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AbschlussberichtzumVorhaben„IrritativeEffekte:
Zeitextrapolation,intra-undinterindividu-elleUnterschiede“(FP-0326)
Laufzeit
01.07.2011-31.03.2016
Berichtvom08.01.2016
AutorenMeinolfBlaszkewiczThomasBrüningJürgenBüngerStefanKleinbeckMarlenePacharraMichaelSchäperKirstenSuckerChristophvanThriel
Abschlussbericht:IrritativeEffekte(FP-0326)
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InhaltKurzfassungdeutsch..................................................................................................................3
Kurzfassungenglisch.................................................................................................................4
1.TitelundLaufzeitdesVorhabens..........................................................................................5
2.Problemstellung....................................................................................................................5
3.Forschungszweck/-ziel..........................................................................................................6
4.MethodikundZeitabläufederModule.................................................................................6
5.ErgebnissedesGesamtvorhabens.......................................................................................10
5.1ExpoLab„Kumulation“...................................................................................................10
5.2ExpoLab„Sensi“.............................................................................................................15
5.2.1SelektionsstrategieA..............................................................................................15
5.2.2SelektionsstrategieB..............................................................................................19
5.3DynOlf„Atem“...............................................................................................................27
5.4ExpoLab„Emotion“........................................................................................................31
5.4.1DynOlf„Emotion“...................................................................................................31
5.4.2ExpoLab„Emotion“................................................................................................31
5.5EpiReiz„Inflammation“.................................................................................................37
6.BewertungderErgebnisse..................................................................................................39
7.Umsetzungs-undVerwertungsplan....................................................................................41
8.Veröffentlichungen.............................................................................................................42
9.Literaturliste........................................................................................................................45
Abschlussbericht:IrritativeEffekte(FP-0326)
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KurzfassungdeutschImFP-0326wurdenexperimentelleExpositionsstudiengegenüberdenArbeitsstoffenEthyl-acrylat,Ammoniak(2x)undPropionsäuremitinsgesamt139Probandenanzwei(109)bzw.zehnTerminen(30)durchgeführt.AußerdemwurdeninzweipsychophysischenExperimen-tena)dieAuswirkungenvonStressaufdieGeruchsschwellevonMercaptoethanolundb)dieAtemtiefebeiunterschiedlichenKonzentrationenlokalerReizstoffe(2-Ethylhexanol,Ammo-niak)bestimmt.AndiesenExperimentennahmenweitere58Probandenteil.DarüberhinauswurdenmiteinemOnline-Fragebogen321PersoneneinemScreeningaufgenerelleGeruchs-empfindlichkeit(GGE)unterzogen.
ImModul„Kumulation“zeigtensichbeiderUntersuchungeinerExpositiongegenüberEthyl-acrylatinHöhedesMAK-WertsanfünfaufeinanderfolgendenTagenkeineÜbertragungsef-fektevonTagzuTag.Allerdingszeigtesich,wiebereitsimFP267,diebesondereRollevonExpositionsspitzenalsAuslöseradverserEffekte.TrotzSchwierigkeitenbeiderRekrutierungvonGGEPersonen(lediglich23von321imOnlineFragebogengescreentenPersonenerfüll-tendiestrengenKriterien)wurden14geruchsempfindlicheProbandenineinemExpositions-experimentmitAmmoniakimRahmendesModulsExpoLab„Sensi“mitGGEPersonenun-tersucht.SieunterschiedensichallerdingsvonderKontrollgruppewederimHinblickaufdieerhobenenphysiologischenDatennochimVerhalten.BeiderUntersuchungeinerzweitenGruppepotentiellempfindlicherPersonen(PersonenmitSensibilisierungengegenüberUm-weltallergenen)konntenineinzelnenAufgabenUnterschiedeimVerhaltenzwischenAtem-wegs-Allergikern(indernicht-akutenPhase)undKontrollpersonenidentifiziertwerden.DiephysiologischenMessungenzeigtenveränderteEntzündungsprozesseindenoberenAtem-wegenderHeuschnupfen-AllergikerimVergleichzurKontrollgruppe,dieabernichtdurchdieExpositiongegenüberAmmoniakbeeinflusstwerden.ImModulDynOlf„Atem“zeigtesichkeinesignifikanteReduktionderAtemtiefebeikurzzeitigenExpositionengegenüberKonzentrationennahederIrritationsschwellevon2-EthylhexanolundAmmoniak.MitHilfeeinesFlow-Olfaktometerskonntegezeigtwerden,dassStressdieGeruchsschwellevonPro-bandenverbessernkann(DynOlf„Emotion“).ImanschließendenModulExpoLab„Emotion“wurdederEinflussvonStressimArbeitssettinguntersucht.AnhandderphysiologischenMessungenkonnteStressnachgewiesenwurden,derabersehrgeringeAuswirkungenaufdasVerhaltenoderErlebenderStress-GruppeimVergleichzurKontrollgruppehatte.
DiedurchgeführtenExperimentebeantwortenaktuelleFragenderReizstoff-ForschungunderöffnengleichzeitigaberauchneueForschungsfelder,diefürdieBewertungvonArbeits-stoffenvonzunehmenderWichtigkeitsind.Zeitextrapolationenbleibenwichtig,daexperi-mentelleStudienmitmehrals10Expositionstagenkaummöglichsind.SiemüsstendurchgeeigneteepidemiologischeDatenergänztwerden,umsichereVorhersagenfürlängereZeit-räumevornehmenzukönnen.ObwohlobjektivStressnachgewiesenwerdenkonnte,unter-scheidetsichderimLaborerzeugteStresssehrwahrscheinlichvomStressanrealenArbeits-plätzen.AuchhiermüsstenandereVerfahrenentwickeltwerden,umdieAuswirkungenvonStressamArbeitsplatzgenauerberücksichtigenzukönnen.InsgesamtkonntenimFP-0326durcheinehoheAnzahlvonProbandenstatistischbelastbareErkenntnissefüreineReihevonArbeitsstoffenproduziertwerden.
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KurzfassungenglischFourexperimentalexposurestudieswereconductedintheFP-0326projectusingtheworksubstancesethylacrylate,ammonia(2x),andpropionicacid.139subjectsparticipatedinthesestudieswith2(109subjects)or10(30subjects)testdaysrespectively.Furthermorein2psychophysicalstudies,(a)theinfluenceofstressontheodorthresholdof2-mercapto-ethanoland(b)thebreathingdepthduringexposuretodifferentconcentrationsoftwolocalirritants(2-ethyl-1-hexanolandammonia)wereinvestigated.Another58subjectspartici-patedinthesestudies.Moreover,321individualswerescreenedregardingself-reportedgeneralizedsensitivityforodors(GSO)usinganonlinequestionnaire.
Theresearchmodule‘accumulation’revealedthatethylacrylateduring5successivedaysdidnotresultinanaccumulationofadverseeffectsfromdaytoday.AsalreadyshowninFP267,exposurepeaksprovedtoplayanimportantroleinelicitingadverseeffects.Despitedif-ficultiesinrecruitingsubjectswithGSO(only23of321screenedpersonsmatchthestrictcri-teria),14sensitivesubjectswereexposedtoammoniaintheresearchmoduleExpoLab“Sensi”withGSOsubjects.Sensitiveandcontrolsubjectsdidnotdifferwithregardtophysio-logicalandbehavioraleffectsofammoniaexposure.Whenusingasecondgroupofsubjectswithapotentiallyincreasedsensitivity(subjectssensitizedtoenvironmentalallergens),dif-ferencesbetweensubjectswithseasonalallergicrhinitisandcontrolsinabehavioraltaskcouldbedemonstrated.Comparingsubjectswithseasonalallergicrhinitisandcontrolsre-gardingphysiologicalmeasuresshowedalteredinflammationprocessesinseasonalallergicrhinitissubjectsthatwerenotmodifiedbytheammoniaexposure.Theresearchmodule‘Breathing’failedtoshowasignificantreductioninbreathingdepthduringshortexposureswith2-ethyl-1-hexanolandammoniauptoconcentrationscorrespondingtotheirritationthreshold.Usingflow-olfactometryitwasshownthatstressimprovedtheodorthresholdsofsubjects(researchmoduleDynOlf‘Breathing’).TheresearchmoduleExpoLab‘Emotion’in-vestigatedtheinfluenceofstressinworkingenvironments.Physiologicaldataconfirmedthestressresponse,whichonlyhadslighteffectsonbehavioralandratingtasks.
Theconductedexperimentsreducedexistingknowledgedeficitsaboutlocaleffectsofirri-tantsandestablishednewareasofresearch,whichareofhighimportanceforsettinghealth-basedoccupationalexposurelimits.Temporalextrapolationsremainimportantasexperi-mentalstudieswithmorethan10exposuredaysaretechnicallyalmostinfeasible.Thosestudiesshouldbecomplementedbyepidemiologicdatatopredicteffectsoflongerexposureperiods.Thoughstressresponsescouldbeconfirmed,thereisadifferencebetweenstressinthelabandstressatrealworkplaces.Again,otherresearchmethodsshouldbeusedtocon-sidertheeffectsofstressatworkplaces.Allthingsconsidered,statisticallyreliableresultsconcerningdifferentworksubstancescouldbeachieved.
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1.TitelundLaufzeitdesVorhabensTitel:IrritativeEffekte:Zeitextrapolation,intra-undinterindividuelleUnterschiede(FP-0326)Laufzeit:7/2011bis3/2016
MitdemvorliegendenAbschlussberichtwerdendieArbeitenimProjektabgeschlossen.ÜberdiegesamteProjektlaufzeitwurdendieDGUVundderForschungsbegleitkreis(FBK)kontinu-ierlichüberdieErgebnissederExperimentederModule(vgl.AntragKapitel5.1-5.5)durchZwischenberichte(vorgelegtimJuli2012,Juli2013,Juli2014,August2015,Januar2016)in-formiert.
AusGründenderbesserenInterpretierbarkeiteinzelnerModulewurdeinAbstimmungmitdemFBKvonderimAntragskizziertenPlanungabgewichen.SowurdenindenModulen5.1ExpoLab„Kumulation“,5.2ExpoLab„Sensi“SelektionsstragieBund5.4ExpoLab„Emotion“dieAnzahlderProbandenz.T.erheblicherhöht.ImModulDynOlf„Atem“wurdedieAnzahlderProbandenreduziert,dasichdieSelektionsstrategieAimModulExpoLab“Sensi“alsnichtpraktikabelerwiesenhatte.DasExperiment„BewertungvonSubstanzen“imModulEx-poLab„Emotion“wurdedurchdasExperimentDynOlf„Emotion“ersetzt.ImExperimentzurSelektionsstrategieBimModulExpoLab„Sensi“wurdeaufeinenzuuntersuchendenStoffverzichtet.
2.ProblemstellungVielelokaleReizstoffebesitzenchemischeEigenschaften(z.B.Fettlöslichkeit),diefürbe-trieblicheAnwendungenoderdieProduktqualitätunverzichtbarsind.AlternativenstehenkaumzurVerfügungundinderadäquatenGrenzwertsetzungkommtdamitderGruppederlokalenReizstoffeeinebesondereBedeutungzu.Beiüber40%derArbeitsplatzgrenzwertedeterminiertdieVermeidunglokalerEffektedenentsprechendenGrenzwert.Beivielendie-serGrenzwerteherrschteinegewisseUnsicherheit,da(a)nurDatenausTierversuchenvor-liegen(Milleretal.,1985),(b)imHumanbereichhäufigUnklarheitenüberExpositions-undEffektmessungenherrschen(Beaulieu&Schmerber,1991)oder(c)inexperimentellenExpo-sitionenmitFreiwilligennurkleineStichprobenuntersuchtwurden(Ernstgardetal.,2009).
TrotzderForschungsanstrengungenindenvorangegangenendurchdieDGUVfinanziertenProjektendieserProjektgruppebliebenvieleFragennochunbeantwortetundderentspre-chendeForschungsbedarfwurdeimStrategiepapier„HerausforderungenandieaktuelleReizstoff-Forschung“skizziert.DieseswurdesowohlimUAIIIdesAGSalsauchinderMAK-Kommissiondiskutiertundalsäußerstrelevantangesehen.DieidentifiziertenDefizitebe-treffenvorallemdieBereicheZeitextrapolationsowieintra-undinterindividuelleUnter-schiede.
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3.Forschungszweck/-zielDieZieledesProjekteswaren:(a)dieexistierendenUnsicherheitenbeiderZeitextrapolationvonReizeffektenzureduzieren,(b)dasWissenüberSubgruppenmiteinerspezifischenSen-sitivitätgegenüberReizstoffenzuerweiternund(c)adverseGeruchseffekteundderenRah-menbedingungenzuuntersuchen.
Hypothesen:
(1) HypothesezurZeitextrapolation:BeiwiederholterExpositiongegenüberReizstoffenkommteszueinerEffektku-mulation,d.h.dieprimärenAbwehr-undKompensationsressourcendesOrga-nismussinderschöpftundsensorischeIrritationmündetineinenEntzündungs-prozess.
(2) HypothesezurspezifischenSensitivitätgegenüberReizstoffen:DieDosis-WirkungsbeziehungenvonbestimmtenGruppen(Allergiker,Asthmati-ker,Geruchsempfindliche,...)unterscheidensichdeutlichvondenengesunderPersonenundzwar(a)übereinenbreiten,arbeitsplatzrelevantenDosisbereich(keinHochdosiseffektbeilokalenProvokationen)und(b)aufallenEffektebenen(Erleben,Verhalten,Physiologie).
(3) HypothesezuradversenGeruchswirkung:Persistierende,unangenehmeGerücheinduzierenemotionaleImpulse(Angst,Ekel,...),dievomBetroffenennichtmehrkontrolliertbzw.unterdrücktwerdenkönnenundprovozierensoAblenkungsprozesse,diesichnegativaufkognitiveLeistungenauswirken.
4.MethodikundZeitabläufederModuleIndenExpoLab-ModulenwurdendieProbandenimmerüber4Stundenexponiert.MitVor-undNachbereitungwarendieProbandenetwa6StundenimIfADoanwesend.EineAus-nahmebildethierdasValidierungsexperimentExpoLab„Sensi“SelektionsstrategieA.HierwurdendieProbandenübereinenZeitraumvon75MinutengegenübereinerstufenweiseaufsteigendenKonzentrationvonAmmoniakexponiertundwarendamitetwa4StundenimIfADo.EinAblaufplanfürdasjeweiligeExperimentfindetsichjeweilszuBeginnderentspre-chendenErgebnisdarstellung.
ImModul5.1ExpoLab„Kumulation“wurden30ProbandenimWithin-SubjectDesignanfünfaufeinanderfolgendenTagengegenüberEthylacrylatundanfünfaufeinanderfolgendenTa-gengegenüberReinluftexponiert.
ImModul5.2ExpoLab„Sensi“wurdenmitHilfezweierSelektionsstrategien(A,B)sensitivePersonenundKontrollpersonenausgewählt.FürdasValidierungsexperimentSelektionsstra-tegieAwurden29ProbandengegenüberAmmoniakexponiert.FürdasExperimentzurSe-lektionsstrategieBwurden43ProbandenebenfallsgegenüberAmmoniakexponiert.
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ImModul5.3DynOlf„Atem“wurdeaufeineUnterteilunginsensitiveGruppenverzichtet,dasichdieSelektionsstrategieAalsnichtpraktikabelerwiesenhatte.Eswurden30ProbandenamOlfaktometer10Konzentrationsstufenvon2-Ethylhexanolund10KonzentrationsstufenvonAmmoniakzurBewertungdargeboten.GleichzeitigwurdedieAtemtiefedereinzelnenProbandenübereinenBrustgurterfasst.
ImModul5.4ExpoLab„Emotion“wurdedasBewertungsexperimentdurcheinExperimentamOlfaktometer(DynOlf„Emotion“)ersetzt.IndiesemExperimentwurdebei30ProbandenzuunterschiedlichenZeitpunktendieGeruchsschwellevonMercaptoethanolbestimmt.BeiderHälftederProbandenwurdenzusätzlichstressinduzierendeMaßnahmendurchgeführt.
AußerdemwurdeeinExperimentimExpoLabdurchgeführt,indem62ProbandenimBetween-SubjectDesign(30PersoneninderKontrollgruppeund32inderStress-Gruppe)untersuchtwurden.BeideGruppenwurdengegenüberzweiKonzentrationenvonPropions-äure(niedrig,hoch)für4Stundenexponiert.DieStress-Gruppewurdemehrerenstressindu-zierendenMaßnahmenausgesetzt.
DasModul5.5EpiReiz„Inflammation“wurdekomplettvomInstitutfürPräventionundAr-beitsmedizininBochumdurchgeführt.DerAbschlussberichtliegtvor.
IndikatorenprimärerundsekundärerEffekte
Tabelle1ordnetdieIndikatorenprimärerundsekundärerEffektedenuntersuchtenModu-lenzu.
Tabelle1 IndikatorenprimärerundsekundärerEffektederuntersuchtenModule
Modul ExpoLab DynOlf
Kum Sensi Emo Emo Atem SelA SelB
PrimäreEffekte Erleben Empfindungsstärken P P P P P P AkuteSymptome P P P
PhysiologischeMethoden AnterioreRhinomanometrie P P P P P Lidschlussfrequenz P P P Geruchsschwellenmessung P Sniffin‘Sticks P Atemfrequenz/-tiefe P
Kontrollvariablen EKG P P P P P Kortisol P P P P P Atemfrequenz P P P P
BiochemischeIndikatoren
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Modul ExpoLab DynOlf
Kum Sensi Emo Emo Atem SelA SelB
NeurogeneEntzündung(Sub-stanzP) P P P P
Neurotrophine(NGF) P P P P ProinflammatorischeZyto-
kine(TNF-α) P P P P
FeNO P HMGB1 P
SekundäreEffekte
Arbeitsgedächtnisaufgabe(AG)
Objekte
2-back P P P 3-back P
Räumlich 2-back P P P
AufgabezurGeteiltenAuf-merksamkeit P P P
Flankierreizaufgabe P P P P
Mackworth-Uhr P P P
EinfacheReaktion(Quadrat-test) P
ReproduziereneinerWort-liste P
ImFolgendenwerdendieIndikatorenprimärerEffektekurzcharakterisiert.
Erleben
a) Empfindungsstärken,Labeledmagnitudescale(LMS;Greenetal.,1996)11chemosensorischeEmpfindungen:Geruchsintensität,Lästigkeit,Ekel-erregend,stechend,brennend,Nasenreizung,prickelnd,scharf,Niesreiz-erregend,Augenrei-zung,kitzelnd
b) AkuteSymptome(SwedishPerformanceEvaluationSystem,SPES;vgl.Iregren,1998)29Symptome,7Symptombereiche:Geruchssymptome,pränarkotischeSymptome,Irritation,Geschmackssymptome,respiratorischeSymptome,Augensymptome
PhysiologischeMethoden
a) AnterioreRhinomanometrieAtem-LuftstromproZeit(Flow[ml/sec])inderNasenhaupthöhle,vor/nachExposition
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b) LidschlussfrequenzStandardisierteAufzeichnung:Abschnittewährend1.und2.Mackworth-Test
c) GeruchsschwellenmessungmitHilfeeinesOlfaktometers(ECOMA,TO7)LimitverfahrenmitaufsteigenderKonzentrationnachDINEN13725:2003
d) Atemfrequenz/-tiefeAtemfrequenzwirdmitHilfevonBrustgurtenerfasst,dierelativeAtemtiefewirddurcheinamIfADoentwickeltesVerfahren(vgl.Schäperetal.,2005;Kleinbecketal.,2011)bestimmt
Kontrollvariablen
a) Elektrokardiogramm(EKG)
b) KortisolimSpeichel
c) Atemfrequenz
BiochemischeIndikatoren
a) NeurogeneEntzündung:SubstanzP
b) Neurotrophine:NGF;nervegrowthfactor
c) proinflammatorischeZytokine(Immunabwehr):TNF-α;tumornecrosisfactorα
d) FeNOFraktioniertesexhaliertesStickstoffmonoxidinderAtemluft
e) HMGB1Highmobilitygroupbox1:IndikatorchronischerInflammation
ImFolgendenwerdendieIndikatorensekundärerEffekte(Verhaltenseffekte)kurzcharakte-risiert.DieAufgabensindderTestbatteriezurAufmerksamkeitsprüfung(TAP,Zimmermann&Fimm,1993)entnommen.
a) Arbeitsgedächtnisaufgabe(AG):n-BackAufgabeSequentielleMaterialdarbietung(Punktpositionen,Objekte).ReaktionbeiÜberein-stimmungmitvorletzter(2-backAufgabe)bzw.drittletzter(3-backAufgabe)Darbie-tung
b) AufgabezurGeteiltenAufmerksamkeit(GA)ReaktionsverhaltenbeigleichzeitigablaufendenvisuellenundakustischenAufgaben;ProbandensolleneinenReaktionsknopfdrücken,wennaufdemMonitorbeivariie-rendenvisuellenMustern4KreuzeeinQuadratbildenundwennzweigleicheTöneineineralternierendenSequenzabgespieltwerden
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c) Flankierreizaufgabe(FR;EriksenflankertaskmodifiziertdurchKoppetal.,1996)ReaktionenmitrechterundlinkerHandgemäßangezeigterPfeilrichtung,StörungdurchflankierendeHinweisreize
d) Mackworth-Uhr(Daueraufmerksamkeit;vgl.Parasuramanetal.2000)AufdemBildschirmspringteingelberPunktimUhrzeigersinnvoneinerrotmarkier-tenPositionzurnächsten.DieProbandensollenreagieren,wenneinerotePositionübersprungenwird.
e) EinfacheReaktion(Quadrattest)Reaktion,sobaldeinQuadrataufdemBildschirmerscheint
f) ReproduziereneinerWortliste(vgl.Kuhlmannetal.,2005)EinegelernteWortlistewirdfreireproduziert
5.ErgebnissedesGesamtvorhabensGemäßderVorgabenfürAbschlussberichtederDGUVwerdenimFolgendendieKernergeb-nissedarstellt.Effektewurdenalssignifikantbezeichnet,wennindenstatistischenAnalyseneinp-Wertkleinerals.05ermitteltwurde.
5.1ExpoLab„Kumulation“JedeVersuchspersonwurdean10VersuchstagenübereinenZeitraumvonjeweils4Stun-denuntersucht.DerZeitraumvon4Stunden(„halbeSchicht“)hatsichinzahlreichenvoran-gegangenenExperimentenalsökonomischsinnvollerwiesen.
FürdieExperimentalbedingungwurdeeineffektmaximierenderAnsatzgewähltunddieEx-positionimBereichdesaktuellenMAK-WerteswurdealsKonzentrationsverlaufmitExpositi-onsspitzenvon10ppmrealisiert.Abbildung1zeigtdiesenKonzentrationsverlaufunddieEr-hebungszeitpunktederabhängigenVariablen.
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Abbildung1 SchematischeDarstellungdesKonzentrationsverlaufesinderExperimentalbedingungundEr-
hebungszeitpunktederabhängigenVariablen.
UmKumulationseffektenachweisenzukönnen,wurdendieVersuchspersonenzweimalan5aufeinanderfolgendenTagen(eineArbeitswoche)untersucht.SiewurdendabeizweiKon-zentrationsbedingungenausgesetzt.WährendeinerArbeitswocheentsprachdieKonzentra-tiondesArbeitsstoffesimLabordemaktuellendeutschenGrenzwert(Experimentalbedin-gung;sieheAbbildung1),währendderanderenArbeitswochewarkeinArbeitsstoffimLabor(Kontrollbedingung).DieHälftederVersuchspersonenbegannmitderKontrollbedingung,dieandereHälftemitderExperimentalbedingung.
DasZieldesModulsExpoLab„Kumulation“war,fürdenReizstoffEthylacrylat,fürdenchemosensorisch-vermittelteReizeffekteindenExperimentendesArbeitsschwerpunkt1.3(ExpoLab„Substanzen“)desabgeschlossenenForschungsprojekts(vgl.Abschlussbericht:Ab-grenzungundDifferenzierung‚irritativer‘und‚belästigender‘EffektevonGefahrstoffen–FortsetzungvomNovember2010)nachgewiesenwerdenkonnten,(a)dieseErgebnissezureplizierenund(b)dieEntwicklungderEffekteimVerlaufeinersimuliertenArbeitswochezuuntersuchen.
EswurdenDatenan30Personen(16Frauen,14Männer)imAlterzwischen18und35Jah-renerhoben.
DieEmpfindenseinschätzungen(LMS)undSymptom-AngabenderProbandenimSPESFrage-bogenähneltensehrdenenausdemEthylacrylat-Experimentvon2008.ImaktuellenExperi-mentwarenalleEinschätzungenetwashöher.
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präna
rkotis
ch
olfak
torisc
h
gusta
torisc
h
respir
atoris
ch
Irritat
ionna
sal
okula
r0
1
2
3
4
5
nicht im geringsten
kaum
etwas
ziemlich
stark
sehr stark
Ethylacrylat 2008 Ethylacrylat 2012
2008 vs. 2012
Geruch
Lästi
gEke
l
Scharf
Brenne
nd
Steche
nd
Augen
reizu
ng
Nasen
reizu
ng
Pricke
lnd
Kitzeln
d
Niesrei
z0
100
200
300
400
500
600
kaum wahrnehmbar
schwach
mäßig
stark
sehr starkEthylacrylat 2008 Ethylacrylat 2012
Abbildung2 VergleichderLMS-Einschätzungen(a)undderSymptomeinschätzungen(SPES)amerstenTag
mitEthylacrylat-ExpositiondesaktuellenExperimentsmitderentsprechendenBedingungdesExperimentsvon2008.
Eszeigtesich,dassesüber5aufeinanderfolgendeTagekeineEffektkumulationimErlebengab.EntgegenderHypotheseistbeiallenEmpfindungeneineGewöhnunganEthylacrylatvoneinemTagzumnächstenzubeobachten(Abb.3undAbb.4).OhneExpositiongegen-überEthylacrylatwurdenkaumEmpfindungenberichtet;ÜbertragungseffektevoneinemTagzumnächstengabesindieserBedingungnicht(vgl.Abb.3undAbb.4).
Olfaktorisch Trigeminal
Lästigkeit
Versuchstag
1 2 3 4 5
Inte
nsitä
t
0
100
200
300
400
500
kaum wahrnehmbar
schwach
mäßig
stark
10-0 ppm 0 ppm
Augenreizung
Versuchstag
1 2 3 4 5
Inte
nsitä
t
0
100
200
300
400
500
kaum wahrnehmbar
schwach
mäßig
stark
10-0 ppm 0 ppm
Ekelerregend
Versuchstag
1 2 3 4 5
Inte
nsitä
t
0
100
200
300
400
500
kaum wahrnehmbar
schwach
mäßig
stark
10-0 ppm 0 ppm
Stechend
Versuchstag
1 2 3 4 5
Inte
nsitä
t
0
100
200
300
400
500
kaum wahrnehmbar
schwach
mäßig
stark
10-0 ppm 0 ppm
Abbildung3 EinschätzungolfaktorischerundtrigeminalerEmpfindungenanden5Versuchstagen.
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Olfatorische Symptome Okulare Symptome
Olfaktorische Symptome
Versuchstag
1 2 3 4 5
Eins
chät
zung
0
1
2
3
4
5
nicht im geringsten
kaum
etwas
ziemlich
stark
sehr stark
10-0 ppm 0 ppm
Okulare Symptome
Versuchstag
1 2 3 4 5
Eins
chät
zung
0
1
2
3
4
5
nicht im geringsten
kaum
etwas
ziemlich
stark
sehr stark
10-0 ppm 0 ppm
Abbildung4 EinschätzungolfaktorischerundokularerSymptomeanden5Versuchstagen.
BeiderMackworth-UhrzeigtesichkeinEinflussderKonzentration.EsgabsignifikanteEin-flüssedesVersuchstagsunddesMesszeitpunkts.
WederbeiderräumlichenArbeitsgedächtnis-AufgabenochbeiderArbeitsgedächtnisauf-gabemitObjektenzeigtensichsignifikanteEffekte.EskonntekeinekonzentrationsbedingteVeränderungderLeistungbeobachtetwerden.
AuchdiephysiologischenMessungenindernasalenLavagezeigtenkeineKumulationderEf-fekte,dieüberdie4-stündigenExpositionenzubeobachtenwaren.EsgabwedereineErhö-hungderAusgangslagenindenbetroffenenParametern(z.B.SubstanzP)nocheine„Effekt-verbreiterung“aufinflammatorischeProzesse(z.B.AusschüttungdesZytokinsTNF-α).
Eszeigtesichallgemein,dassdienasalenDurchflussmengenbeidenTeilnehmernübereinenVersuchstaghinwegsignifikantgeringerwurden.DieseDurchflussreduzierungvonderVor-zurNachmessung(Δ-Flow)waranVersuchstagenmitExpositionmarginalstärkerausgeprägtalsanKontrolltagen.EinkumulativerEffektüberdie5TageeinerExpositionswochezeigtesichnicht.
BeiderLidschlussfrequenzzeigtensichaufderGrundlagederauswertbarenDatensätzehö-hereMittelwerteinderExperimentalbedingung,wobeidieserUnterschiederstzumEndeder4-stündigenExpositionsphase,alsonachvierExpositionsspitzenvon10ppm,statistischsignifikantwurde(vgl.Abb.5).
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Abbildung5 Lidschlussfrequenz(M±SE)inInteraktionvonZeitunterEA-Exposition(t1bzw.t2)bzw.An-zahldererlebtenExpositionsspitzen(1vs.4Spitzen)undBeanspruchungsdauerimzubear-beitendenMackworth-Uhr-Test(MW1:ersterMackworth-Uhr-Test(währendersterExpositi-onsspitze),MW2:zweiterMackworth-Uhr-Test(währendvierterExpositionsspitze),A:AnfangeinesjeweiligenTest,E:EndeeinesTests).
DerGrundfürdieErhöhungüberdie4-stündigeExpositionsphasehinwegliegtindenunter-schiedlichenEffektenderExpositionsspitzenzuBeginnundEndederExperimentalbedin-gung.DiesesMustereinesverstärktenAnstiegesderLidschlussfrequenzamEndederEthyl-acrylatexpositionentsprichtexaktdenErgebnissen,dieimvorangegangenenExperimentmitEthylacrylat(vgl.Abschlussbericht:AbgrenzungundDifferenzierung‚irritativer‘und‚belästi-gender‘EffektevonGefahrstoffen–FortsetzungvomNovember2010)beieinmaligenExpo-sitionenbeobachtetwurde.DiesesMusteristscheinbarsorobust,dassesauchbeiderMit-telungüberfünfwiederholteExpositionensichtbarwird.
DieAuswertungenverdeutlichten,dass:
(1) imErlebendieakutenExpositionseffekterepliziertwerdenkonnten,esjedochkeineEffektkumulationgibt,sonderneherProzessebeobachtetwerden,dieaufeineAdaptationhinweisen,
(2) imVerhaltendiesehrschwachenakutenExpositionseffektenichtrepliziertwer-denkonntenundkeineEffektkumulationzubeobachtenwar,
(3) inderPhysiologiedieakutenExpositionseffekteaufdieLidschlussfrequenzre-pliziertwerdenkonnten.
Ethylacrylat: Lidschlussfrequenz
MW-1: A MW-1: E MW-2: A MW-2: E0
14
16
18
20
22
24
26
28
30
32
34
36Li
dsch
luss
frequ
enz
[min
-1]
t 1 t 2
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5.2ExpoLab„Sensi“InnerhalbdesExpoLab„Sensi“sollteuntersuchtwerden,obbesonderssensitivePersonen-gruppenstärkeraufReizstoffereagierenalsnormalsensitiveKontrollprobanden(HypothesezurspezifischenSensitivitätgegenübervonReizstoffen).
AmInstitutfürPräventionundArbeitsmedizin(IPA)wurdeeinePilotstudiezumModulExpo-Lab„Sensi“durchgeführt,diezumZielhatte,individuelleUnterschiedeinderReaktionaufEthylacetatzuuntersuchen.AufgrunddergeringenZahlderCapsaicin-empfindlichenPerso-nenundderKonfundierungmitdemGeschlechtkönnendieErgebnissebzgl.derReaktionsuszeptiblerPersonenbislangnochnichtinterpretiertwerden.
AmIPAwerdenaktuellnochdieErgebnissederExperimentezumModulExpoLab„Sensi“ausgewertet,indenenPersonenmitsensorischerHyperreagibilitätgegenüberEthylacrylatexponiertwurden.Hierzeichnetsichab,dasskaumsensorischhyperreagibleMännerzurek-rutierensind.AufdieDurchführungderExperimentemitAsthmatikernwurdeverzichtet,dasichgezeigthat,dassEthylacrylatAsthmasymptomeauslösenkann.
AmIfADowurdenPersonenmiteinerGeneralisiertenGeruchsempfindlichkeit(GGE)(Selekti-onsstrategieA)undPersonenmiteinerHeuschnupfen-Allergie(SelektionsstrategieB)unter-sucht.BeidePersonengruppenwurdenjeweilsmiteinerKontrollgruppeunempfindlicherPersonenbzw.einerKontrollgruppemitPersonenohneHeuschnupfenverglichen.
5.2.1SelektionsstrategieAZieldesValidierungsexperimentsinnerhalbderSelektionsstrategieAwares,herauszufinden,obPersonen,dieangeben,durchGerüchegestörtzuwerden,auchtatsächlicheineerhöhteAblenkbarkeitdurchGerücheimSinnevonschlechterenLeistungenwährendGeruchsexposi-tionenzeigen.NurwennsichimValidierungsexperimenteineÜbereinstimmungzwischenSelbstauskünftenundVerhaltensdatenergibt,solltederFaktor„GenerelleGeruchsempfind-lichkeit“(GGE)indenExperimentendesModulsExpoLab„Sensi“berücksichtigtwerden.
ImVorfelddesValidierungsexperimentswurdeimviertenQuartal2013einewebbasierteBefragungvonpotentiellenProbandendurchgeführt,umdasMerkmal„GenerelleGeruchs-empfindlichkeit“(GGE)besserbeschreibenzukönnenundPersonenfürdasValidierungsex-perimentzuidentifizieren,diesichnachihrenSelbstauskünftenfürbesondersempfindlichgegenübervonGerüchenhalten.EswurdendreiinternationalvalidierteFragebögenverwen-det,umverschiedeneAspektederGeneralisiertenGeruchsempfindlichkeitzuerfassen:(a)dieOdorAwarenessScale(negOAS;Smeetsetal.,2008),dieselbsteingeschätzteAufmerk-samkeitsablenkungdurchGerücheerfasst,(b)dieChemicalSensitivityScale(CSS-SHR;Nordinetal.,2003),dieselbsteingeschätzteEmpfindlichkeitfürGerücheimAlltagmisst,und(c)derFragebogenzurchemischenundallgemeinenUmweltsensitivität(TMS,Kiesswetteretal.,1999),derselbsteingeschätztephysiologischeReaktionenaufGerücheerfasst.
651PersonenbesuchtendieBefragungswebseite.DieBefragungsprotokollewurdeneinerProzedurzurQualitätssicherungunterzogen(angelehntanBaileretal.,2006):ProtokollewurdenvonderAnalyseausgeschlossen,wenn(a)Personenangaben,Raucherzusein,(b)PersonenmehrfachanderBefragungteilgenommenhatten,(c)PersonendieBefragung
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nichtganzabgeschlossenhattenoder(d)dieBearbeitungszeitfürdengesamtenFragebogenaußergewöhnlichkurzwar(<10min,durchschnittlicheBearbeitungszeit:36Minuten).DieBefragungsprotokollevon321nichtrauchendenTeilnehmern(72.6%weiblich,mittleresAl-ter:26.5Jahre)konntenindiefolgendenAnalysenübernommenwerden.
DieMittelwertederMerkmaleselbstberichteteAufmerksamkeitsablenkungdurchGerüche(negOAS),EmpfindlichkeitimAlltag(CSS-SHR)undphysiologischeReaktionenaufGerüche(TMS)warenfürdieOnline-Stichprobeundpublizierte,internationaleStichproben(Smeetsetal.,2008,Nordinetal.,2003,Kiesswetteretal.,1999)vergleichbar.Korrelationsanalysenzeigten,dassdieerfasstenMerkmalenichtdeckungsgleichsind.
AusdemPoolderTeilnehmerderOnline-StudiewurdendieTeilnehmerdesValidierungsex-perimentsrekrutiert.DieAuswahlderProbandenderGGE-GruppeerfolgteanHandderfol-gendenKriterien:(a)starkeselbstberichteteGeruchsempfindlichkeitinmindestenszweier-fasstenGeruchsempfindlichkeitsmerkmalen(negOAS,CSS-SHR,TMS;Summenscore>80%derOnline-Stichprobe),(b)keineberichtetenErkrankungenund(c)AngabevonKontaktda-ten.Nur23Probanden,also7%derOnline-Stichprobe,erfülltendieseKriterien.Unterden23Probandenbefandensichnur2Männer.Eswurdeentschieden,dieStichprobeaufFrauenzureduzieren,umeineKonfundierungderErgebnissemitderVariablenGeschlechtzuver-meiden.Alle21verbliebenenProbandenwurdenkontaktiert;ausprivatenGründen(mo-mentanerAuslandsaufenthalt,Arbeitszeiten)konntennichtallefürdasValidierungsexperi-mentgewonnenwerden.TeilnehmerderKontrollgruppewurdenanHandderfolgendenKri-terienrekrutiert:(a)keinestarkeselbstberichteteGeruchsempfindlichkeit(wedernegOAS,CSS-SHRnochTMSSummenscore>80%derOnline-Stichprobe),(b)keineberichtetenEr-krankungenund(c)AngabevonKontaktdaten.
29nichtrauchende,junge(18-35Jahre)Probandinnen(14GGE,15Kontrolle)nahmenanderStudieteil.AlleProbandinnenwurdeningemischtenGruppen(GGE-undKontrollprobandin-nen)fürjeweils1StundengegenüberAmmoniakexponiert(+15minReinluft;vgl.Ablauf-plan,Abb.6).AusunterschiedlichentechnischenGründen(z.B.ProblemebeidernasalenLavage)gingennur26Personen(13GEE,13Kontrollen)indiestatistischenAnalysenein.
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Abbildung6 SchematischeDarstellungdesKonzentrationsverlaufesundderErhebungszeitpunktederab-
hängigenVariablen.
GGE-ProbandenundKontrollprobandenunterschiedensichnichtinihrerLungenfunktion(alleFEV1>80%)oderdenbestimmtenBlutmarkern(Entzündungsmarker,Zytokinprofil,Wachstumsfaktoren)nachKorrekturfürbekannteEinflussfaktoren(z.B.BMI).DieProban-dengruppenunterschiedensichdeutlichinIhrenSelbstauskünftenzureigenenGeruchsemp-findlichkeit(sieheAbbildung7,links).GGE-ProbandenzeigtenbessereLeistungenineinemstandardisiertenGeruchstest(Sniffin‘SticksGeruchtest)alsKontrollprobanden(sieheAbbil-dung7,rechts).
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a)
b)
Abbildung7 a)BoxplotdererzieltenPunkteindendreiverwendetenFragebögenzurErfassungderselbst-eingeschätztenGeruchsempfindlichkeitundb)durchschnittlicherzieltePunkteimSniffin‘SticksGeruchtest(AnzahlderPunktefürdengesamtenTestunddiedreiSubtests,Mittelwert+Standardfehler)fürdieGGE-GruppeundKontrollprobanden;SternebezeichnensignifikanteUnterschiedezwischendenGruppen.
WährendderAmmoniakexpositionberichtetendieGGE-ProbandeneinstärkeresStechen(Abbildung8).BeideGruppenunterschiedensichnichtinderEinschätzungderGeruchsin-tensitätundderGeruchshedonik.
Abbildung8 LMSEinschätzungfür„Stechen“(Mittelwert±Standardfehler)überdieKonzentrationsstufen
fürdieGGE-GruppeundKontrollprobanden.
EsgabkeinenGruppenunterschiedaufderEbenederVerhaltensdaten:SowohlinderArbeits-gedächtnisaufgabealsauchderFlankierreizaufgabezeigtensichnurdiezuerwartendenLern-effektemitderZeit.NacheineranfänglichenLernphasewährendder0ppmKonzentrations-stufesinddieLeistungenderbeidenGruppenwährendderhohenAmmoniakkonzentrationen
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vergleichbar.Abbildung9zeigtexemplarischdenprozentualenAnteildergemachtenFehlerinder schwierigenArbeitsgedächtnisaufgabe.Nacheiner anfänglichen Lernphasewährendder0ppmKonzentrationsstufesinddieLeistungenderbeidenGruppenwährendderhohenAmmoniakkonzentrationenvergleichbar.
Abbildung9 DurchschnittlicherAnteilderFehler(Fehlerprozent;Mittelwert±Standardfehler)inder3-backArbeitsgedächtnisaufgabeüberdieKonzentrationsstufenfürdieGGE-GruppeundKon-trollprobanden.
DieGGE-GruppeunddieKontrollprobandenunterschiedensichnichtinihrerphysiologi-schenReaktionaufdieAmmoniak-Exposition(nasalerAtemwiderstand,biochemischeMar-kerimSpeichelundderLavage).
DieSelektionsstrategieAmusstesomitalsnichterfolgreichbewertetwerden.
5.2.2SelektionsstrategieBAmIfADowurdendafürinnerhalbderSelektionsstrategieBPersonenmiteinerHeuschnup-fen-AllergiemitPersonenohneHeuschnupfen-Allergieverglichen.DieLebenszeitprävalenzfüreineHeuschnupfen-Allergie(saisonaleallergischeRhinitis)inDeutschlandbeträgtca.15%(Langenetal.,2013).DiedurchImmunoglobulinE(IgE)vermittelteallergischeReaktionkannwährendderPollensaisonzueinerakutenEntzündungsreaktionindenoberenAtem-wegenderBetroffenenführen,diez.B.charakterisiertistdurchverstärkteTränen-undSchleimsekretionsowieerschwerteNasenatmung.
AlleexperimentellenUntersuchungenwurdenaußerhalbderPollensaisondurchgeführt,da-mitdieErgebnissederExperimentenichtkonfundiertwerdenkonntendurchetwaigeAus-wirkungenakuterEntzündungsreaktionenbeidenHeuschnupfen-Allergikern(vgl.Shuster-manetal.,2003).
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Insgesamtnahmen22Heuschnupfen-Allergiker(10Männer,12Frauen)und21Kontrollpro-banden(9Männer,12Frauen)anderStudieteil.AlleProbandenwarengesundeNichtrau-cherundzwischen18und35Jahrealt(MittleresAlter:24.3Jahre).AsthmatikersowiePerso-nenmitanderenmedizinischenoderpsychiatrischenErkrankungenwurdenvonderStudieausgeschlossen.WährenddieAllergieprobandeninnerhalbeinesausführlichenTelefonscree-ningsüberHeuschnupfenindenletzten24Monatenundeinenpositivenärztlichdurchge-führtenAllergietest(meistensPrick-Test)berichteten,gabendieKontrollprobandenan,nochnieHeuschnupfengehabtzuhaben.Abbildung10zeigtdengemessenenKonzentrationsver-laufunddieErhebungszeitpunktederabhängigenVariablenandenVersuchstagen.
Abbildung10 DarstellungdesgemessenenKonzentrationsverlaufes(Messungalle120sec)undderErhe-
bungszeitpunktederabhängigenVariablenandenbeidenVersuchstagen.
ProbandenmitundohneHeuschnupfen-Allergieunterschiedensichnichtinderselbstbe-richtetenÄngstlichkeit.DieerfasstenbiologischenEntzündungsmarkerimBlut(gesamtIgE)undinderausgeatmetenLuft(FeNO)warenbeidenProbandenmitHeuschnupfen-AllergieimVergleichzuProbandenohneHeuschnupfen-AllergieamTrainingstagvorBeginndesEx-perimentserhöht(Abb.11aund11b).
DieAnalysedesallergenspezifischenIgEimBlutderHeuschnupfen-Allergikerzeigte,dassdierekrutiertenHeuschnupfen-AllergikerunterschiedlichstarkeAllergienhatten(RAST-Klasse1–6,sieheAbbildung11c).Insgesamtistalsofestzustellen,dassdierekrutiertenHeuschnup-fen-Allergiker,dieaußerhalbderPollensaisonuntersuchtwurdenundsubjektivsymptomfreiwaren,AnzeichenfüreinepersistierendeInflammationderoberenAtemwegezeigten,dabeiabersehrheterogenwaren.
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a) b) c)
Abbildung11 a)BoxplotsfürIgE(kU/l)imBlutderProbandenohneHeuschnupfen-Allergie(Kontrolle)undmitHeuschnupfen-Allergie(Allergie)amTrainingstag.b)BoxplotsfürFeNO(ppb)gemesseninderausgeatmetenLuftderProbandenohneHeu-schnupfen-Allergie(Kontrolle)undmitHeuschnupfen-Allergie(Allergie)amTrainingstag.c)VerteilungderProbandenmitHeuschnupfen-AllergienachderStärkeihrerAllergie(RAST-Klasse).DieRAST-KlassebasiertaufdersemiquantitativenAuswertungderallergenspezifi-schenIgE-AntikörperimBlutderProbanden(abgenommenamTrainingstag).RAST-Klasse1=grenzwertigeAllergie;RAST-Klasse6=außergewöhnlichhoherWert.
WährendderAmmoniakexpositionberichtetendieProbandenmitHeuschnupfen-AllergiechemosensorischeEmpfindungsstärken(LMS)undSymptome(SPES)inähnlicherStärkewiedieProbandenohneHeuschnupfen-Allergie.Abbildung12zeigtexemplarischdieLMS-Ver-läufefür„Geruchsintensität“überdievierstündigenExpositionenfürdiebeidenProbanden-gruppen.
Abbildung12 LMSEinschätzungfür„Geruchsintensität“(Mittelwerte)überdie4-stündigeExpositiongegen-
übervon2.5ppmund0-40ppmfürProbandenohneHeuschnupfen-Allergie(Kontrolle)undmitHeuschnupfen-Allergie(Allergie).
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ObwohldieAmmoniakexpositioninderMAK-Bedingungfastkontinuierlich„starke“Ge-ruchsempfindungenhervorrief,ergabsichkeineModulationderEmpfindungsstärkedurchdenAllergiestatusderProbanden.
DieEinschätzungenderGeruchsintensitätinderMAK-BedingungspiegeltendieKonzentrati-onenvonAmmoniakzumZeitpunktdesjeweiligenRatingssehrgenauwider.DurcheineAn-passungeinerFunktionaufdenmittlerenKonzentrationsanstiegbzw.denmittlerenKonzent-rationsabfallkönnendieKonzentrationenfürjedenZeitpunktderExpositionsehrgenauge-schätztwerden(AnpassungsgütederFunktionenaufdieKonzentrationsmessungenadjR²=.99bzw.adjR²=.98).SetztmandieEinschätzung(ψ)derGeruchsintensitätinBeziehungzurKonzentration(Ι),solässtsicheinepsychophysischeFunktion(ψ(Ι)=kΙα)anpassen(adjR²=.95).AllergikerunterscheidensichinihrenEinschätzungennichtsubstantiellvondenKontrollper-sonen(vgl.Abbildung13).
Psychophysische Funktionen
Konzentration Ammoniak (ppm)
0 10 20 30 40
Ger
uchs
inte
nsitä
t (LM
S)
0
100
200
300
400
500
600
kaum wahrnehmbar
schwach
mäßig
stark
sehr stark
GesamtKontrolleAllergie
Abbildung13 PsychophysischenFunktionenaufdieLMSEinschätzungenderGeruchsintensitätinBezugzurKonzentrationvonAmmoniakfürdieGesamtgruppeundgetrenntfürProbandenohneHeu-schnupfen-Allergie(Kontrolle)undmitHeuschnupfen-Allergie(Allergie).
BeiderAufgabezurgeteiltenAufmerksamkeitzeigtesicheinEinflussdesAllergiestatusalsInteraktionmitdemMesszeitpunktaufdieAnzahlfalscherReaktionen(vgl.Abbildung14):InderKontrollgruppekommteszueinersignifikantenVerringerungderfalschenReaktionenimVergleichdeserstenmitdemzweitenMesszeitpunkt.BeidenAllergikernistjedocheinleich-ter,signifikanterAnstiegderfalschenReaktionenvomerstenzumzweitenMesszeitpunktzu
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beobachten.ZumzweitenMesszeitpunktunterscheidensichAllergikerundKontrollperso-nennicht,beimerstenMesszeitpunktgibteseinenmarginalenUnterschiedzwischendenbeidenGruppen.
Anzahl falsche Reaktionen
Expositionszeit (min)
103 191
Anza
hl fa
lsch
e R
eakt
ione
n
1
2
3
KontrolleAllergie
Abbildung14 AnzahlfalscherReaktionenbeiderAufgabezurgeteiltenAufmerksamkeitinAbhängigkeitvon
MesszeitpunktundAllergiestatus.
BeiderräumlichenArbeitsgedächtnisaufgabezeigtsicheinEinflussdesAllergiestatusinAb-hängigkeitvomMesszeitpunktaufdieAnzahlderFehlalarme(Abb.15).
Fehlalarme
Expositionszeit (min)
7 141
Anza
hl F
ehla
larm
e
0
1
2
3
KontrolleAllergie
Abbildung15 FehlalarmebeiderräumlichenArbeitsgedächtnisaufgabe(n-backräumlich)inAbhängigkeitvonMesszeitpunktundAllergiestatus.
GeplanteKontrastezeigenallerdingskeinesignifikantenUnterschiedezwischenMesszeit-punktenundGruppen.
NurfüreinenneurobehavioralenTest,dieFlankierreizaufgabe,ergabsicheinzeitabhängigerEffektdesExpositionsszenarios.DieProbandenmachtenähnlichvieleFehlalarmebeidererstenAufgabenbearbeitung(nach81minExposition),wennsiegegenüber2.5ppmoder0-
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40ppmexponiertwurden.WährendderzweitenAufgabenbearbeitung(nach169minExpo-sition)machtensiejedochmehrFehlalarme,wennsiegegenüber0-40ppmexponiertwur-denimVergleichzurExpositiongegenüber2.5ppm(vgl.Abb.16).
a) b)
Abbildung16 a)AufgabenstellunginderFlankierreizaufgabe:Kompatible,inkompatibleundNoGoDurch-gänge.b)DurchschnittlicherAnteilderFehlalarmeindenNoGoDurchgängenderFlankierreizaufgabe(Mittelwert±Standardfehler)beidererstenundzweitenAufgabenbearbeitung(81und169MinutennachExpositionsbeginn)währendderExpositiongegenübervon2.5ppmund0-40ppm.
DaessichbeiderMAK-BedingungumeinenvariierendenKonzentrationsverlaufhandelte(vgl.Abb.10),wardieKonzentrationimLabor81MinutennachExpositionsbeginnsehrniedrig(ca.2.5ppm),dageradeein„Expositionstal“durchlaufenwurde.ZudiesemZeitpunktwurdedieFlankierreizaufgabedasersteMalbearbeitet.DagegenwardieKonzentrationimLaborwäh-rendderzweitenAufgabenbearbeitung(169min)relativhoch(ca.30-35ppm),dakurzeZeitspätereineExpositionsspitzeerreichtwurde.Eskannvermutetwerden,dassdergefundeneVerhaltenseffektmitdermomentanenKonzentrationvonAmmoniak imLabor zusammen-hängt.BedingtdurchdierelativhoheKonzentrationimLaborwährendderzweitenAufgaben-bearbeitunginderMAK-BedingungkönnteeszueinerchemosensorischvermitteltenAblen-kunggekommenseinundsomitzueinerErhöhungdesFehleralarmanteils.DieserAblenkungs-effektwurdenichtdurchdenAllergiestatusderProbandenmoduliert.EszeigtesichkeineModulationderphysiologischenReizeffektevonAmmoniakdurchGe-schlechtundAllergiestatus.
DieLidschlussfrequenzinbeidenBedingungenstiegüberdieBearbeitungsdauerderVi-gilanzaufgabe(Mackworth-Uhr)undüberdie4-stündigeExpositionsdauersignifikantan.DarüberhinauszeigtesicheinsignifikanterHaupteffektderExpositionsbedingung:Diehö-hereBedingungverursachtemehrLidschlüsse(vgl.Abb.17).WederdieExpositionsdauer,nochdieExpositionsspitzenwirkteneffektverstärkend.
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Abbildung17 VeränderungdermittlerenLidschlussfrequenzinAbhängigkeitvondemMesszeitpunkt(Expo-
sitionsdauerund-spitzen)undderBedingung(MittelwertundStandardfehler).
Eszeigtesich,dassdieLidschlussfrequenzinbeidenBedingungenüberdieBearbeitungs-dauerderVigilanzaufgabeundüberdie4-stündigeExpositionsdauersignifikantansteigt.DarüberhinauszeigtsicheinsignifikanterHaupteffektderExpositionsbedingung.ZwischendiesendreiHaupteffektenergabensichkeinesignifikantenInteraktionen,sodasswederdieExpositionsdauer,nochdie–spitzeneffektverstärkendwirkten.Ursächlichisthierderschwa-cheEffektvonAmmoniakaufdieLidschlussfrequenz.ImMittelstiegdieLidschlussfrequenzderProbandInnenvon14.5(±1.3)Lidschlüsse/MinuteinderKontrollbedingungauf17.2(±1.8)Lidschlüsse/MinuteinderMAK-Bedingung.BetrachtetmandieempirischeStandardab-weichunginnerhalbderKontrollbedingung(8.3Lidschlüsse/Minute),sobeträgtderUnter-schiedzwischendenbeidenBedingungennur20%derinterindividuellenVariabilität,dieohneExpositioninderStichprobevorlag.
VordemHintergrunddieserBetrachtungenmussderkonzentrationsbezogeneEffektvonAmmoniakaufdieLidschlussfrequenz,demphysiologischenIndikatorsensorischerIrritatio-nenwährendderExposition,alsgeringausgeprägtbewertetwerden.
EsergabsichkeinEffektderExpositionoderdesAllergiestatusaufdennasalenDurchfluss:BeobachteteUnterschiedeinderDurchflussreduzierungzwischendenExpositionsszenarienunddenbeidenGruppenwarennichtstatistischbedeutsam(vgl.Abb.18).
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Abbildung18 NasaleDurchflussveränderungen(Δ-Flow)vonVor-zuNachmessungfürProbandenohneHeuschnupfen-Allergie(Kontrolle)undmitHeuschnupfen-Allergie(Allergie)andenVersuchs-tagen(vierstündige0Expositiongegenüber2.5ppmbzw.0-40ppmAmmoniak).
DieErgebnissederFeNO-Messungenzeigten(vgl.Abb.19),dassdieserbiologischeEntzün-dungsmarkerbeidenProbandenmitHeuschnupfen-AllergieimVergleichzuProbandenohneHeuschnupfen-Allergiekonstanterhöhtwar.DiesentsprachdemerfasstenAusgangs-statusderProbandenamTrainingstagundisteinHinweisfüreinepersistierendeInflamma-tionderoberenAtemwegebeidenHeuschupfen-AllergikernüberdengesamtenVersuchs-zeitraumhinweg.
Abbildung19 BoxplotsfürFeNO(ppb)gemesseninderausgeatmetenLuftderProbandenohneHeuschnup-
fen-Allergie(Kontrolle)undmitHeuschnupfen-Allergie(Allergie),jeweilsvorundnachdervierstündigenExpositiongegenüber2.5ppmund0-40ppmAmmoniak.
EsgabkeineUnterschiedeindembiologischeEntzündungsmarkerFeNO,dieaufdieExposi-tiongegenüberAmmoniakzurückgeführtwerdenkonnten.
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DiebiochemischeAnalysedernasalenLavagekonzentriertesichaufdieamIfADoetablier-tenBiomarkerSubstanzPundTNF-α,sowieaufHMGB1,einenvermutetenMarkerfüraller-gischeEntzündungsreaktioneninderNase(Salpietroetal.,2013).EsergabsichkeinEffektderExpositionoderdesAllergiestatusaufdieBiomarkerindernasalenLavage(vgl.Abb.20afürHMGB1indernasalenLavage).
a) b)
Abbildung20 a)BoxplotsfürHMGB1(ng/ml)gemessenindernasalenLavagederProbandenohneHeu-
schnupfen-Allergie(Kontrolle)undmitHeuschnupfen-Allergie(Allergie),jeweilsvorundnachdervierstündigenExpositiongegenüber2.5ppmund0-40ppmAmmoniak.b)ZusammenhangzwischenFeNOinderausgeatmetenLuftundHMGB1indernasalenLa-vagefürdiebeidenGruppenamerstenTesttagvorderExposition.
JedochwardieKonzentrationvonHMGB1indernasalenLavagestarkpositivkorreliertmitdergemessenenFeNO-KonzentrationinderausgeatmetenLuftinderGruppederHeu-schnupfen-AllergikerAllergiker(sieheAbbildung20b).DiesisteinweitererHinweisfürver-änderteEntzündungsprozesseindenoberenAtemwegenderrekrutiertenHeuschnupfen-AllergikerimVergleichzurKontrollgruppe.
EsergabsichkeinEffektderExpositionoderdesAllergiestatusaufdieKonzentrationdesKortisolimSpeichelderProbanden.DementsprechendgibteskeineHinweisedarauf,dassdieReizstoffexpositioneineunspezifischeStressreaktionbeidenProbandenmitHeuschnup-fen-AllergieoderbeidenProbandenohneHeuschnupfen-Allergieausgelösthat.
5.3DynOlf„Atem“IndiesemModulwurden30ProbandenamOlfaktometergegenüberjeweilszehnunter-schiedlichenKonzentrationenvon2-Ethylhexanol(0.06ppm-30ppmingeometrischerReihe)undAmmoniak(0.16ppm–80ppm).AustechnischenGründenkonntefür2-Ethylhe-xanolnichtdieKonzentrationderIrritationsschwelle(56ppmvgl.Kiesswetteretal.,2005)erreichtwerden.BeiAmmoniakhingegenwurdedieIrritationsschwelle(70ppmbzw.78ppmvgl.AbschlussberichtFP-167bzw.Smeetsetal.,2007)mitderhöchstenKonzentrationerreicht.DieProbandenbewertetendieunterschiedlichenKonzentrationendesjeweiligen
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StoffesmitHilfevon6chemosensorischenEmpfindungsstärken(Geruchsintensität,Lästig-keit,Ekel,Stechend,Brennend,Nasenreizung)überdieLabeledMagnitudeScale(LMS).DieindieserProjektgruppeetabliertenVerfahrenzurBestimmungderrelativenAtemtiefe(Sch-äperetal.,2005;Kleinbecketal.,2011)wurdendurcheineaufwändigeMethodikdahinge-henderweitert,dassnunkonkreteAtemvoluminaabgeschätztwerdenkonnten.DazuwurdemitHilfeeinesSpirometrie-Messgeräts(Vitalo-Graph,Hamburg,Deutschland)beijedemProbandendasAtemvolumenbeiRuheatmungbestimmt.GleichzeitigwurdedieseRuhea-tembewegungüberdenetabliertenBrustgurt(Varioport-Atemgurt,BeckerMeditec,Karls-ruhe,Deutschland)gemessen.SokonntendenrelativenAtemtiefenVolumeneinheiten(LiterproAtemzug)zugeordnetwerden.
EszeigtesichfürbeidelokalenReizstoffekeinsignifikanterEinflussderKonzentrationaufdieAtemtiefe(vgl.Abb.21und22).
Abbildung21 Einatemtiefe(relativzurBaseline)beiden10dargebotenen2-Ethylhexanol-Konzentrationen,Baseline-Atemtiefebei0,06ppm,n=21ProbandInnen
Abbildung22 Einatemtiefe(relativzurBaseline)beiden10dargebotenenAmmoniak-Konzentrationen,Baseline-Atemtiefebei0,16ppm,n=21ProbandInnen
DieAuswertungdersubjektivenRatingsaufdensechsLMS-Skalen,die jeweilsunmittelbarnachderPräsentationeinerKonzentrationsstufeabgegebenwurden,stelltsichvölligandersdar:EsergebensichfürallesechsSkalenbeibeidenArbeitsstoffensehrguteAnpassungenan
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dieStevens'schePotenzfunktion,mitderderartigeZusammenhängeüblicherweisemodelliertwerden(vgl.Tabelle1undAbbildung23und24).
Ψ 𝐼 = 𝑘𝐼%
Tabelle1:ParameterschätzungenfürStevens'schePotenzfunktionenundAnpassungsgüte(LMS-Ratings)
2-Ethylhexanol AmmoniakEmpfindung k α AdjR² k α AdjR²
olfakto-risch
Geruch 202 0,27 0,97 25 0,61 0,98Ekel 129 0,30 0,95 20 0,61 0,98Lästigkeit 177 0,30 0,98 22 0,66 0,98
trigeminal
Brennend 121 0,36 0,94 22 0,59 0,96Stechend 143 0,33 0,98 30 0,55 0,99Nasenrei-zung
134 0,35 0,95 33 0,51 0,94
DieexzellenteAnpassungsgütederPotenzfunktionen(adjR².94-.99)belegen,dassdieVer-suchspersonensehrgutinderLagewaren,dieKonzentrationsstufenzuunterscheiden.ImGe-gensatzzurAtemtiefezeigenalsodieGeruchseinschätzungeneineklareKonzentrationsab-hängigkeit.DabeierkenntmanandenParameterkundα,dasssichdieVerläufedereinzelnenEmpfindungenbeim jeweiligenArbeitsstoffähneln.DieAbbildungen23und24zeigenbei-spielhaft die Empfindungseinschätzungen der Geruchsintensität und die Empfindungsein-schätzungvonStechendinRelationzurKonzentration.
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Abbildung23 LMS-RatingsderProbandInnenfürdieGeruchsintensitätzujederderzehndargebotenenKon-zentrationsstufenundangepasstepsychophysischeFunktion;links:Ratingszu2-Ethylhexanol,rechts:RatingszuAmmoniak
Abbildung24 LMS-RatingsderProbandInnenfürStechendzujederderzehndargebotenenKonzentrations-stufenundangepasstepsychophysischeFunktionen;links:Ratingszu2-Ethylhexanol,rechts:RatingszuAmmoniak
WährenddieEinschätzungenvon2-EthylhexanolbeialleneingeschätztenEmpfindungenbe-reitsbeiniedrigerenKonzentrationensteilansteigen,sinddieVerläufebeiAmmoniakflacherundesgibtauchbeihöherenKonzentrationenkeinensosteilenAnstiegmehr,obwohlAm-moniakmitderhöchstenKonzentrationdieIrritationsschwelleerreicht.DaselbstdiehöchsteKonzentrationvon2-Ethylhexanol(30ppm)nochdeutlichunterderIrritations-schwelle(56ppm)liegt,kann2-EthylhexanoldeutlichmehrchemosensorischePotenzzuge-schriebenwerdenalsAmmoniak.
AngesichtsdeshohenAufwandsderAuswertung(keineautomatisierteAuswertungderAtemkurvenmöglich)isteinesolcheAnalysezwarmöglich,abermitdenamIfADoexistie-rendenMessinstrumentenökonomischnichtsinnvoll.
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5.4ExpoLab„Emotion“5.4.1DynOlf„Emotion“36gesunde,junge(18-35Jahre)Probanden(Nichtraucher;18Frauen,18Männer)wurdenuntersucht.6PersonenmusstenausderAnalyseausgeschlossenwerden(ungewöhnlicheKortisolwerte,unzureichendeolfaktorischeFunktion,zuvieleFehlalarme;vgl.Pacharraetal.,2016,Experiment1).BeiderHälftederProbandenwurdenMaßnahmenauseinemaner-kannten,bewährtenundvalidenVerfahrenzurStressinduktion(TrierSocialStressTest;z.B.vonDawansetal.,2011)eingesetzt.DiestressinduzierendenMaßnahmen(vgl.Dickerson&Kemeny,2004)waren:
-Leistungsdruck(KopfrechnenunterZeitdruck)-sozialeBewertungderLeistung(angeblicheVideoaufzeichnung)
DieGeruchschwellefürMercaptoethanolwurdeimVerlaufdesExperimentsmitHilfeeinesFlow-Olfaktometersdreimalbestimmt,unterbrochenvonstressinduzierendenMaßnahmeninderExperimentalgruppe(mitStress)undPauseninderKontrollgruppe(ohneStress).Au-ßerdemwurdenzumehrerenZeitpunktenimExperimentvonProbandenbeiderGruppenSpeichelprobengenommen,umdenKortisolspiegelalsIndikatorfürStresszubestimmen.
DieStress-ManipulationbeeinflusstesowohlpsychologischealsauchphysiologischeMarkerfürdasErlebenvonakutemStress:ImVergleichzurKontrollgruppeberichtetenProbandenderStressgruppe(a)ineinemstandardisiertenFragebogenübereinetendenziell(nichtsigni-fikant)schlechtereStimmung,hatten(b)währenddesKopfrechnenseineerhöhteHerzrateundzeigten(c)einenverändertenVerlaufdesStresshormonsKortisolsüberdieZeitdesEx-periments(gleichbleibendimVergleichzueinemAbfallinderKontrollgruppe).Beider3.SchwellenmessungergabsicheinstatistischbedeutsamerUnterschiedzwischendenbeidenGruppen:DieStressgruppewarsensitiverfürMercaptoethanolalsdieKontrollgruppe(vgl.Pacharraetal.,2016,Experiment1).
FürdasModulExpoLab„Emotion“wurdedahererwartet,dasssichAuswirkungenvonStressinVerhalten(schnellereReaktionnachnegativerRückmeldung,schlechtereLangzeitgedächt-nisleistungvgl.Roozendaal&McGaugh,2011),Physiologie(HerzrateundKortisolerhöht)undErleben(subjektiveAnspannungundStressempfindenerhöht)zeigen.
5.4.2ExpoLab„Emotion“62gesunde,junge(18-35Jahre)Probanden(Nichtraucher;29Frauen,33Männer)wurdeninzweiunterschiedlichenExpositionsszenarien(0.3ppmund20-0ppm)fürjeweils4StundengegenüberPropionsäureexponiert(vgl.Ablaufplan,Abb.25).
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Abbildung25 Expositionsszenarien(0,3ppm:gestrichelteLinieund20-0ppm:durchgezogeneLinie),AbfragenundTests.
IndiesemModulgingesdarum,diezeitgleicheBelastungdurchdieExpositiongegenübereinemReizstoffplusemotionalenStressexperimentellzusimulieren.AlsModellsubstanzfürdasExperimentwurdederlokaleReizstoffPropionsäuregewählt.ImZugedesvonderDGUVfinanziertenProjekts„AbgrenzungundDifferenzierung‚irritativer’und‚belästigender’Ef-fektevonGefahrstoffen“(FF228)dieserArbeitsgruppewurdebereitsPropionsäureunter-sucht.EineReanalysederDaten(Heyetal.,2009)zeigte,dassbeivierstündigerkonstanterExposition(10ppm)dieHemmungeinerirrelevanten,vorbereitetenReaktionbeieinerFlan-kierreizaufgabedurchdiehoheKonzentrationvonPropionsäuregestörtwird.
MittlerweileistPropionsäureinderGrenzwertsetzung(beiTWA=10ppm)mitdemÜber-schreitungsfaktorIIversehenworden.HumandatenzudenWirkungenvonPropionsäurebeizulässigenSpitzenkonzentrationenvon20ppmliegenbislangnichtvor.
DasZielderExperimentedesModulsExpoLab„Emotion“waresdaher,fürdenReizstoffPropionsäure(a)dieErgebnissezurReaktionshemmungzureplizierenund(b)dieEffekteei-nerKo-ExpositionmitStresszuuntersuchen.Dabeiwurdeangenommen,dasseineerhöhteolkfaktorischeSensitivität(sieheDynOlf„Emotion“)zueinerverstärktenchemosensorischenWahrnehmungbzw.chemosensorischvermitteltenBeschwerdenführt.
32ProbandenwurdenzusätzlichstressinduzierendenMaßnahmen(vgl.Dickerson&Kemeny,2004)ausgesetzt.DiesebetrafendieBereiche:
o sozialeEvaluation
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o IndividuelleÜberwachungskamerasanallenProbandenarbeitsplätzenundExtra-aufgabebeidereinVersuchsleiterdemProbandenunmittelbargegenüberstehtundseineLeistungscheinbarbeurteilt(ScheinmessungderBreak-UpTime)
o AnkündigungdersozialenBewertungvonLeistung,MimikundVerhalten
o Unkontrollierbarkeit
o FalscheLeistungsrückmeldungineinereinfachenReaktionszeitaufgabe(Quadrat-test)
DieProbandeninderKontrollgruppewurdennichtindeutlichsichtbarerWeisevonKamerasamArbeitsplatzbeobachtet,derQuadrattestwurdenichtbewertetunddieExtraaufgabewurdebeidenProbandendieserGruppedurcheinePauseersetzt.WiebeiDynOlf„Emo-tion“wurdenmehrereSpeichelproben(vor,nachundwährendderExposition)genommen,umdenKortisolspiegelsowohlderKontrollgruppealsauchderExperimentalgruppezube-stimmen.VorderExpositionmusstenalleProbandeneineWortlistelernen,diewährenddesExperimentseinmalreproduziertwerdenmusste.BeidenProbandenbeiderGruppenwurdewährenddesExperimentsdieHerzfrequenzüberwachtundfürbestimmtePhasendesExpe-rimentsausgewertet.VorundnachderExpositionwurdederNasendurchflussmittelsRhi-nomanometriebestimmtundeineNasallavagedurchgeführt,umEinflüssederExpositionaufdieNasenschleimhautimAllgemeinen(Schwellungsverhalten)undspezielleEntzün-dungsindikatoren(u.a.SubstanzP)zubestimmen(vgl.z.B.Endbericht2010,FP0267).
DieakuteStressinduktion(QuadrattestmitfalscherRückmeldungundBreak-upTimemitLeistungsbeurteilung)fandzwischenMinute162undMinute172derExpositioninderStressgruppestatt.InderKontrollgruppegabeskeineLeistungsrückmeldungfürdenQuad-rattest,dieExtraaufgabe(Break-upTime)entfiel.VorundnachderExpositionwurdeNa-sallavageflüssigkeitgewonnenundeineRhinomanometriedurchgeführt.WährendderDurchführungderAufgabezurDaueraufmerksamkeitwurdedieLidschlussfrequenzaufge-zeichnet.
EszeigtensichindenbeidenVersuchsgruppendieerwartetenEffektedurchdieexperimen-telleStressinduktion(sieheAbb.26aundb).
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a) b)
Expositionszeit (min)
150 160 170 180 190
Cor
tisol
(nm
ol/L
)
6
8
10
12
14
16
KGSG
Expositionszeit (min)
155 160 165 170 175 180
Her
zsch
läge
pro
Min
ute
60
65
70
75
80
85
90
95
KGSG
c)
d)
Quadrattest
Stressinduktion
vor nach
Rea
ktio
nsze
it in
ms
240
260
280
300
320
340
360
380KGSG
Abbildung26 Physiologische(a,b)undbehaviorale(c,d)Reaktionenaufdieakute(undlatente)Stress-in-
duktion.
BeimVergleichderKortisolwertevorundnachderakutenStressinduktion(Abb.27a)zeigtesichinderKontrollgruppeein,derTagesrhythmikentsprechender,AbfalldesSpeichelkor-tisols.InderStressgruppeließsichkeinsolcherAbfallerkennen.DieleichteErhöhungdesKortisolspiegelsinderStressgruppe(imVergleichzurKontrollgruppe)vorderakutenStress-induktionkannaufdielatenteStressinduktionzurückzuführensein.DenEinflussderakutenStressinduktionaufdieHerzratezeigtAbbildung27b(Expositionsminute162-172).EinEin-flussderlatentenStressinduktionaufdieHerzrateistnichtzubeobachten.Aufderbehavio-ralenSeitesiehtmanbeimQuadrattestvorderStressinduktionbereitseineschnellereReak-tioninderStressgruppe(vermutlichalsFolgederlatentenStressinduktion).NachderakutenStressinduktionwirddieReaktionszeitderStressgruppenochschneller,währendsiebeiderKontrollgruppenahezugleichbleibt.
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DieStressgruppezeigteineschwächereErinnerungsleistungderWortlistealsdieKontroll-gruppe(Abbildung26d,relativeErinnerungsleistunginProzent,bezogenaufindividuelleErst-Erinnerung).DieserEffektistunabhängigvomExpositionsszenarioundkannnichtein-deutigaufakuteoderlatenteStressinduktionzurückgeführtwerden.
IneinerNachbefragung(imAnschlussandieExposition)bewertetedieStressgruppedieSi-tuationimLaboralsemotionalanstrengenderundstressiger.
BeidenregelmäßigensubjektivenEinschätzungen(LMSundSPES)zeigtesichkeinsystemati-scherEinflussderStressinduktion(Abbildung27a-d).
a)
b)
Geruch
Kontrolle Stress
Inte
nsitä
t +/-
SE
0
100
200
300
Augenreizung
Kontrolle Stress
kaum wahrnehmbar
schwach
mäßig
stark
c)
d)Olfaktorische Symptome
Kontrolle Stress
Inte
nsitä
t +/-
SE
0
1
2
3
Okulare Symptome
Kontrolle Stressnicht im geringsten
kaum
etwas
ziemlich
Abbildung27 DurchschnittlicheEinschätzungolfaktorischer(a,c)undtrigeminaler(b,d)Intensitätenwäh-rendderExposition.(a)IntensitätdesGeruchs,(b)IntensitätderAugenreizung,(c)olfaktorischeSymptome,(d)okulareSymptome.
SelbstinderInteraktionmitderExpositionszeitfindetsichnahezukeinEinflussderStressin-duktionaufdiesubjektivenEinschätzungen.LediglichbeiderEinschätzungderBeschwerdenzeigensichamEndederExpositiongegenüber2.5ppmAmmoniakstärkereAngabeninderStressgruppe.
DieolfaktorischenEinschätzungenspiegelndieKonzentrationbzw.denKonzentrationsver-laufwider.TrigeminaleEinschätzungenspiegelndieKonzentrationsschwankungennichtso
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starkunderstnacheinigerExpositionszeitwider.
Tabelle2lieferteineÜbersichtderpotentiellenEinflussfaktorenaufdieuntersuchtenneu-robehavioralenTests.StresshattelediglichAuswirkungenaufzweideruntersuchtenTests.SowohlbeiderAufgabezurgeteiltenAufmerksamkeitalsauchbeiderMackworth-UhrführteStresszuschnellerenReaktionen,beiderAufgabezurgeteiltenAufmerksamkeitsogarzuwenigerFehlern.DaslässtsichdurcheinenerhöhtenAktivierungszustanderklären(vgl.KortisollevelvorderakutenStressinduktion).DieExpositionshöhehattelediglicheinenEin-flussaufdieArbeitsgedächtnisleistung.VerbesserungenzwischendererstenundzweitenMessunglassensichaufLerneffektezurückführen,dieVerschlechterungbeiderFlankier-reizaufgabevermutlichaufErmüdung.DieInteraktionenzwischenMessungundAufgaben-artwareninsofernzuerwarten,alsunterschiedlichschwierigeAufgabenauchunterschiedli-cheLerneffektehabenkönnen.DierestlichenInteraktionenwareninsofernfragwürdig,weilsieimFallderDreifachinteraktionbeiderMackworth-UhraufeinenAusreißerbeisiebenetwagleichenMesswertenzurückzuführensindundbeidenbeidenanderenInteraktionenaufsehrgeringenAbweichungenberuhen.
Tabelle2ÜbersichtderpotentiellenEinflussfaktorenaufdieuntersuchtenneurobehavioralenTests
Stress Exposition Messung Aufgabenart
Arbeitsgedächtnis MehrFehlerbeihoher
ExpositionKürzereRT,wenigerFehlerbeiMessung2
ObjekteeinfacheralsPositionen
Interaktion
GeteilteAufmersamkeit
KürzereRT,wenigerFehlerbeiStress
Akustischeinfacheralsvisuell
Interaktion InteraktionExposition*Aufgabenart
Flankierreiz-aufgabe
MehrFehlerbeiMes-sung2
Kompatibeleinfacheralsinkompatibel
InteraktionInteraktionStress*Aufgabenart
Mackworth-UhrKürzereRTbeiStress KürzereRTbeiMes-
sung2
InteraktionStress*Exposition*Messung
IndenweiterenphysiologischenMessungen(NasallavageundRhinomanometrievorundnachderExposition,LidschlussfrequenzwährendderExposition)zeigtensichzunächstkeineEinflüssevonStressoderExpositionsszenario.BeiderspäterenReanalyse(48Probanden)zeigtesichjedochimGegensatzzudenAnalysendesZwischenberichtsvon2014eineInter-aktionzwischenStressundExpositionfürdieLidschlussfrequenz(vgl.Pacharraetal.,submit-tedc).WährenddieLidschlussfrequenzeninbeidenStress-BedingungenundinderhohenKonzentrationsbedingungbeiderKontrollgruppeinvergleichbarerWeiseundaufähnlichenNiveauansteigen,bleibendieLidschlussfrequenzeninderKontrollgruppebeiderniedrigenKonzentrationsbedingungüberdieZeitaufdemAnfangsniveau(vgl.Pacharraetal.,submit-tedc).
BeiderAnwendungdereingesetztenneurobehavioralenTestsundsubjektivenEinschätzun-gentretenüblicherweisesogenannteReihenfolgeeffekteauf.DieseEffektehängenmitdenwiederholtenMessungenangleichenPersonenzusammen.DabeispielteseineRolle,wel-chesExpositionsszenarioamerstenVersuchstaguntersuchtwird.DaamerstenVersuchstagnochandereEinflüssewieNeuartigkeitderSituationoderAufregungbeidenProbanden
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AuswirkungenaufdieErgebnissehaben,kommtesamerstenTagzusystematischenFehl-einschätzungen.EinenweiterenEinflusshabenLerneffekte.DiesenFehleinschätzungenkannnurdurcheinesystematischeVariationderExpositionsbedingungenüberdieTageentgegen-gewirktwerden,indemjedeExpositionsbedingungamerstenTagmitdergleichenAnzahlvonProbandenuntersuchtwird.DiesesystematischeVariationderExpositionsbedingungenwurdeinallenProjektenderbeteiligtenArbeitsgruppendurchgeführtundeineGleichbeset-zungderReihenfolgegruppensichergestellt.
ObwohlphysiologischeStressreaktionenerzeugtwerdenkonnten,istunklar,obderhierevozierteStressvergleichbaristmitdemaneinemArbeitsplatz.ImExperimenthattedieso-zialeÜberwachungoderauchdieschlechteRückmeldung,imGegensatzzurArbeitswelt,kei-nerleiernsthaftenegativeKonsequenzen.Außerdemerwiesessichalsschwierig,dieStress-induktionüberfalscheRückmeldungenübermehrereTageaufrechtzuerhalten,daeinigeProbandenbereitsamzweitenTagZweifelanderfalschenRückmeldunghatten.BesseralseinMesswiederholungsdesignwärehiereineUntersuchungunabhängigerStichprobenindeneinzelnenStressbedingungen.DaswürdeabereinestarkerhöhteAnzahlvonProbandenerfordern,dajedeuntersuchteBedingungmiteinerrandomisiertenGruppe(mindestens15Probanden)besetztwerdenmüsste.AusökonomischenGründenentschiedenwiruns,nurdenFaktorStressalsZwischensubjekt-Faktorzuuntersuchen,nichtaberdieExpositionsbe-dingung.
5.5EpiReiz„Inflammation“DerArbeitsplatzgrenzwert(AGW)fürNaphthalinwurdeinDeutschlandimJahr2011umdenFaktor100auf0,5mg/m³bzw.0,1ppmgesenkt.InzahlreichenanderenLänderneinschließ-lichÖsterreichgilteinLuftgrenzwertvon50mg/m³.UmLangzeitwirkungenvonNaphthalinanArbeitsplätzenzuuntersuchen,führtedasIPAmitfinanziellerUnterstützungdesVer-bandsdereuropäischenSchleifmittelproduzenten(FEPA),derVerwaltungs-Berufsgenossen-schaft(VBG)undderBerufsgenossenschaftEnergie,Textil,ElektroundMedienerzeugnisse(BGETEM)eineQuerschnittstudiezugesundheitlichenEffektenvonNaphthalindurch.DasInstitutfürArbeitsschutzderDeutschenGesetzlichenUnfallversicherung(IFA)führtemitUn-terstützungdurchdieAllgemeineUnfallversicherungsanstalt(AUVA)inÖsterreich,dieVBGunddieBGETEMdieExpositionsmessungendurch.DieStudiewurdeinderZeitvom20.07.biszum23.10.2014infünfBetriebenderSchleifmittelherstellung(3inDeutschland,2inÖs-terreich)imCross-Week-Designdurchgeführt.
AmMontagvorSchichtbeginnundamDonnerstagnachSchichtendewurdenmittelseinerHNO-ärztlichenUntersuchungderNaseklinischeAnzeichenundmitderAnalysevonMedia-torenindernasalenLavage,imSputumundimBlutsubklinischeAnzeichenfüreineRei-zung/Entzündungbzw.einerSchädigungderNasenschleimhautuntersucht.ZudemwurdendiesubjektiveBeurteilungderGeruchs-undReizwirkungvonNaphthalinsowieGewöh-nungseffekteundeinmöglicherHealthy-Worker-Effekterfasst.
ZielderQuerschnittstudiewaresfestzustellen,obbeiBeschäftigten,diewährendihrerTä-tigkeitzeitweiseeinerüberdemdeutschenArbeitsplatzgrenzwertliegendenNaphthalinbe-lastunginderAtemluftausgesetztsind,akuteoderchronischeEffekteamnasalenEpithelzu
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beobachtensind.DieErgebnissederStudiedienendazu,dieDatenlagezuadversenEffektenvonNaphthalinumqualitätsgesicherteHumandatenzuergänzen,umdieBasisfüreineevi-denzbasierteAbleitungeinesMAK/AGW-Werteszuverbreitern.
AnderStudienahmen32gegenüberNaphthalinexponierte,nichtrauchende,männlicheBe-schäftigteteil.Die31Kontrollpersonen(ebenfallsseitmind.1JahrNichtraucher)wurdenindenselbenBetriebenrekrutiertundwarenseitmindestens10JahrennichtgegenüberNaph-thalinsowieanderentoxischenSubstanzenexponiert.EbensowurdeeineaktuelleExposi-tiondurchreizendwirkendeSubstanzenausgeschlossen.ImHinblickaufdieAbklärungeinesmöglichenirritativenoderentzündlichenEffektsaufdieAtemwegestelltindemvonunsun-tersuchtenKollektivNaphthalindiesodominanteExpositiondar,sodassquasivoneinerMonoexpositionauszugehenist.
ZurErmittlungderNaphthalinexpositioninderLuftwurdenamDonnerstagwährendderAr-beitsschichtstationäreMessungenundbeidenStudienteilnehmernpersonengetrageneMessungendurchgeführt,wobeisowohlSchichtmittelwertealsauchSpitzenexpositionenüberKurzzeitmessungenermitteltwurden.ZusätzlichwurdedurchBestimmungvon1-und2-Naphthol-SummenwerteninVor-undNachschicht-UrinprobeneinbiologischesMonito-ringdurchgeführt.
InsgesamtkorrelierendieErgebnissederstationärenMessungengutmitdenenderper-sonengetragenenSchichtwerte,undauchdieSchichtmittelwerteunddieKurzzeitmesswertekorrelierengutmiteinander.AusderdetailliertenAnalyseeinzelnerArbeitsvorgängeerge-bensicheffektiveAnsätzezurReduktionderNaphthalinexposition.DieErgebnissezeigenau-ßerdem,dassfürdieAbschätzungderschichtbezogenenNaphthalinexpositionimRahmenderGefährdungsbeurteilungdasBiologischeMonitoringeinadäquatesInstrumentdarstellt.
AufBasisderErgebnissedesLuft-undBiomonitoringssowieunterBerücksichtigungderar-beitsanamnestischenUntersuchungwurdendieStudienteilnehmerindieGruppederhochExponierten,dermoderatExponiertenundderKontrollenunterteilt.DiepersonengetragengemessenenSchichtmittelwertederNaphthalinkonzentrationeninderLuftlageninderKon-trollgruppeunterdeminDeutschlandgeltendenAGWvon0,5mg/m³(Median:0,13mg/m³;Mittelwert0,15mg/m³;Wertebereich:0,05–0,36mg/m³),inderGruppedermoderatExpo-nierten(Nachbarschaftsexpositionen,gelegentlicherAufenthaltimExpositionsbereich)inderGrößenordnungdesinDeutschlandgeltendenAGWs(Median:0,59mg/m³;Mittelwert:0,66mg/m³;Wertebereich0,20bis1,22mg/m3)undinderGruppederhochExponierten(ArbeitsbereicheMischenundSiebensowieFormenundPressen)überdemdeutschenAGW,jedochunterhalbdesinzahlreichenanderenLänderneinschl.ÖsterreichgeltendenAGWsvon50mg/m³(Median:6,30mg/m³;Mittelwert:6,97mg/m³;Wertebereich:2,46–11,58mg/m³).ZusätzlichwurdeeinVergleichderKontrollpersonenmitdenexponiertenBe-schäftigten(moderatundhochExponiertezusammengefasst)durchgeführt.
ZurAbklärungmöglicherirritativerundentzündlicherEffektewurdenfolgendeklinischeZiel-parameteruntersucht:SubjektiveakuteundchronischeBeschwerdenundSymptomesowieGeruchswahrnehmungmittelsqualitätsgesicherter,standardisierterFragebögen;Riechfähig-keitmittelsstandardisiertemSniffin‘Sticks-Test;BeurteilungderNasenschleimhautmittelsHNO-ärztlicherEndoskopieeinschl.Foto-DokumentationmitverblindeterBeurteilungdurch
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zweiunabhängigeFachärzte;SchwellungszustandderNasenschleimhautmittelsRhinomet-rie;intranasaleWahrnehmungsschwellevonStromreizenundCO2-Reizen(trigeminaleReiz-schwelle);BestimmungvonsubklinischenMarkerninderNasalspülflüssigkeitundinindu-ziertemSputum(u.a.Leukozyteneinschl.Subpopulationen;Interleukin6und8,Clara-Cell-Protein16,Matrixmetalloprotease(MMP)-9,Tissue-inhibitorsofmetalloproteinases(TIMP)-1).
DieUntersuchungsergebnissewurdensowohlimVergleichderdreiExpositionsgruppenandenbeidenUntersuchungstagenalsauchfürjedeUntersuchungsgruppeimWochenverlaufstatistischausgewertet.AlsErgebnislässtsichzusammenfassendfeststellen,dassNaphtha-linbeiakuterExpositionreizendanNaseundAugenwirkt.DerGeruchvonNaphthalinwirdalsintensivundunangenehmeingestuft.Gewöhnungseffektesindnichterkennbar.BeidennachgewiesenenEffektenhandeltessichimWesentlichenumkurzfristigesensorischeReiz-effekte,dieüberwiegendbeiakuterExpositioninderGruppedermoderatundauchderhochExponiertenauftretenundzumTeilstarkausgeprägtsind,jedochnachEndederakutenExpositionreversibelsind.VereinzeltzeigensichauchklinischeundsubklinischeAn-zeichenfürirritativebzw.entzündlicheEffekteanderNase;alsrelevantistinsbesonderedersignifikanteAnstiegklinischnachweisbarerirritativerEffekteaufdieNasenschleimhautimWochenverlaufsowohlinderGruppedermoderatalsauchderhochExponierteneinzu-schätzen.
DieStudienergebnisselegeninsgesamtnahe,dassbereitsNaphthalinexpositioneninderGrößenordnung,wiesieindermoderatexponiertenGruppevorgekommensind,d.h.imBe-reichum0,5bis1,5mg/m³,zumindestschwachereversibleReizwirkungenhervorrufen.Chronische,insbesondereauchklinischeEffektewarendagegen–auchbeidenhochExpo-nierten-nichterkennbar.
6.BewertungderErgebnisseDadurch,dassvomursprünglichenPlanabgewichenundbeieinigenFragestellungenmehrProbandenuntersuchtwurden,konntennunstatistischstärkerabgesicherteErgebnisseer-reichtwerden.ImWesentlichenwerdenzwardieErgebnisserepliziert,diebereitsmitkleine-renStichprobenerzieltwurden.DurchdiegrößereAnzahlvonVersuchspersonenwirdaberdieWahrscheinlichkeitzufälligerSignifikanzenreduziertunddieDatensinddeutlichbesserzuinterpretieren.
KumulativeEffektederExpositiongegenübereinemReizstoffkonntenüberdenZeitraumvoneinerArbeitswochenichtgezeigtwerden.MöglicherweiseistderBeobachtungszeitraumzukurzgewählt.LängereBeobachtungszeiträumekönnenallerdingsausökonomischenGründennichtimExperimentrealisiertwerden.HierkönntenepidemiologischeStudienan-setzen.MöglicherweiseistdurchdievierstündigeExpositionproTagimGegensatzzueinerAcht-Stunden-SchichtnochgenügendZeitzurErholungvorhanden.DahererscheintesfürzukünftigeForschungeninteressant,dieAuswirkungenkürzererundlängererTagesexpositi-onszeitenmiteinanderzuvergleichen,umzusehen,obfürbestimmteFragestellungenöko-nomischekurzeExpositionengenausogutgeeignetsindwielängere.
EshatsichauchindiesemForschungsprojektgezeigt,dassvorallemdievierteExpositions-spitzedeslokalenReizstoffesEthylacrylatzueinerErhöhungderBlinzelfrequenzführt,was
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alsIndikatoreinerakutenReizungangesehenwird.DiesesErgebnisrepliziertvorherigeEr-gebnissedieserArbeitsgruppe.OffenbarkommtderletztenSpitzeeinerExpositioneinebe-sondereBedeutungbeiderBewertungderAdversitätzu.BislangistderEinflussvonSpitzen-expositionenindiesemundvorangegangenenForschungsprojektendieserArbeitsgruppeim-mermitvierExpositionsspitzenineinervierstündigenExpositiongegenübereinemlokalenReizstoffuntersuchtworden.DiesgeschahkonformmitdenRegelnfürSpitzenbegrenzungenbezogenaufeineAcht-Stundenschicht.ZukünftigsolltedahereinbesonderesAugenmerkaufExpositionsspitzenundihrezeitlicheStrukturgelegtwerden.Esbleibtunklar,obdiead-versenEffekte(signifikanteErhöhungderLidschlussfrequenz)imMenschenimmererstnachvierSpitzenauftreten.
DieUntersuchungvonPersonenmitgenerellerGeruchsempfindlichkeithatsichalsschwierigerwiesen,damitdenangelegten,strengenKriterieneineRekrutierungvonProbandeninan-gemessenerMengeschwierigist.DiejenigenempfindlichenPersonen,dieindiesemFor-schungsprojektteilgenommenhaben,unterschiedensichinderGeruchsbewertungnichtvondennormalempfindlichenPersonen.Esistfraglich,obsichsehrempfindlichePersonenüberhauptdazubereiterklärenwürden,aneinersolchenExpositionsstudieteilzunehmen.DennochsindSensitivitätsunterschiedeweiterhineininteressantesThema,obwohlaufdenAllergiestatusnurgeringfügigeEffektezurückzuführenwaren.DasAusbleibenstärkererEf-fektekanndabeimöglicherweiseaufdieHeterogenitätderAllergikergruppeimHinblickaufdieStärkederAllergie(RAST-Klasse)zurückzuführensein.EineUntersuchungvonAllergikernmitstärkerenAllergien(inBezugaufdieRAST-Klasse)wäreeineinteressanteweiterführendeForschungsfrage.
ObwohlesdurchdieMethodenerweiterungimModulDynOlf„Atem“gelungenist,individu-elleAtemvoluminadenAtembewegungenzuzuordnen,erscheintdiesesVerfahrenzurzeitnochzuaufwändig,umessinnvollindieBewertungvonlokalenReizstoffeneinzubeziehen.DennochistgeradedieAtemtiefeundderAtemumsatzeinwichtigerFaktor,derbeiderBe-wertungvonlokalenReizstoffenberücksichtigtwerdensollte.BeierhöhtemAtemumsatzdürfteeinArbeitsstoffeherlokaleReizungenauslösenalsbeiRuheatmung.Esistdaherfrag-lich,wiegutErkenntnisse,diebeiRuheatmunggewonnenwurden,aufArbeitsplätzemitkör-perlicherBelastungzuübertragensind.
EsistindiesemForschungsprojektgelungen,StresswährendderSimulationeinerArbeits-schichtzuerzeugen.DiesbelegendiephysiologischenMessungen.Eshandeltesichdabeial-lerdingsumeinenleichtenStress,dadasVerhalteninderexperimentellenSituation,imGe-gensatzzurArbeitssituation,keineKonsequenzenfürdenbetroffenenhatte,dieüberdasEx-perimenthinausgingen.HiermüsstenepidemiologischeStudienansetzen,diearbeitsbezoge-nenStressübereinenlängerenZeitraumberücksichtigen.
ZusammengefassthabendieModuledesForschungsprojektswichtigeErkenntnissefürdieBewertungderAdversitätlokalerReizstoffegeliefert.ImHinblickaufZeitextrapolationvonkurzenExpositionengegenüberlokalenReizstoffeninArbeitskontextenauflängereExpositi-onenwurdewissenschaftlichesNeulanderschlossen.EswurdenzumerstenMalFaktorenwiegenerelleEmpfindlichkeitundAllergiestatusimHinblickaufArbeitssituationenunter-
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sucht.DiebesondereRollevonExpositionsspitzenfüradverseEffektekonntezumwieder-holtenMalnachgewiesenwerdenundsollteinderGrenzwertsetzungimHinblickaufÜber-schreitungsfaktoreneinebesondereBedeutunghaben.
7.Umsetzungs-undVerwertungsplanDieUmsetzungundVerwertungderErgebnisseerfolgtkontinuierlich.VieleStudienergeb-nissebildendieGrundlagefürdieAbleitungvonArbeitsplatzgrenzwertendurchdieDFGMAK-KommissionunddenUAIIIdesAusschussesfürGefahrstoffe(AGS).AusdemlaufendenProjektkönnenhierexemplarischdieAbsenkungderMAK-WertefürEthylacrylat(von5auf2ppm)und2-Ethylhexanol(von20auf10ppm)genanntwerden.NebenderdirektenVer-wendungder„Einzelergebnisse“fürkonkreteAGWsundMAK-WertedienenunsereStudienhäufigalsAnalogiebetrachtungenfürandere,strukturähnlicheReizstoffe.DieseFormdes„read-across“isthäufigbeiderBegrenzungvonSpitzenexpositionennotwendig.Hierwur-denbeispielsweiseunserePublikationenundBerichtezuCyclohexylaminhäufigzurAblei-tungeinesÜberschreitungsfaktorsvon2fürandereAmineverwendet.Dieaktuellpublizier-tenundeingereichtenManuskripte(siehePacharraetal.)greifenvorallemkonzeptionelleThemenauf,diefürdieGeruchs-undReizstoff-ForschungallgemeinvonBedeutungsind.VorallemdieErgebnissezumEinflussvonStressaufdieGeruchswahrnehmungundaufReiz-effektesindvonallgemeiner,wissenschaftlicherRelevanz.SiehelfenmöglicherweiseaberauchinderbetrieblichenDiskussionzuGeruchsbelästigungamArbeitsplatz,dievorallemdurchdieMitarbeiterInnendesIPAgeführtwird.AndenKreisderAnwenderrichtensichauchdiegeruchs-undreizstoffbezogenenArtikel,dieimIPA-JournalindenvergangenJah-renpubliziertwurden.DieseFormderVerbreitungsollauchfürdieErgebnissedesnunabge-schlossenenProjektesgenutztwerden.AufdemDGUV-ForumForschungExtraam28.und29.Juni2016werdenimRahmendesSymposiums„Gefahrstoff-Forschung–GerücheundReizstoffe“diewesentlichenStudienergebnisseeinerbreitenÖffentlichkeitvorgestellt.DurchdiesenVerbreitungsplansollenauchdieAkteurederGesundheitspräventioninderbetrieblichenPraxisbesserüberdieForschungsergebnisseinformiertwerden.
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8.VeröffentlichungenBrüning,T.;Bartsch,R.;Bolt,H.M.;Desel,H.;Drexler,H.;Gundert-Remy,U.;Hartwig,A.;
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Pacharra,M.;Kleinbeck,S;Schäper,M;vanThrielC:Thesmellofrosesorofcigarettes:whichpersonalcharacteristicsareassociatedwiththeawarenessofeitherpositiveornegativeodors?In:GüntürkünG(Hrsg.):49.KongressderDeutschenGesellschaftfürPsychologie,21.-
Abschlussbericht:IrritativeEffekte(FP-0326)
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25.09.2014,Ruhr-UniversitätBochum.Abstracts(S38).Lengerich:PabstSciencePubl.,2014
Pacharra,M;Kleinbeck,S;Schäper,M;Blaszkewicz,M;Golka,K;vanThrielC:Ifyou’restressed,willworkplacechemicalsstarttostinkmore?In:GüntürkünG(Hrsg.):49.KongressderDeutschenGesellschaftfürPsychologie,21.-25.09.2014,Ruhr-UniversitätBochum.Abstracts(S66).Lengerich:PabstSciencePubl.,2014
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Pacharra,M;Kleinbeck,S;Schäper,M;Juran,S;Hey,K;Blaszkewicz,M;Lehmann;ML;Golka,K;vanThriel,C:Interindividualdifferencesinchemosensoryperception:Towardsabetterunderstandingofperceptualratingsduringchemicalexposures.JToxicolEnvironHealthA(submitteda)
Pacharra,M;Kleinbeck,S;Schäper,M;Blaszkewicz,M;vanThriel,C:Multidimensionalas-sessmentofself-reportedchemicalintoleranceanditsimpactonchemosensoryef-fectsduringammoniaexposure.IntArchOccupEnvironHealth(submittedb)
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Abschlussbericht:IrritativeEffekte(FP-0326)
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