Radiologische Interventionen bei Diabetes und PAVK Von Siegfried Thurnher Klinik Diabetes mellitus (DM) zählt weltweit zu den 5 häufigsten Todesursachen. Fast eine Million Menschen starben im Jahre 2002 an den Folgen eines zu hohen Blutzuckerspiegels – Tendenz steigend. Chronisch erhöhte Glukosewerte, oft in Kombination mit anderen Risikofaktoren (z.B. Hypertonie, Rauchen, Adipositas, Hyperlipidämie) wirken sich vor allem auf das Gefäß - und Nervensystem aus. Als häufigste Folgeerkrankungen des Diabetes gelten:

• Makrovaskuläre Komplikationen: Myokardinfarkt Ischämischer Schlaganfall Claudicatio intermittens

• Mikroangiopathien Retino- und Makulopathie (Sehstörungen bis Erblindung) Nephropathie (bis dialysepflichtige Niereninsuffizienz)

• Neuropathie (Sensibilitätsstörungen, erektile Dysfunktion) • Diabetisches Fußsyndrom

Eine im Lancet 2010 publizierte Metaanalyse von 102 prospektiven epidemiologischen Studien zeigte, dass in Industrieländern die jährliche Mortalitätsrate unter Diabetikern doppelt so hoch ist wie in der Allgemeinbevölkerung. Etwa drei Viertel aller Todesfälle bei Diabetikern sind auf Makroangiopathien (koronare Herzerkrankung, Schlaganfall, oder periphere arterielle Verschlußkrankheit/PAVK) zurückzuführen. Die PAVK tritt klinisch meist chronisch (95%), selten akut (5%) auf. Die chronische Form wird in die Claudicatio Intermittens (CI) mit belastungsabhängigen Schmerzen und in das Stadium der kritischen Ischämie (CLI) mit Ruheschmerz, Gangrän und Ulzera unterteilt. Die Prävalenz der symptomatischen PAVK liegt in der Bevölkerung (55. bis 74. Lebensjahr) bei etwa 3-4%. Die asymptomatische PAVK, welche vor allem mit der Doppler-Ultraschalluntersuchung erkannt wird, ist altersunabhängig etwa 4-mal häufiger. Daten der Framingham-Studie zeigten, dass etwa 20% der von PAVK Betroffenen einen Diabetes hatten. Basierend auf dem Knöchel-Arm-Index (ABI) ist bei Diabetikern über 40 Jahren von einer PAVK-Prävalenz von 20%, und bei über 50-Jährigen von 29% auszugehen. Diese Zahlen veranschaulichen, dass Diabetiker gegenüber Nichtdiabetikern ein etwa 5-fach erhöhtes Risiko haben, an einer PAVK zu erkranken. Bei Diabetikern mit PAVK erhöht sich die 2-Jahresmortalität erheblich von 4% auf 22% (Beach KW et al, 1988). Das diabetische Fußsyndrom als Ausdruck einer Atherosklerose und/oder Neuropathie äußert sich in Ruheschmerzen und der Entwicklung von Ulzera und Gangrän. Die (feuchten) Ulzera können sich infizieren und zu schweren Infektionen mit Gasbildungen führen; trockene Ulzera bzw. Gangräne sind die Folge einer Minderdurchblutung (<50mm Hg Perfusionsdruck) und erfordern eine Wiedereröffnung der zuführenden Arterien (Revaskularisation). Bild 1: MRA eines Patienten mit langjährigem Diabetes und kritischer Mangeldurchblutung beidseits. Die MRA zeigt für Diabetiker typische Stenosen und Verschlüße der infragenualen Arterien beidseits. Typisch sind beim Diabetiker symmetrische Gefäßwandverdickungen und Media-verkalkungen, welche bevorzugt zu Verschlüssen der

Unterschenkelarterien und des Arcus plantaris (68,7% vs. 22,7% bei Nicht-Diabetikern) führen (sog. „Makroangiopathie vom Unterschenkeltyp“; siehe Bild 1). Weiters ist bei Diabetikern häufig die A. femoralis profunda betroffen, sodass bei Verschluss der A. femoralis superficialis die fehlende Kollateralisation rasch zu einer kritischen Ischämie führen kann. Bei Therapieversagen des

diabetischen Fußsyndrom resultiert letztlich der Verlust der betroffenen Extremität; Diabetiker sind etwa 40-mal häufiger von Fußamputationen betroffen als Nichtdiabetiker. Weltweit wird etwa alle 30 Sekunden ein Bein eines Diabetikers amputiert. Folglich stellt die kritische Extremitäten-Ischämie nicht nur für den Betroffenen, sondern auch sozioökonomisch eine große Belastung dar.

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Bild 2: Diabetiker mit PAVK IV links mit Gangrän an mehreren Zehen. Die antegrade DSA zeigt einen Verschluß der distalen A.poplitea, A.tib.ant. et post. (2a+b). Nach frustraner antegrader Sondierung des Verschlußes wird ein transpedaler retrograder Zugang über die A.dors.ped. gewählt (2c). Fassung des distalen Führungsdrahtes mit Schlinge (pull-thru-Verfahren, 2d) und nach antegrader Ballondilatation Wiederherstellng der Fußperfusion über die A.tib.ant. (2e+f). Diagnostik

Bei Diabetikern ist die Diagnose einer PAVK wichtig: sie weist einerseits den Weg zur kardiovaskulären Risikoabschätzung (vorallem Hirnschlag oder Herzinfarkt), und andererseits zur Therapie, um funktionelle Behinderung und Extremitätenverlust zu verhindern. Die oft gleichzeitig vorliegende periphere Neuropathie bei Diabetikern kann die klassischen Symptome der PAVK verschleiern. Als Screeningtest wird der Knöchel-Arm-Index (ABI) propagiert. Bei Verdacht auf PAVK ist die farbkodierte Duplexsonographie (FKDS) die diagnostische Methode der Wahl. Ihre Aussagekraft ist von der Expertise des Untersuchers, dem Gerät und individuellen Gegebenheiten des Patienten abhängig. Vor Eingriffen und auch vor jeder Amputation hat die Magnet-Resonanz-Angiographie (MRA) die früher übliche Katheterangiographie (DSA) zur Darstellung der Gefäßpathologie der Becken-Beinarterien weitgehend abgelöst (Bild 1). Therapie der PAVK Die Therapiewahl hängt vom klinischen Stadium, der Lokalisation, Ausprägung und Morphologie der Gefässläsionen, Begleiterkrankungen sowie dem individuellen Therapiewunsch des Patienten ab. Die unbehandelte Extremitäten-Ischämie ist bei Diabetikern mit einer sehr schlechten Prognose behaftet. So liegt die 1-Jahres-amputationsrate bei >50%. Die von Gefäßmedizinern durchgeführte Optimierung des Risikofaktorenprofils, eine Pharmakotherapie im Sinne einer Primär- und Sekundärprophylaxe und ein Gehtraining können Komplikationen und die Amputationsrate reduzieren. Aufgrund eingeschränkter Wirksamkeit konservativer Maßnahmen kommt jedoch lumeneröffnenden Gefäßeingriffen eine zunehmende Bedeutung zu. Interventionelle (endovaskuläre) Rekanalisationen zeichnen sich, neben der hohen technischen Erfolgsrate, durch eine geringe Patientenbelastung (insbesondere bei kardiovaskulären Komorbiditäten) und einer niedrigen Komplikationsrate aus. Daher besteht generell ein Trend zur Bevorzugung interventioneller Verfahren unter Berücksichtigung der 2007 erstellten TASC II Klassifikation arterieller Läsionen. Interventionelle Verfahren bei kritischer Ischämie: Ziel ist die Wiederherstellung des freien Einstromes in die Extremität sowie der unbehinderten infrainguinalen Perfusion bis pedal über mindestens eines der cruralen Hauptgefäße. Endovaskuläre Techniken zeichnen sich bei Patienten mit kritischer Ischämie durch hohe kurzfristige technische und klinische Erfolgsraten aus. Langfristig geringe Offenheitsraten von nur 42-55% nach fünf Jahren sind aus klinischer und prognostischer Sicht von untergeordneter Bedeutung. Patienten mit kritischer Ischämie gelten als kardiovaskuläre Hochrisikopatienten mit hoher Mortalitätsrate; das primäre Behandlungsziel ist daher das amputationsfreie Überleben (gemäß interdisziplinärer S3-Leitlinen). Nach interventioneller Therapie ist die langfristige Rate des Extremitätenerhaltes mit 91% nach drei Jahren deutlich höher als die entsprechende Offenheitsrate (Romiti et al., Metaanalyse 2008). Diese Diskrepanz erklärt sich aus dem Umstand, dass für die Abheilung von gangränösen Läsionen eine bessere Durchblutung erforderlich ist als zur Aufrechterhaltung der Gewebeintegrität. Unter Berücksichtigung der höherer Morbidität und höheren Kosten der Bypass-Chirurgie, identen kurzfristigen klinischen Ergebnisse, jedoch häufigeren Rezidiveingriffe der endovaskulären Behandlungen sind interventionelle Verfahren zu bevorzugen. Bei Diabetikern ergeben sich - abgesehen von erhöhten Kontrastmittelrisiken - keine Einschränkungen für die Indikationsstellung zur interventionellen Therapie. Beim diabetischen Fuß mit relevanter Ischämiekomponente ist die Wiederherstellung eines unbehinderten tibialen Zuflusses sogar von eminenter Bedeutung.

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Bild 3: Diabetikerin mit PAVK IV links. Die antegrade DSA links zeigt einen Verschluß der A:tib.post. und der distalen A.tib.ant. (3a). Nach Dilatation des Verschlußes der A.tib.ant./A.dors.ped. mit medikamentebeschichteten Ballon (3b) Behebung des Verschlußes und deutlich verbesserter Fußperfusion (3c)

Therapeutische Verfahrenswahl in Abhängigkeit von d er Lokalisation Aortoiliakale Läsionen: Die endovaskuläre Therapie gilt als Methode der Wahl bei TASC A Läsionen oder als bevorzugte Methode bei TASC B Läsionen. Die Weiterentwicklung interventioneller Instrumente und Behandlungstechniken hat dazu beigetragen, dass auch längerstreckige Läsionen vom Typ C und D behandelbar und bei Patienten mit erhöhtem operativem Risiko zu bevorzugen sind. Femoropopliteale Läsionen: Indikationen wie bei aortoiliakalen Läsionen; längerstreckige Läsionen vom Typ C sind zunehmend endovaskulär behandelbar. Bei wiederholter Reokklusion nach Intervention sollte die Indikation zur Bypass-Chirurgie gestellt werden. Die primäre und sekundäre technische und frühe klinische Erfolgsrate liegt bei femoropoplitealen Dilatationen über 95%. Die Offenheitsrate nach einem Jahr beträgt bei dilatierten Stenosen 77% und Verschlüssen 65%; nach drei Jahren sind etwa 50 % und nach fünf Jahren noch 40-50% der endovaskulären Rekonstruktionen offen. Bei Läsionen Typ D sowie kompletter Okklusion der A. poplitea und der proximalen Unterschenkelarterien ist eine chirurgische Therapie primär anzustreben. Die interventionelle Therapie ist eine Alternative, sofern eine kritische Ischämie vorliegt und Kontraindikationen gegenüber einer Operation oder ein hohes Operationsrisiko bestehen (gemäß interdisziplinärer S3-Leitlinen). Infrapopliteale Läsionen: TASC II hat die „below-the-knee“ (BTK) Arterien nicht klassifiziert. Aufgrund mangelnder Evidenz fehlen klare Empfehlung der optimalen Therapiewahl. Die kontinuierliche Verbesserung der Kathetertechniken und Expertise der endovaskulär tätigen Radiologen führte in den letzten Jahren zu einer hohen Erfolgsrate von Rekanalisationen der Unterschenkelarterien auch bei langstreckigen und komplexen Verschlüssen (>10 cm) im Stadium der kritischen Ischämie. Die vor kurzem vorgestellte retrograde (transpedale) Rekanalisationstechnik hat zur Verbesserung technischer und klinischer Erfolgsraten bei frustraner antegrader Sondierung beigetragen (Baker et al. 2008) (siehe Bild 2).

Stellenwert von Stents bei PAVK (gemäß interdisziplinärer S3-Leitlinen 2009): Ein häufiges Phänomen der Ballondehnung ist das Auftreten von Rezidivstenosen durch neointimale Hyperplasie und negatives Remodeling (Gefäßschrumpfung). Als Indikationen zur zusätzlichen Stentimplantation in den Beckenarterien gelten das suboptimale Ergebnis nach Ballondilatation (persistierende Reststenose >50%, elastisches Recoiling, flusslimitierende Dissektion). Eine primäre Stentimplantation ist bei Stenosen und Okklusionen der A. iliaca communis zu empfehlen und bei Stenosen und Okklusionen der A. iliaca externa effektiv. In der A. femoralis superficialis und im proximalen Poplitea-Segment (P1) war bisher eine zusätzliche Stentimplantation bei unzureichendem Ergebnis nach Ballondehnung indiziert. Es gibt nun zunehmend Evidenz, dass bei langstreckigen (>8 cm) femoropoplitealen Verschlüssen mittels primärer Implantation selbstexpandierender Nitinolstents bessere angiomorphologische und klinische Ergebnisse erzielt werden können. Die Implantation von Stents in gelenksüberschreitenden Bewegungs-Segmente (A. femoralis communis und P1+2 Segment der A. poplitea) ist jedoch mit einem hohen Verschlussrisiko und häufigen Stentfrakturen behaftet. Weiters sind Gefäßsegmente, die zur Bypass-Anastomosierung verwendet werden könnten, nach Möglichkeit stentfrei zu halten. Bei der Rekanalisation cruraler Arterien lassen sich mittels Ballon-Angioplastie gute technische und klinische Ergebnisse – ähnlich der Bypass-Chirurgie - erzielen (z.B. Adam et al., BASIL 2005, Faglia et al. 2005). Speziell für die kaliberschwache Unterschenkelarterien entwickelte Stents gewinnen zunehmend an Bedeutung, um unzureichende Ergebnisse nach Ballondilatation zu korrigieren (sog. „bail-out Stenting“) und die notwendige Revaskularisation bei kritischer Ischämie zu erzwingen. Neue rekanalisierende Verfahren Die Bedeutung neuer Verfahren, wie Atherektomie-Systeme, weiterentwickelte Laserablatoren, passiv- oder medikamenten-beschichtete Ballons und Stents, Stentgrafts, endovaskuläre Brachytherapie und Cryotherapie für die Erzielung langfristiger Behandlungserfolge bei Patienten mit PAVK ist derzeit offen. Neue Techniken der Rekanalisation infrapoplitealer Läsionen:

- Lange, low-profile balloons (z.B. Sterling, Savvy, Fox SV, Sleek RX, Amphirion deep 2.0 – 3.5mm, Länge bis 320mm)

- Scoring balloons / Cutting balloons (z.B. Angiosculpt) - Rotations-Atherektomie (z.B. Silverhawk) - Laser-Rekanalisation (z.B. CSI Orbital) - Low-profile oder passiv beschichtete Stents (z.B. Astron, Xpert, Maris deep, Chromis deep,

Carbostent) - Drug-eluting Ballone und Stents - Bioabsobierbare Stents

Medikamentenbeschichtete Ballons (DEB) und Stents (DES) (beschichtet mit z.B. Sirolimus, Paclitaxel, oder Everolimus) wurden zur Prävention von Rezidivstenosen entwickelt. Die Kombination eines Stents und einer antiproliferativen Substanz ist vielversprechend und hat im kardiologischen Bereich häufig klassische Stents abgelöst. Der DEB war in randomisierten Studien (Thunder, FemPac, Zilver PTX) dem klassischen Ballon in der Behandlung von Verschlüssen der femoropoplitealen Arterien deutlich überlegen (Weck et al. 2008, Tepe et al. 2008) (Bild 3). Im Unterschenkelbereich sind erste Ergebnisse der DEB (z.B. mit In.Pact Amphirion) vielversprechend, welche durch zukünftige Studien (Cotavance, In-Pact Deep) bestätigt werden müssen. Mehrere Fragen bedürfen vor einer breiten Anwendung einer wissenschaftlichen Beantwortung: z.B. Ablöseverhalten des Medikaments? Dosiskontrolle? Langzeittoxizität der Gefäßwand und Systemtoxizität? Abstreifen des Medikaments bei der Passage der Läsion? Im Gegensatz zu femoropoplitealen Läsionen zeigten zahlreiche Studien (Falkowski et al. 2009, Siablis et al. 2009, Feiring et al. 2010) signifikant verbesserte Offenheitsraten und verminderte Amputationsraten bei Einsatz von DES gegenüber klassischen (bare metal) Stents bei infragenualen Verschlüssen. Die Ergebnisse derzeit laufender randomisierter Studien (z.B. Destiny, Achilles, PADI) in der endovaskulären Behandlung von BTK Läsionen bleibt abzuwarten. Bioabsorbierbare Magnesiumstents konnten bisher nicht die in sie gesetzten Hoffnungen eines positiven Remodelings und Verbesserung der Offenheitsrate erfüllen (Bosiers et al. AMS Insight

2008). Vor einer Amputation bei Diabetikern mit PAVK sollten alle Möglichkeiten der Revaskularisation genutzt werden. Die meisten Amputationen des diabetischen Fußes können durch ein kombiniertes therapeutisches Vorgehen mit Antibiotika, chirurgischer Wundbehandlung (Débridement) und radiologisch-gesteuerter Revaskularisation vermieden werden. Zusammenfassung

• Durch Makro- und Mikroangiopathien verdoppelt sich die Mortalität von Diabetikern, die Amputationsrate ist 40-mal höher als beim Nichtdiabetiker.

• Das diabetische Fußsyndrom führt unbehandelt in >50% zu einer Beinamputation. • Die Radiologie ist integraler Bestandteil in der Abklärung (MRA) und minimal-invasiven

Therapie der fortgeschrittenen PAVK. • Ziel jeden invasiven Eingriffes ist das amputationsfreie Überleben durch schonende,

kosteneffektive Wiederherstellung der Perfusion der unteren Extremität. • Da die Wirksamkeit vasoaktiver Medikamente limitiert ist, kommt endovaskulären Eingriffen

eine große Bedeutung in der Behandlung der kritischen Extremitätenischämie beim Diabetiker zu.

• Die Offenheitsraten der klassischen Ballondehnung und Stentimplantation, insbesondere bei infragenualen Verschlüßen, können möglicherweise durch innovative Verfahren, wie dünnkalibrige medikamenten-beschichtete Ballons und Stents, verbessert werden.

Literatur beim Verfasser

Autor: Prim. Univ.-Prof. Dr. Siegfried Thurnher, EBIR Präsident der Österreichischen Gesellschaft für Interventionelle Radiologie (ÖGIR) Vorstand der Abteilung Radiologie und Nuklearmedizin Krankenhaus der Barmherzigen Brüder Johannes-von-Gott Platz 1 AT-1020 Wien