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Wolfram JochumInstitut für Pathologie
Kantonsspital St.Gallenwolfram.jochum@kssg.ch
Gastrointestinaler Stromatumor (GIST)
Grundlagen und pathologische Diagnostik
Mesenchymaler Tumor, der von den Cajal-Zellen des GI-Trakts ausgeht
Lokalisation: Meistens im Magen (50-60%), weniger häufig im Dünndarm (20-30%), selten in Kolon/Rektum (5-10%), sehr selten im Ösophagus oder primär im Omentum
Alter: Median 60-65 Jahre Geschlechtsverteilung: M ~ F Klinik: Polyp (Zufallsbefund),
Blutung, mechanischer Ileus
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Gastrointestinaler Stromatumor
B2005.21925
Gastrointestinaler StromatumorPathologie
Spindelzellig (70%)
Epitheloid (20%) Gemischt (10%)
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Gastrointestinaler StromatumorPathologie
Marker Häufigkeit
KIT (CD117)(membranständig, zytoplasmatisch, perinukleär punktförmig)
97%
DOG1 (Anoctamin-1) 97%
CD34 60-70%
SMA 30-40%
S100 5%
Desmin 1-2%
DD: andere mesenchymale Tumoren des GI-Trakts (Leiomyom, Leiomyosarkom, Schwannom, etc.)
Variabel In 10-20% bereits bei Diagnosestellung
Metastasen (Bauchraum, Leber) Selten Lymphknoten-Metastasen (1%) und
Ausbreitung über den Bauchraum hinaus
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Gastrointestinaler StromatumorBiologisches Verhalten
Risikostratifizierung anhand von klinischen-morphologischen Prognosefaktoren
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Risikogruppe für Rezidiv/Metastasierung
Tumorgrösse
(cm)
Mitotische Aktivität
(Mitosen/50 HPF *)
Rezidivfreies Überleben (10
Jahre)
Sehr niedrig < 2 < 5 98.3 %
Niedrig 2–5 < 5 88.2 %
Intermediär < 5 6–10 79.8 %
5–10 < 5
Hoch > 5 > 5 30.8 %
> 10 Jede Mitoserate
Jede Grösse
> 10
Gastrointestinaler StromatumorRisikostratifizierung gemäss
NIH Konsensus Kriterien (2002)
Fletcher CD et al. Hum Pathol 33: 459-465 (2002)Joensuu H et al. Lancet Oncol 13:265-274 (2012) Joensuu H. Nat Rev Clin Oncol 9:351-358 (2012)
* Keine Definition der Grösse eines HPF
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Parameter Risiko für progressive Erkrankung/Metastasierung
Risiko-gruppe
Tumorgrösse(cm)
Mitosenpro 50 HPF
Magen DuodenumJejunum,
IleumRektum
1 ≤ 2 ≤ 5Kein(0%)
Kein(0%)
Kein(0%)
Kein(0%)
2 > 2 ≤ 5 ≤ 5Sehr
niedrig(1,9%)
Niedrig(8,3%)
Niedrig(4,3%)
Niedrig(8,5%)
3a > 5 ≤ 10 ≤ 5Niedrig(3,6%)
Hoch(34%)
Intermediär(24%)
Hoch(57%)
3b > 10 ≤ 5Intermediä
r(12%)
Hoch(34%)
Hoch(52%)
Hoch(57%)
4 ≤ 2 > 5Kein(0%)
?Hoch(50%)
Hoch(54%)
5 > 2 ≤ 5 > 5Intermediä
r(16%)
Hoch(50%)
Hoch(73%)
Hoch(52%)
6a > 5 ≤ 10 > 5Hoch(55%)
Hoch(86%)
Hoch(85%)
Hoch(71%)
6b > 10 > 5(Hoch)86%
Hoch(86%)
Hoch(90%)
Hoch(71%)
Gastrointestinaler StromatumorRisikostratifizierung gemäss AFIP Kriterien
(2006)
Miettinen M, Lasota J. Sem Diagn Pathol 23:70-83 (2006)
Gastrointestinaler Stromatumor Pathogenese
Konstitutive Tyrosinkinase-Aktivierung
KIT Mutation (~85%)oder
PDGFRA Mutation (~5%)
Verlust von Chr. 22q, 1p (NF2), 9p, 11p
Weitere genetischeVeränderungen
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BRAF (1%)Funktionsverlust des SDH Komplex (Magen-GIST)
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Gen Domäne Exon* Häufigkeit Prädiktive Bedeutung
KIT EC 8 <<1%
EC 9 10% Partielle Imatinib-Resistenz (Dosissteigerung)
JM 11 70% Imatinib-Sensitivität
TK1 13 1% Imatinib-SensitivitätSekundäre Imatinib-Resistenz
TK2 17 1% Non-D816V: Imatinib-SensitivitätD816V: Imatinib-Resistenz
PDGFRA JM 12 1%
TK1 14 <1%
TK2 18 5% Non-D842V: Imatinib-SensitivitätD842V: Imatinib-Resistenz
Gastrointestinaler StromatumorKIT/PDGFRA Mutationen
* Mutationstypen: Substitution, Deletion/Insertion, DuplikationMiettinen M, Lasota J. Gastroenterol Clin N Am 42: 399-415 (2013)
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Sunitinib (SU), Sorafenib (SOR), Nilotinib (NIL), Dasatinib, Regorafenib, etc.
Gastrointestinaler StromatumorKIT Mutationen und Medikamenten-
Sensitivität
Corless CL et al. Nat Rev Cancer 11:865-878 (2011)
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H&E gefärbter Schnitt und Paraffinblock mit Tumorgewebe
DNA-Extraktion aus Tumorzellen
PCR basierte Amplifikation des sog. «GIST Panels»
KIT Exon 9/11, PDGFRA Exon 18
Sequenzierung (Sanger) der PCR Produkte
Sequenzanalyse mit Datenbankvergleich (Ensembl, COSMIC)
Annotation der Sequenzvariante gemäss HGVS Regeln
Gastrointestinaler StromatumorMolekulare Diagnostik
Zielsetzung: Nachweis der häufigsten KIT/PDGFRA Mutationen assoziiert mit Imatinib-Sensitivität/Resistenz
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Punktmutation c.1669T>ASubstitution p.W557R
Assoziiert mit Imatinib-Sensitivität
Gastrointestinaler StromatumorMolekulare Diagnostik
Mutation in KIT Exon 11
C2011.738
B2011.56335
CD117+, DOG1+Dm: 9 cm
Mitosen: 5/50 HPF
74-jährige Frau mit Anämie, endoskopisch gestielter Tumor im Magenkorpus
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Am Biopsiematerial: Etablierung einer definitiven Diagnose
Am Resektat: Risikostratifizierung, TNM-Stadium
Nachweis von KIT/PDGFRA Mutationen hinsichtlich Imatinib-Sensitivität/Resistenz und biologischem Verhalten (auch an archiviertem Paraffin-eingebettetem Material möglich !)
Gastrointestinaler StromatumorPathologische Diagnostik
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Fast immer im Verlauf einer Imatinib-Therapie (im Median nach 18-24 Monaten)
Resistenzmechanismen: meistens sekundäre KIT Mutationen in Exon 13, 14, 17 oder 18, KIT oder PDGFRA Amplifikation, etc.
Verschiedene Resistenzmechanismen in unterschiedlichen GIST Manifestationen
Ca. 15% der GIST KIT Exon 9 Mutationen
(partielle Resistenz) KIT Exon 13/17
Mutationen PDGFRA Exon 18
Mutationen (D842V, D842Y)
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Gastrointestinaler StromatumorImatinib-Resistenz
Sekundär Primär