IgA, weitere Studien nötig
12.10.2013
Praxisklinik am Johannisplatz
und Labor Strümpellstrasse, Leipzig
12.10.2013
Praxis für Klinische Transfusionsmedizin
und Immundefizienz, Leipzig
Johannisplatz 1
Termine unter Tel. 0341/30859170
E-Mail: d.graf@labor-leipzig.de
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!