Aus der Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie
der Berufsgenossenschaftlichen Kliniken Bergmannsheil – Universitätsklink
der Ruhr-Universität-Bochum
Leitender Arzt: Prof. Dr. B. May
Zeitlicher Vergleich zweier Patientenkollektive
mit oberer gastrointestinaler Blutung
hinsichtlich Medikamentenanamnese und Begleiterkrankungen
Inaugural-Dissertation
zur
Erlangung des Doktorgrades der Medizin
einer
Hohen Medizinischen Fakultät
der Ruhr-Universität-Bochum
Vorgelegt von
Chris-Henrik Wulfert
aus Werne
2002
2
Dekan: Prof. Dr. G. Muhr
Referent: Prof. Dr. B May
Korreferent: PD Dr. Stephan Hollerbach
Tag der mündlichen Prüfung: 11.12.2003
3
Abstract:
Wulfert
Chris-Henrik
Zeitlicher Vergleich zweier Patientenkollektive mit oberer gastrointestinaler
Blutung hinsichtlich Medikamentenanamnese und Begleiterkrankungen
Problem: Es gibt eine Reihe von Risikofaktoren, die die Entwicklung einer oberen
gastrointestinalen Blutung begünstigen können. Ziel dieser Untersuchung war es
herauszufinden, ob und in wie weit sich die Risikofaktoren in den vergangenen 20
Jahren verändert haben.
Methode: Erfasst wurden 251 Fälle von oberer gastrointestinaler Blutung aus den
Jahren 1983 bis 1987 und 311 Fälle aus den Jahren 1995 bis 1999, die jeweils auf die
internistische Intensivstation aufgenommen worden waren. Registriert wurden zuvor
eingenommene Arzneimittel, Begleiterkrankungen, Lokalisation und Art der Blutung.
Anschließend wurden die Merkmale mit Hilfe des Chi-Quadrat Tests auf Signifikanz
geprüft.
Ergebnis: 1) Der Anteil von Patienten, die vorher Arzneimittel eingenommen hatten,
hat ebenso wie die Fälle kombinierter Arzneimitteleinnahme im zeitlichen Verlauf
signifikant zugenommen. 2) Der Anteil hoch dosierter nicht-steroidaler Antirheumatika
unter den registrierten Arzneimitteln hat signifikant abgenommen, während der Anteil
der Acetylsalicylsäure in Dosierungen von 100 mg signifikant angestiegen ist. 3) Eine
signifikante Zunahme wurde beim Anteil der über 60-jährigen Patienten im zeitlichen
Vergleich gefunden. 4) Die Ösophagusvarizenblutung übertrifft bei der
Rezidivhäufigkeit nach wie vor alle anderen Blutungsquellen. 5) Unter den
Blutungsquellen nahm die Anzahl der Gastritiden signifikant ab.
Diskussion: Restriktive Verschreibung nicht-steroidaler Antirheumatiker und
Ausweichen auf Cylcooxygenase-2-Hemmer zeigen Wirkung. Dafür kommt der
Acetylsalicylsäure in niedriger Dosierung und der Kombination verschiedener
Arzneimittel eine wachsende Bedeutung zu. Hohes Alter selbst stellt einen zusätzlichen
Risikofaktor dar, so dass gerade bei älteren Patienten auf die Summe der Risikofaktoren
geachtet werden sollte. Der Begriff Gastritis sollte in der endoskopischen Diagnostik
nicht mehr verwendet werden.
4
Inhaltsverzeichnis
1 EINLEITUNG .................................................................................................... 6
1.1 DEFINITION...............................................................................6
1.2 EPIDEMIOLOGIE.........................................................................6
1.3 DIAGNOSTISCHE EVALUATION.....................................................6
1.4 ARTEN VON BLUTUNGEN ............................................................7
1.4.1 Ulcusblutung............................................................................................ 7
1.4.2 Blutungen aufgrund portaler Hypertension........................................... 10
1.4.3 Mallory-Weiss-Blutung .......................................................................... 11
1.4.4 Gastritis.................................................................................................. 11
1.4.5 Ösophagitis ............................................................................................ 12
1.4.6 Neoplasien.............................................................................................. 13
1.5 ARZNEIMITTEL.........................................................................14
1.5.1 Nicht-steroidale Antirheumatika............................................................ 14
1.5.2 Kortikosteroide ...................................................................................... 17
1.5.3 Antikoagulanzien.................................................................................... 17
1.6 ZIELE .....................................................................................17
2 MATERIAL UND METHODE ...................................................................... 18
2.1 STUDIENDESIGN......................................................................18
2.2 DATENERFASSUNG ..................................................................18
2.3 AUSWERTUNG.........................................................................19
3 ERGEBNISSE .................................................................................................. 20
3.1 DEMOGRAPHISCHE DATEN .......................................................20
3.2 SAISONALE VERTEILUNG..........................................................22
3.3 LOKALISATION UND ARTEN VON BLUTUNGEN ..............................24
3.4 FORREST-GRADE UND EROSIONEN ...........................................30
3.5 REZIDIVE................................................................................32
3.6 BEGLEITERKRANKUNGEN .........................................................34
5
3.7 ARZNEIMITTEL.........................................................................36
3.8 ARZNEIMITTELKOMBINATIONEN .................................................39
3.9 ARZNEIMITTELEINNAHME VOR AUFTRETEN EINZELNER
BLUTUNGSQUELLEN ................................................................43
3.10 BLUTUNGSQUELLEN NACH EINNAHME EINZELNER
ARZNEIMITTEL .....................................................................51
3.11 HELICOBACTER-PYLORI ........................................................59
3.12 BLUTUNGSQUELLEN BEI BESTIMMTEN BEGLEITERKRANKUNGEN.61
4 DISKUSSION ................................................................................................... 71
5 ZUSAMMENFASSUNG ................................................................................. 77
6 LITERATURVERZEICHNIS........................................................................ 78
7 LEBENSLAUF ................................................................................................. 85
6
1 Einleitung
1.1 Definition
Als obere gastrointestinale Blutung bezeichnet man jeden massiven oder okkulten
Blutabgang aus dem Verdauungstrakt oberhalb der Flexura duodenojejunalis. Ursachen
sind vor allem Ösophagusvarizen, Ulcus duodeni bzw. ventriculi, erosive Gastritis und
Mallory-Weiss-Syndrom (1).
1.2 Epidemiologie
Sie ist mit ungefähr 90% der gastrointestinalen Blutungen wesentlich häufiger als
diejenigen im unteren Teil des Magen-Darm-Traktes. Bevölkerungsbasierte Studien
geben die Inzidenz oberer gastrointestinaler Blutungen mit 47 auf 100.000 Einwohner
in den Niederlanden und in Großbritannien mit 103 auf 100.000 Einwohner an, wobei
Männer etwa doppelt so häufig betroffen sind wie Frauen (2,3). In südlichen Ländern
liegt die Inzidenz zum Teil deutlich höher wie z. B. auf Kreta, wo 160 Fälle auf 100000
Erwachsene registriert wurden (4).
Die Mortalität wird in Deutschland aktuell mit etwa 11% angegeben, variiert in
ausländischen Studien aber durchaus von 2,3% bis zu 14% (5,6). Man sollte bei der
Betrachtung der Mortalität jedoch zwischen Blutungen aus Varizen und den übrigen
Ursachen differenzieren, da die Varizenblutungen mit einer wesentlich höheren
Mortalität einhergehen (7).
1.3 Diagnostische Evaluation
Der Blutverlust manifestiert sich auf fünf Wegen. Als Hämatemesis bezeichnet man
blutiges Erbrechen, das als frisches Blut oder kaffeesatzartig in Erscheinung treten
kann, Melaena ist schwarzer, übelriechender Stuhl, auch Teerstuhl genannt, während
man Hämatochezie den analen Blutabgang nennt. Der okkulte Blutverlust, der auf
geringer Blutungsintensität beruht, ist nur mit einem Testverfahren nachweisbar.
Schließlich kann die Blutung auch ohne direkte Zeichen in Erscheinung treten, wobei
sie sich dann durch Anämie, Synkopen, Dyspnoe oder Schock bemerkbar machen kann.
Hämatemesis und Melaena stellen die häufigsten Erscheinungsbilder der oberen
gastrointestinalen Blutung dar. Zusammen mit Anamnese und körperlicher
Untersuchung liefern diese Blutungszeichen oft einen guten Hinweis auf Ursache und
7
Abbildung 1: Ulcus duodeni
Lokalisation der Läsion. Zu den wichtigen Punkten, die zu erheben sind, gehören
frühere Blutungen, Familienanamnese in Bezug auf Krankheiten, die Blutungen
ermöglichen, derzeitige Erkrankunken, wie Leberzirrhose, Karzinome,
Gerinnungsstörungen, Bindegewebsschwäche oder Amyloidose, frühere Operationen
im Bereich des Abdomens, vorangegangener Genuss von Alkohol oder Einnahme von
nicht-steroidalen Antirheumatika, Begleiterscheinungen wie Bauchschmerz, Dyspepsie
und schließlich die Frage nach Blutungen im Nasen-Rachen-Raum (8). Weitere Punkte
stellen die Frage nach Gewichtsabnahme, Änderung der Eßgewohnheiten oder das
Vermeiden bestimmter Nahrungsmittel dar.
Die Untersuchung der Haut liefert Hinweise auf das Vorliegen einer Leberzirrhose,
maligne Tumoren (Kaposi-Sarkom), Gefäßanomalien oder zahlreiche
Systemerkrankungen. Weitere Untersuchungsergebnisse können Lymphadenopathien,
abdominelle Tumoren, Abwehrspannung oder Splenomegalie sein (8).
Methode der Wahl für die Diagnostik einer oberen gastrointestinalen Blutung stellt die
Ösophago-gastro-duodenoskopie dar, weil dadurch neben der Lokalisation der
Blutungsquelle, die in 95% der Fälle gelingt, auch, falls nötig, direkt die Therapie
durchgeführt werden kann (9).
1.4 Arten von Blutungen
1.4.1 Ulcusblutung
Ulzera in Magen und Duodenum (siehe Abbildung 1) gelten mit ungefähr 50% als
häufigste Auslöser für eine obere
gastrointestinale Blutung, wobei meist
das Duodenum betroffen ist (6). Es
handelt sich um Schleimhautdefekte,
die die Muscularis mucosae
durchbrechen. Zur Ausbildung eines
Ulcus kommt es, wenn
Schleimhautbarriere und
Reparaturmechanismen - durch
exogene oder endogene Faktoren
gestört - der Aktivität der Magensäure
8
nicht mehr standhalten, welche dann das Epithel schädigt (siehe Abbildung 2).
Die Säuresekretion resultiert aus einem komplizierten Zusammenspiel von neuronalen,
endokrinen, parakrinen und autokrinen Mechanismen, die stimulierend oder inhibierend
wirken können. Acetylcholin ist der bedeutendste neuronal stimulierende Faktor,
Gastrin der wichtigste endokrine.
Histamin wirkt parakrin stimulierend, während Somatostatin ein hemmender Faktor ist.
Ferner spielen drei weitere autokrine Inhibitoren eine Rolle: Adenosin, Prostaglandine
und transforming-groth-factor α.
Abbildung 2: Schutz- und Reparaturmechanismen der Mukosa vor Ausbildung eines
Ulcus, nach (10)
Exogene Faktoren: NSAR, Alkohol Säure, Pepsin
Endogene Faktoren: Galle, Lysolecithin
Erster Abwehrmechanismus: Schleim und Bikarbonat
Zweiter Abwehrmechanismus: Epitheliale Zellmechanismen Barrierefuktion der apikalen Zellmembran; intrinsische Zellverteidigung
Dritter Abwehrmechanismus: Durch Blutfluß vermittelte Entfernung von rückdiffundiertem H+ und Energieversorgung
Epithelialer Zellschaden
Erster Reparaturmechanismus: Wiederherstellung
Zweiter Repraturmechanismus: Zellverreproduktion
Dritter Reparaturmechanismus: Wundheilung Bildung von Granulationsgewebe, Angiogenese, Wiederher-stellung der Basalmembran
Gewebedefekt
Ulcus
9
Tabelle 1: Forrest-Klassikfikation der Ulcusblutung
Bei der Einteilung der blutenden Ulzera hat sich die Forrest-Klassifikation (siehe
Tabelle 1) bewährt, die allerdings aufgrund der endoskopischen Beurteilung
untersucherabhängig ist, und somit die Vergleichbarkeit der Ergebnisse in Frage
gestellt werden sollte (11).
Forrest Ia Ulcus mit spritzender Blutung
Forrest Ib Ulcus mit Sickerblutung
Forrest IIa Ulcus mit Gefäßstumpf
Forrest IIb Ulcus mit Blutkoagel
Forrest IIc Ulcus mit Hämatinbelag
Forrest III Fibrinbelegtes Ulcus
Die größte Rolle für die Ausbildung eines Ulcus spielen die Einnahme von nicht-
steroidalen Antirheumatika und die Infektion mit Helicobacter pylori. Dieses
Bakterium findet sich in mehr als 90% der Patienten mit unkompliziertem
Duodenalulcus und in mehr als 80% der Fälle mit Magenulcus.
In blutenden Ulzera scheint die Prävalenz mit einer Schwankungsbreite von 40% bis
90% hingegen geringer zu sein (12).
Bei Patienten mit Duodenalulcus und Infektion mit Helicobacter pylori findet man eine
erhöhte Gastrinkonzentration und Säuresekretion, da die durch die Infektion induzierte
Antrumgastritis zu einer verminderten Dichte von somatostatinproduzierenden Zellen
führt, so dass der physiologische Rückkopplungsmechanismus für die Säuresekretion
beeinträchtigt wird. Gestörte Peristaltik und beschleunigte Magenentleerung führen zur
Überladung des Bulbus duodeni mit Magensäure und Schädigung der Schleimhaut, die
durch gastrale Metaplasie kompensiert wird. Stoffwechselprodukte des Bakteriums
schädigen die metaplastische Schleimhaut, bis schließlich ein Ulcus resultiert. Beim
Ulcus ventriculi kommt es aufgrund der Entzündungsreaktion in der Schleimhaut zur
Ausbildung von Ulzera, die sich kleinkurvaturseits in Richtung Korpus ausbreiten
können (13).
Weitere Faktoren, die die Ausbildung eines Ulcus fördern können, sind erhöhter
Vagotonus, Zollinger-Ellison-Syndrom, Schleimhauthypoxie, verminderte Sekretion
von Wachstumsfaktoren, Motilitätsstörungen und psychische Faktoren (13).
10
1.4.2 Blutungen aufgrund portaler Hypertension
Varizen im Ösophagus sind eine weitere wichtige Ursache für obere gastrointestinale
Blutungen. Sie sind Folge portaler Hypertension ebenso wie Varizen im Magen und die
hypertensive Gastropathie (siehe Abbildung 3). Der Anteil von
Ösophagusvarizenblutungen an der Gesamtzahl oberer gastrointestinaler Blutungen
variiert in Studien von 10% bis hin zu einem Drittel (14). In Deutschland wird er mit
19% beziffert (5).
Pfortaderhochdruck resultiert in der Mehrzahl der Fälle aus einer Leberzirrhose. 50%
der Zirrhosepatienten entwickelen Ösphagusvarizen, wobei in 15% der Fälle
gleichzeitig Fundusvarizen auftreten (15). 25-35% der Patienten mit Leberzirrhose
bekommen eine Ösophagusvarizenblutung und 80-90% ihrer oberen gastrointestinalen
Blutungen entspringen Ösophagusvarizen (16).
Abbildung 3: Ösophagusvarizen
Chronischer Alkoholismus, Virushepatitis aber auch Stoffwechselstörungen und
Autoimmunprozesse wirken schädigend auf das Lebergewebe ein, das daraufhin
fibrotisch umgebaut wird. Dies bedingt einen erhöhten Gefäßwiderstand im
Lebergewebe, was zu einem Rückstau des Blutes in die Vena porta führt. Beträgt der
Druckgradient zwischen Pfortader und Lebervenen mehr als 12 mmHg kommt es zur
Ausbildung von portokavalen Anastomosen, wodurch der Abfluss über die Venae
gastricae sinistrae, posteriores und breves zu den Venengeflechten des distalen
11
Ösophagus und des proximalen Magenabschnitts und weiter über die Vena azygos in
die Vena cava superior erfolgt.
Die Ösophagusvarizenblutung übertrifft in Komplikationsrate und Mortalität alle
anderen Ursachen oberer gastrointestinaler Blutungen. Trotz Sklerosierungsprophylaxe
liegt die Rezidivrate mit 30-50% der Fälle ebenfalls sehr hoch (15).
Die Behandlung sollte die Vorbeugung initialer Ösophagusvarizenblutungen (primäre
Prophylaxe), die Kontrolle akuter Blutungen und die Prävention von Rezidivblutungen
(sekundäre Prophylaxe) beinhalten (16).
1.4.3 Mallory-Weiss-Blutung
Mallory-Weiss-Blutungen entstehen aus Schleimhauteinrissen im Bereich des
gastroösophagealen Überganges, und werden für rund 5-15% der oberen
gastrointestinalen Blutungen verantwortlich gemacht. Sie treten in der Regel beim
Erbrechen alkoholisierter Patienten oder bei einem Hustenanfall auf. Die Blutungen
stoppen meistens spontan, so dass eine spezifische Therapie selten erforderlich ist (14).
Die Einrisse sind meist nur wenige Millimeter breit, manchmal aber mehrere
Zentimeter lang und erstrecken sich teilweise bis ins Plattenepithel; häufiger bleiben sie
jedoch auf das Zylinderepithel beschränkt. Sie können oberflächlich oder tiefreichend
bis in die Submukosa sein. Gelegentlich sind Sicker- oder spritzende Blutungen zu
beobachten (17).
1.4.4 Gastritis
Gastritis stellt heute eine histologische Diagnose dar und charakterisiert Erkrankungen,
die eigentlich nicht für obere gastrointestinale Blutungen verantwortlich sind.
Allerdings bezeichnete man früher als hämorrhagische und erosive Gastritis
endoskopisch erkennbare Erosionen und Oberflächendefekte, die Blutungen
verursachen können. Da diese Läsionen keine submukösen Blutgefäße arrodieren, sind
sie selten Verursacher ernster Blutungen. Der größte Risikofaktor für diese Art der
Gastritis sind nicht-steroidale Antirheumatika, Stress und Alkohol. Unter Stress
versteht man lebensbedrohliche Verletzungen, wie beim Polytrauma oder bei
Verbrennungen (14). Dies sind Situationen, die einen vermehrten Ausstoß von
Adrenalin und Cortison zur Folge haben.
12
Der Begriff Gastritis ist in den vergangenen Jahren einige Male neu klassifiziert
worden. Ende der 80er Jahre unterschied man die Gastritiden in eine klinische (akute
Gastritis) eine histologische (chronische Gastritis) Diagnose. Ein Zusammenhang
zwischen dem makroskopischen Befund in der Endoskopie und der Histologie nach
Biopsie war nicht nachzuweisen. Bekannt war, dass akute endogene oder exogene
Schädigungen der Schleimhaut, z. B. durch Medikamente oder durch eine Verätzung,
einen Verlust des Oberflächenepithels mit Blutungsneigung bedingen können. Somit ist
das Bild der akuten Gastritis mit akuten Erosionen gleichzusetzen (18).
1990 wurde mit der Sydney Klassifikation versucht, den Begriff Gastritis klarer zu
definieren. Man unterscheidet weiterhin chronische und akute Gastritis, wobei die akute
Form die frische Infektion mit Helicobacter pylori darstellt, welche zur entzündlichen
Infiltration der Mucosa und klinischen Symptomen führt. Die chronischen Gastritiden
werden in die Typen A, B und C unterschieden (18).
Die deutsche Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten hat schließlich
im Rahmen eines Konsensusprojektes in Anlehnung an die European Society of Gastro-
Intestinal Endoscopy Leitlinien zur endoskopischen Untersuchung mit einer
einheitlichen Terminologie entwickelt. Sie verwirft Gastritis als endoskopische
Diagnose und berücksichtigt stattdessen nur noch Schleimhauterythem, hämorrhagische
Schleimhaut und Erosionen (20).
1.4.5 Ösophagitis
Die gastroösophageale Refluxkrankheit ist die vielleicht häufigste Erkrankung des
Gastrointestinaltraktes. Sie beruht in erste Linie auf einer Motilitätsstörung die durch
einen verlängerten Kontakt der Speiseröhrenschleimhaut zu saurem Mageninhalt
gekennzeichnet ist. Patienten mit Refluxkrankheit können eine Ösophagitis bis hin zu
Erosionen und Ulzera entwickeln.
Risikofaktoren sind ein erniedrigter Ruhetonus des unteren Ösophagussphinkters,
flache Körperlagerung, pathologisch erhöhte Magensäuresekretion aber auch nicht-
steroidale Antirheumatika, die die Heilung der Mucosa behindern können (21). Im
besonderen begünstigen anatomische Besonderheiten wie Hiatushernie oder
Brachyösphagus den gastroösophagealen Reflux, da hierbei die natürliche
Unterstützung durch die Zwerchfellschenkel wegfällt.
13
Untersuchungen zu den Mechanismen des gastroösophagealen Refluxes haben gezeigt,
dass sowohl bei Gesunden als auch bei Patienten mit Refluxösophagitis Refluxepisoden
unabhängig vom intraabdominellen Druck bei kurzdauernden vollständigen
Erschlaffungen des unteren Ösophagussphinkters auftreten. Bei den erkrankten
Personen treten Refluxepisoden jedoch häufiger auf und der Tonus des unteren
Ösophagussphinkters ist im Mittel geringer (22).
Abbildung 4: Refluxösophagitis Grad IV
Grundsätzlich ist die klinische Ausprägung sehr unterschiedlich und korreliert nur in
geringem Maße mit dem endoskopischen Befund bzw. der tatsächlich vorhandenen
Menge an Reflux (23).
Die endoskopisch sichtbaren Merkmale der Refluxösophagitis (siehe Abbildung 4)
reichen von einem leichten Schleimhauterythem oberhalb der Plattenepithel-
Zylinderepithelgrenze über erosive Schleimhautläsionen und Ulzerationen bis hin zum
Vollbild eines Barrett-Ösophagus mit Epithelmetaplasien (23).
1.4.6 Neoplasien
Neoplasien des Gastrointestinaltraktes treten eher als okkulte und chronische Blutungen
in Erscheinung, denn als akute und lebensbedrohliche, können aber bei ulzerösem
Wachstum durchaus Blutgefäße eröffnen, die dann heftiger bluten (24).
14
1.5 Arzneimittel
1.5.1 Nicht-steroidale Antirheumatika
Nicht-steroidale Antirheumatika sind die wahrscheinlich meistverschriebensten
Medikamente weltweit (25). Sie sind erforderlich für die Behandlung rheumatischer
Erkrankungen, die für etwa 20% aller Arztkontakte verantwortlich sind. Zusammen mit
anderen Analgetika stehen sie mit 97 Mill. Verschreibungen pro Jahr in Deutschland an
der Spitze aller Medikamentengruppen (26).
Ferner wird niedrig dosierte Acetylsalicysäure sehr oft zur Prophylaxe kardiovaskulärer
und cerebrovaskulärer Gefäßverschlüsse eingesetzt (27). Der Konsum wird
wahrscheinlich aufgrund der immer älter werdenden Bevölkerung noch weiter steigen
(28).
Gastrointestinale Nebenwirkungen treten bei 20-40% der Patienten auf, wobei
Anamnese, Symptome und endoskopischer Befund nur mäßig korrelieren. Die
Beschwerden reichen von Sodbrennen bis hin zu schweren Ulzera, welche allerdings in
der Hälfte der Fälle als Erstmanifestation auftreten (siehe Abbildung 5). In einer auf
Daten einer großen amerikanischen Datenbank (ARAMIS) basierenden Studie ist das
Risiko einer schweren Komplikation unter Therapie mit nicht-steroidalen
Antiphlogistika um das 5,5fache erhöht (26). Ibuprofen und Diclofenac liegen mit
einem relativen Risiko von 2 bzw. 4,2 noch im unteren Bereich. Es kann aber durchaus
auch auf das 11fache erhöht sein wie beim Indomethazin (29).
Nicht-steroidale Antiphlogistika schädigen die Magenschleimhaut durch mehrere
Mechanismen. Diese umfassen direkte schädigende Einflüsse der Antiphlogistika auf
das Epithel, Beeinträchtigung der Schleimhautbarriere, Herabsetzung der Durchblutung
und Störung der Reparatur oberflächlicher Schäden. Der Grund für die Entwicklung
von Ulzera ist vor allem die systemische Wirkung nicht-steroidaler Antiphlogistika. Sie
hemmen durch Acetylierung das Enzym Cyclooxygenase, das für die Produktion von
Prostaglandinen und Thromboxan aus Arachidonsäure verantwortlich ist. Die
Prostaglandine schützen die Mucosa durch Stimulation der Bicarbonat- und
Schleimsekretion und durch Verbesserung des Blutflusses, haben aber auch eine
Funktion als Mediator bei Entzündungen. Das Enzym existiert in zwei Isoformen.
Cyclooxygenase 2 ist für die Produktion der Mediatoren der Entzündungsreaktion
verantwortlich, während Cyclooxygenase 1 im Magen den schleimhautschützenden
Effekt ausübt (6).
15
Weiterhin scheinen neutrophile Granulozyten eine zentrale Rolle in der
Ulcusentwicklung zu spielen. Studien an Tieren haben gezeigt, dass Neutropenie oder
Blockade der Anheftung Neutrophiler an das Gefäßendothel die Schwere der
Schädigung durch nicht-steroidale Antiphlogistika reduzieren. Verringerte Produktion
von Prostaglandinen erhöht möglicherweise die Expression von Adhäsionsmolekülen
für neutrophile Granulozyten, was zu verringertem Blutfluss durch Kapillarverengung
und Freisetzung schädlicher freier Radikale aus den Granulozyten führt (25).
Der zweite Effekt, der für die schleimhautschädigende Wirkung einiger „sauerer“ nicht-
steroidaler Antiphlogistika, wie Acetylsalicylsäure, angeschuldet wird, ist ihre erhöhte
Lipidlöslichkeit bei niedrigem ph-Wert. Werden sie oral eingenommen, können sie die
hydrophobe Barriere der Magenschleimhaut überwinden. Da der ph-Wert intrazellulär
höher liegt, verlieren sie hier ihre Lipidlöslichkeit und hemmen die Energiegewinnung
in den Mitochondrien (25).
Abbildung 5: Durch nicht-steroidale Antirheumatika verursachte Läsionen des
Antrums
Langzeitbehandlung mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure ist weit verbreitet zur
Prophylaxe kardiovaskulärer und cerebrovaskulärer Gefäßverschlüsse. Der
antithrombotische Effekt basiert ebenfalls auf der Hemmung des Isoenzyms 1 der
Cyclooxygenase, welches an der Synthese des die Plättchenaggregation fördernden
Thromboxans A2 in den Thrombozyten beteiligt ist. Aktuelle Studien zeigen, dass sogar
16
Dosierungen von unter 100 mg Acetylsalicylsäure täglich, was eine gebräuchliche
Verordnung darstellt, signifikante Verminderungen des Prostaglandingehaltes im
Magen-Darm-Trakt verursachen und zu endoskopisch sichtbaren Schleimhautläsionen
führen können(27).
Ebenfalls nachgewiesen ist, dass auch niedrig dosierte Acetylsalicylsäure mit einem
erhöhten Risiko für eine gastrointestinale Blutung einhergeht, wobei das Risiko um den
Faktor zwei schwankt (30,31,32). Dieser Effekt scheint weitgehend unabhängig von der
Dosierung zu sein (33). Dramatischer ist das Risiko bei gleichzeitiger Einnahme oraler
Antikoagulanzien, was durchaus eine denkbare therapeutische Kombination nach
Implantation eines Koronarstents ist. In einer kleineren Studie wurde ein 13fach
erhöhtes Risiko festgestellt (34).
Entwicklungen neuer selektiv die Cyclooxygenase 2 hemmender Medikamente könnten
in Zukunft zu einer Reduktion von Ulcusentwicklungen unter antiphlogistischer
Therapie führen (6). In diversen Studien wurden bereits Vergleiche zwischen
herkömmlichen nicht-steroidalen Antirheumatika wie Diclofenac und dem Vertreter
Cyclooxygenase 2 hemmender Pharmaka Celecoxib mit dem Ergebnis angestellt, dass
letzteres bei vergleichbarer antiphlogistischer Wirkung ein geringeres
Nebenwirkungsprofil aufweist (35,36,37). Dies gilt zumindest für die klassischen
Nebenwirkungen nicht-steroidaler Antirheumatika. Neuere Erkenntnisse legen nahe,
dass Cyclooxygenase 2 selektiv hemmende Medikamente möglicherweise das Risiko
für kardiovaskuläre Ereignisse erhöhen (38).
Es gibt eine Reihe von Risikofaktoren, die die Ausbildung von Ulzera unter Therapie
mit nicht-steroidalen Antiphlogistika begünstigen. Dazu gehören bereits zuvor
aufgetretene Ulzera, hohes Alter, gleichzeitige Gabe von Antikoagulanzien oder
Kortikosteroiden, hohe Dosierungen und lange Therapiedauer von nicht-steroidalen
Antiphlogistika, Herzkrankheiten und andere Begleiterkrankungen sowie bekannte
Dyspepsie (6,39,40). Der Nachweis von Helicobacter pylori als zusätzlicher
Risikofaktor ist umstritten, da Studien existieren, die einen protektiven Effekt einer
gleichzeitigen Infektion nachgewiesen haben (40,41).
17
1.5.2 Kortikosteroide
Kortikosteroide stellen eine wichtige Therapiesäule entzündlicher Erkrankungen dar.
Ob ihre alleinige Einnahme das Risiko, ein Ulcus und damit eine obere gastrointestinale
Blutung zu entwickeln, signifikant erhöht, wird noch kontrovers diskutiert (42). In einer
Metaanalyse von 1994 wird angezweifelt, dass alleinige Steroideinnahme ein
signifikant erhöhtes Risiko für eine Ulcusentwicklung darstellt, sondern dass der
Effekt, der in einigen Studien beobachtet wurde, durch andere Medikamente bzw.
Begleiterkrankungen verursacht wurde (43). Eine aktuelle dänische Studie kommt
jedoch zu dem Ergebnis, dass auch alleinige Steroideinnahme das Risiko, eine obere
gastrointestinale Blutung zu erleiden, um das 2,9fache erhöht (44). Bei gleichzeitiger
Gabe von nicht-steroidalen Antirheumatika oder niedrig-dosierter Acetylsalicylsäure
liegt es noch weitaus höher (45,46).
1.5.3 Antikoagulanzien
Antikoagulanzien sind eine Gruppe von Medikamenten, die die Blutgerinnung
hemmen. Weit verbreitet sind Cumarinderivate, die nach dem Einsatz künstlicher
Herzklappen und Gefäßprothesen, zur Thrombose- und Embolieprophylaxe oder zur
Herzinfarktprophylaxe eingesetzt werden.
Studien zeigen, dass bei Einnahme von Antikoagulanzien ein signifikant erhöhtes
Risiko für eine Ulcusblutung vorliegt, während das Risiko bei gleichzeitiger Einnahme
von nicht-steroidalen Antirheumatika oder Kortikosteroiden sogar bis zu 13fach erhöht
ist, so dass auf eine Kombination zu verzichten ist (47,48).
Vor Gabe von Cumarinderivaten sollten Ulcera in Magen-Darm-Trakt in jedem Falle
ausgeschlossen werden.
1.6 Ziele
Im Rahmen der vorliegenden Untersuchung sollen Unterschiede bzw.
Gemeinsamkeiten zwischen Patienten verschiedener Zeiträume herausgearbeitet
werden, um festzustellen, ob und inwieweit sich die Risikofaktoren, die zu oberen
gastrointestinalen Blutungen führen, in den letzten 20 Jahren verändert haben.
Die Ergebnisse sollen einen Vergleich zweier Patientenkollektive mit oberen
gastrointestinalen Blutungen im zeitlichen Verlauf ermöglichen.
18
2 Material und Methode
2.1 Studiendesign
Es handelt sich hier um eine retrospektive Analyse des Auftretens von oberen
gastrointestinalen Blutungen in den Berufsgenossenschaftlichen Kliniken
Bergmannsheil in Bochum -Universitätsklinik der Ruhr-Universität Bochum- mit
Vergleich zweier Zeitintervalle und deskriptiver Auswertung.
Erfasst wurden alle Fälle von oberen gastrointestinalen Blutungen, die in den
Zeiträumen von 1983 bis 1987 und von 1995 bis 1999 aufgenommen wurden. Diese
zwei Kollektive wurden dann über die erfassten Kriterien miteinander verglichen.
2.2 Datenerfassung
Anhand der Krankenakten der erfassten Patienten wurden folgende Parameter
festgehalten:
- Alter
- Geschlecht
- Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation
- Lokalisation der Blutung
- Art der Blutung
o Ulcus
o Erosion
o Varizen
o Mallory-Weiss-Syndrom
o Gastritis
o Ösophagitis
- Begleiterkrankungen
o Kardiovaskuläre Erkrankungen
o Rezidivierende Ulzera unbekannter Ursache in der Anamnese
o Zustand nach Magenresektion
o Rheumatische Erkrankungen und sonstige Schmerzzustände
o Leberzirrhose
o Atemwegserkrankungen
19
- Medikamente
o niedrig dosierte Acetylsalicylsäure (100 mg)
o nicht-steroidale Antirheumatika
o Kortikosteroide
o Orale Antikoagulanzien
o Sonstige Gerinnungshemmer
- Helicobacter-pylori-Status
2.3 Auswertung
Die statistische Auswertung erfolgte mit SPSS für Windows Version 10.0.7. Da es sich
bei den erfassten Parametern um qualitative Merkmale handelt, kommt der Chi-Quadrat
Test zum Einsatz, um Unterschiede in den beiden Kollektiven auf Signifikanz zu
prüfen.
20
3 Ergebnisse
3.1 Demographische Daten
Es wurden die Daten von 562 Fällen mit oberer gastrointestinaler Blutung erfasst.
Davon waren 251 aus dem Zeitraum von 1983 bis 1987 und 311 aus den Jahren 1995
bis 1999. Zur selben Zeit stieg die Anzahl aller auf der Intensivstation aufgenommenen
Patienten von 4880 auf 7142. Der Anteil oberer gastrointestinaler Blutungen hat
demnach von 5,1% auf 4,4% abgenommen (siehe Tabelle 2).
Tabelle 2: Anzahl Fälle mit und ohne oberer gastrointestinaler Blutung
Keine Blutung Blutung Gesamt
1983-87 4880 251 5131
1995-99 7142 311 7453
Gesamt 12022 562 12584
Insgesamt sind zwar mehr männliche Patienten aufgenommen worden, der Anteil der
weiblichen stieg jedoch von 32,7% [n=82] im ersten Kollektiv auf 41,2% [n=128] im
zweiten (siehe Tabelle 3 und Abbildung 6). Der Unterschied ist jedoch nicht
signifikant.
Tabelle 3: Anzahl männlicher und weiblicher Patienten
169 183 352
82 128 210
251 311 562
männlich
weiblich
Gesamt
Anzahl
1983 bis1987
Anzahl
1995 bis1999
Anzahl
Gesamt
männlich
weiblich
Geschlecht
0,0% 25,0% 50,0% 75,0% 100,0%
1983 bis 1987 in %
1995 bis 1999 in %
Zei
trau
m
Abbildung 6: Verhältnis männlicher zu weiblichen Patienten in %
21
Die Altersverteilung entspricht in beiden Kollektiven einer Normalverteilung (siehe
Abbildung 7 und 8). Das mittlere Alter im Zeitraum von 1983 bis 1987 liegt bei 59,1
Jahren bei einer Standardabweichung von 15,19 Jahren. Von 1995 bis 1999 liegt das
Mittel mit 63,3 Jahren etwas höher bei einer Standardabweichung von 14,72 Jahren..
ALTER
90,085,080,075,070,065,060,055,050,045,040,035,030,025,020,015,0
Altersverteilung 1983-1987
Häu
figke
it
40
30
20
10
0
Std.abw. = 15,19
Mittel = 59,1
N = 251,00
Abbildung 7: Altersverteilung 1983 bis 1987
ALTER
100,0
95,0
90,0
85,0
80,0
75,0
70,0
65,0
60,0
55,0
50,0
45,0
40,0
35,0
30,0
25,0
20,0
15,0
Altersverteilung 1995-1999
Häu
figke
it
60
50
40
30
20
10
0
Std.abw. = 14,72
Mittel = 63,3
N = 311,00
Abbildung 8: Altersverteilung 1995 bis 1999
22
Bei der Untersuchung der Alterstruktur bezogen auf die Altersklassen der über 60- und
über 80-jährigen fällt die Zunahme an Patienten in den jeweiligen Altersklassen auf
(siehe Tabelle 4). Am deutlichsten ist der Anstieg bei den über 60-jährigen, deren
Anteil von 44,6 % [n=112] auf 64 % [n=199] zunimmt, und somit hoch signifikant ist,
während der Unterschied in der höheren Altersklasse nicht signifikant ist.
Tabelle 4: Anzahl und Anteil über 60- und über 80-jähriger Patienten
Gesamt
über 60
Jahre In%
über 80
Jahre in%
1983-87 251 112 44.6% 18 7.2%
1995-99 311 199 64.0% 31 10.0%
3.2 Saisonale Verteilung
Die Darstellung der Anzahl von Fällen in den einzelnen Monaten eines Jahres zeigt auf
den ersten Blick eine gewisse jahreszeitliche Abhängigkeit mit vermehrtem Auftreten
in der ersten Jahreshälfte, sinkender Tendenz in den Monaten Juni bis September und
leichter Zunahme zum Jahresende (siehe Abbildung 9).
Ein signifikanter Unterschied zwischen den untersuchten Zeiträumen besteht nicht.
23
Anzahl Aufnahmen pro Monat
MONAT
121110987654321
Anz
ahl A
ufna
hmen
40
30
20
10
Zeitraum
1983-87
1995-99
Abbildung 9: Anzahl Aufnahmen pro Monat getrennt nach untersuchten Zeiträumen
Stärker kommt der Trend im Gesamtkollektiv zum Ausdruck (siehe Abbildung 10).
Anzahl Aufnahmen pro Monat im
Gesamtkollektiv
MONAT
121110987654321
Anz
ahl A
ufna
men
60
50
40
30
Abbildung 10: Anzahl Aufnahmen pro Monat im Gesamtkollektiv
24
3.3 Lokalisation und Arten von Blutungen
Bei den Lokalisationen der Blutungen nimmt der Ösophagus den größten Teil ein. Mit
38,8% [n=119] im ersten und 44,9% [n=164] im zweiten Kollektiv ist fast die Hälfte
aller oberen gastrointestinalen Blutungen in der Speiseröhre lokalisiert (siehe Tabelle 5
und Abbildung 11). Der Magen folgt mit etwas über einem Drittel [n=111 und n=121]
in beiden Kollektiven und der Bulbus duodeni mit 17,9% [n=55] von 1983 bis 1987
und 14,5% [n=53] von 1995 bis 1999. Postbulbäre Blutungen und
Anastomosenblutungen machen nur einen geringen Teil aus. Die Anzahl der
verarbeiteten Fälle liegt über der Gesamtzahl von 562, da bis zu 2 Lokalisationen
registriert wurden.
Tabelle 5: Anzahl einzelner Blutungslokalisationen
119 164 283
111 121 232
55 53 108
4 1 5
8 3 11
10 23 33
307 365 672
Ösophagus
Magen
Bulbus duodeni
Postbulbär
Anastomose
unbekannt
Blutungslokalisation
Gesamt
1983-1987 1995-1999 Gesamt
25
Abbildung 11: Prozentualer Anteil der Blutungslokalisationen getrennt nach
Zeiträumen
Ösophagus
38,76%
Magen
36,16%
Bulbus duodeni
17,92%
Postbulbär 1,30%
Anastomose 2,61% unbekannt 3,26%
Ösophagus44,93%
Magen
33,15%
Bulbus duodeni
14,52%
Postbulbär 0,27%
Anastomose 0,82% unbekannt
6,30%
Zeitraum1983-1987
Zeitraum1995-1999
26
Ulzera und Varizen machen als Blutungsursachen mit etwa einem Drittel in beiden
Kollektiven den größten Teil aus (siehe Tabelle 6 und Abbildung 12). Dieser hat sich
im Laufe der Zeit kaum geändert, genauso wie der Anteil von Magenkarzinomen. Bei
den Erosionen verzeichnen wir einen leichten Anstieg um etwa 2%. Mallory-Weiss-
Blutungen haben ebenfalls von 3,5% [n=11] im ersten Kollektiv auf 6,3% [n=23] im
zweiten zugenommen. Fast verdoppelt hat sich der Anteil der Refluxösophagitis,
während Gastritiden mit einem Rückgang auf etwa ein Fünftel des Ausgangswertes die
größte Änderung erfahren haben, welche auch signifikant ist
Es sei noch einmal darauf hingewiesen, dass hier nicht die histologische Diagnose
„Gastritis“ gemeint ist, sondern endoskopisch sichtbare oberflächliche
Schleimhautläsionen.
Die Anzahl der verarbeiteten Fälle liegt auch hier über 562, da entsprechend der
Lokalisation jeweils bis zu 2 Ursprünge aufgenommen wurden.
Tabelle 6: Anzahl einzelner Arten von Blutungen
98 117 215
33 45 78
6 8 14
99 109 208
11 23 34
14 29 43
32 7 39
18 28 46
309 366 677
Ulcus
Erosion
Karzinom
Varizen
Mallory-Weiss
Refluxösophagitis
Gastritis
unbekannt
Art der Blutung
Gesamt
1983-1987 1995-1999 Gesamt
27
Abbildung 12: Prozentualer Anteil unterschiedlicher Arten von Blutungen getrennt
nach Zeiträumen
Zeitraum1983-1987
Zeitraum1995-1999
Ulcus
31,51%
Erosion
10,61%
Karzinom 1,93%
Varizen
31,83%
Mallory-Weiss 3,54%
Refluxösophagitis4,50%
Gastritis
10,29%
unbekannt
5,79%
Ulcus
31,97%
Erosion
12,30%
Karzinom 2,19%
Varizen
29,78%
Mallory-Weiss6,28%
Refluxösophagitis
7,92%
Gastritis 1,91%unbekannt
7,65%
28
Fasst man Lokalisation und Arten von Blutungen sinnvoll nach den häufigsten
Blutungsquellen zusammen, so erhält man folgende Ergebnisse (siehe Tabelle 7 und
Abbildung 13). Vor allem ist hier die Verteilung der Ulzera auf Magen und Duodenum
erkennbar. Sie kommen in unserem Kollektiv häufiger im Magen als im Duodenum
vor.
Den größten Anteil haben die Ösophagusvarizen mit 30,8% [n=93] von 1983 bis 1987
und 29,5% [n=107] von 1995-1999. Signifikant ist auch hier wieder die Abnahme der
Gastritiden im Zeitverlauf von 10,3% [n=31] auf 1,9% [n=7].
Tabelle 7: Anzahl der häufigsten Blutungsquellen
44 48 92
49 60 109
93 107 200
28 42 70
14 28 42
8 20 28
6 8 14
31 7 38
29 43 72
302 363 665
Ulcus duodeni
Ulcus ventriculi
Ösophagusvarizen
Erosionen
Refluxösophagitis
Mallory-Weiss
Tumorblutung
Gastritis
fehlend
Blutungsquelle
Gesamt
1983-1997 1995-1999 Gesamt
29
Abbildung 13: Prozentualer Anteil der häufigsten Blutungsquellen getrennt nach
Zeiträumen
Zeitraum1983-1987
Zeitraum1995-1999
Ulcus duodeni
14,57%
Ulcus ventriculi16,23%
Ösophagusvarizen
30,79%
Erosionen9,27%
Refluxösophagitis 4,64%
Mallory-Weiss 2,65%
Tumorblutung 1,99%
Gastritis
10,26%
fehlend
9,60%
Ulcus duodeni
13,22%
Ulcus ventriculi
16,53%
Ösophagusvarizen
29,48%
Erosionen
11,57%
Refluxösophagitis 7,71%
Mallory-Weiss5,51%
Tumorblutung 2,20%
Gastritis 1,93%
fehlend
11,85%
30
3.4 Forrest-Grade und Erosionen
Blutende Ulzera werden in aller Regel nach der Forrest-Klassifikation eingeteilt. Im
folgenden wird der Anteil der Forrest-Grade zusammen mit dem Anteil der Erosionen
dargestellt (siehe Tabelle 8 und Abbildung 14).
Auf eine weitere Unterteilung der Forrest-Grade in Ia, Ib, IIa, IIb, IIc wird hier
verzichtet. Signifikante Unterschiede zwischen den beiden Zeiträumen existieren nicht.
Die Ulcera nach Forrest II haben in beiden Kollektiven mit über 50 % den größten
Anteil. Forrest-Grad III ist in beiden Zeiträumen mit unter 5 % kaum vertreten.
Tabelle 8: Anzahl diagnostizierter Forrest-Grade und Erosionen
22 21 43
71 89 160
5 7 12
33 45 78
131 162 293
Forrest-Grad I
II
III
Erosion
Gesamt
1983-1987 1995-1999 Gesamt
31
Abbildung 14: Prozentualer Anteil der verschiedenen Forrest-Grade von Ulzera und
Erosionen getrennt nach Zeiträumen
Forrest I
16,79%
Forrest II
54,20%
Forrest III 3,82%
Erosion
25,19%
Forrest I
12,96%
Forrest II54,94%
Forrest III4,32%
Erosion
27,78%
Zeitraum1983-1987
Zeitraum1995-1999
32
3.5 Rezidive
Als Rezidive wurden alle erneuten Aufnahmen, die aus derselben Blutungsquelle
resultierten, registriert. Der Zeitraum der Wiederaufnahme auf die Intensivstation ist
variabel von einem Tag bis hin zu mehreren Monaten.
Es zeigen sich große Unterschiede in der Rezidivhäufigkeit zwischen den einzelnen
Blutungsquellen (siehe Tabelle 9 und Abbildung 15). Ösophagusvarizen sind mit 31
Fällen von 1983 bis 1987 und mit 30 von 1995 bis 1999 vertreten, während bei den
Ulzera mit 7 bzw. 8 Fällen Rezidive auftraten. Mallory-Weiss-Läsionen und
Refluxösophagitiden sind nur sporadisch vorhanden. Insgesamt hat die Rezidivrate von
15% [n=38] auf 13% [n=41] abgenommen.
Tabelle 9: Anzahl Rezidive einzelner Blutungsquellen
31 30 61
7 8 15
1 1
2 2
38 41 79
Ösopagusvarizen
Ulcus
Mallory-Weiss
Refluxösophagitis
Gesamt
19983-1987 1995-1999 Gesamt
33
Ösopagusvarizen
Ulcus
Mallory-Weiss
Refluxösophagitis
Blutungsquelle
1983-1987 1995-19990,00
10,00
20,00
30,00A
nza
hl
Anzahl Rezidive einzelner Blutungsquellen
Abbildung 15: Anzahl der Rezidive einzelner Blutungsquellen getrennt nach
Zeiträumen
34
3.6 Begleiterkrankungen
Bestimmte Begleiterkrankungen stellen entweder direkt oder indirekt durch
Medikamenteneinnahme einen Einfluss auf die Entwicklung oberer gastrointestinaler
Blutungen dar.
Es zeigt sich, dass kardio-vaskuläre und Lebererkrankungen im Laufe der Zeit
zugenommen haben, während der Anteil an Lungenerkrankungen fast gleich geblieben
ist (siehe Tabelle 10 und Abbildung 16). Zurückgegangen unter den
Begleiterkrankungen sind die chronischen Schmerzen etwa um die Hälfte und am
stärksten die aus der Anamnese bekannten Vorerkrankungen des Magens, die von
17,8% [n=28] auf 2,6% [n=6] gefallen sind. Der Unterschied der Anteile bei den
Magenerkrankungen zwischen den beiden Kollektiven ist hoch signifikant.
Insgesamt haben 48,6% [n=157] der Fälle im ersten Kollektiv und 37,6% [n=227] im
zweiten relevante Vorerkrankungen.
Tabelle 10: Anzahl einzelner Begleiterkrankungen
49 90 139
38 89 127
19 27 46
23 15 38
28 6 34
157 227 384
kardio-vaskulär
Leberzirrhose
Atemwegserkrankungen
Schmerzen
Magenerkrankungen
Grunderkrankung
Gesamt
1983-1987 1995-1999 Gesamt
35
Abbildung 16: Prozentualer Anteil der Begleiterkrankungen getrennt nach Zeiträumen
Zeitraum1983-1987
Zeitraum1995-1999
kardio-vaskulär
31,21%
Leberzirrhose
24,20%Atemwegserkrankungen
12,10%
Schmerzen
14,65%
Magenerkrankungen
17,83%
kardio-vaskulär
39,65%
Leberzirrhose
39,21%
Atemwegserkrankungen
11,89%
Schmerzen
6,61%
Magenerkrankungen 2,64%
36
3.7 Arzneimittel
Im Gesamtkollektiv wurden nur in 28,4% [n=185] der Fälle die erfassten Arzneimittel
eingenommen. Der Anteil stieg von 24,3% [n=61] im frühen auf 39,9% [n=124] im
späten Zeitraum (siehe Abbildung 17). Beim Chi-Quadrat Test nach Fisher kommen
wir zum Ergebnis, dass diese Zunahme hoch signifikant ist. Die Anzahl der Fälle mit
Medikamenteneinnahme ist im ersten Kollektiv über- und im zweiten
unterrepräsentiert.
0 100 200 300 61
190
124 187
1983- 1987
1995- 1999
Medikamente eingenommen keine Medikamente
Medikamente eingenommen
keine Medikamente
Abbildung 17: Häufigkeit von Fällen mit und ohne vorherige Medikamenteneinnahme
getrennt nach Zeiträumen
Die nachstehenden Abbildungen zeigen die Anteile der Medikamente, die von den
Patienten vor Auftreten der oberen gastrointestinalen Blutungen eingenommen wurden
(siehe Tabelle 11 und Abbildung 18).
Während der Anteil von Marcumar und Kortikosteroiden nahezu gleichgeblieben ist,
verzeichnen wir bei niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (ASS) einen Anstieg von 9,1%
[n=6] auf 29,9% [n=48] im Zeitverlauf und eine Abnahme des Anteils von hoch
dosierten nicht-steroidalen Antirheumatika von 39,4% [n=26] auf 18,8% [n=31].
Der Unterschied scheint auf den ersten Blick in beiden Gruppen sehr groß zu sein,
aufgrund des geringen Anteils an Fällen mit vorhergehender Medikamenteneinnahme
bezogen auf die Gesamtzahl, erhalten wir jedoch nur für niedrig dosierte
Acetylsalicylsäure einen höchst signifikanten Unterschied.
37
Vergleicht man allerdings nur die Fälle mit Medikamenteneinnahme miteinander, so ist
der Unterschied auch bei den nicht-steroidalen Antirheumatika hoch signifikant.
Tabelle 11: Anzahl eingenommener Medikamente
6 48 54
26 31 57
16 40 56
16 35 51
2 11 13
66 165 211
niedrig dosierte ASS
nicht steroidaleAntirheumatika
Kortikosteroide
orale Antikoagulanzien
sonstigeGerinnungshemmer
Medikamente
Gesamt
1983-1987 1995-1999 Gesamt
38
Abbildung 18: Prozentualer Anteile eingenommener Medikamente getrennt nach
Zeiträumen
Zeitraum1983-1987
Zeitraum1995-1999
niedrig dosierteASS
9,09%
nicht steroidaleAntirheumatika
39,39%
Kortikosteroide
24,24%
orale Antikoagulanzien
24,24%
sonstige Gerinnungshemmer 3,03%
niedrig dosierteASS
29,09%
nicht steroidaleAntirheumatika
18,79%
Kortikosteroide
24,24%
orale Antikoagulanzien
21,21%
sonstige Gerinnungshemmer
6,67%
39
3.8 Arzneimittelkombinationen
Im folgenden wollen wir untersuchen, wie viele unserer Patienten Kombinationen der
Medikamente eingenommen haben (siehe Tabelle 12 und Abbildung 19). So zeigt sich,
dass der Anteil an Fällen von zweifach kombinierter Medikamenteneinnahme hoch
signifikant von 2% [n=5] auf 10,9% [n=34] zugenommen hat. Dreifachkombinationen
kamen im ersten Kollektiv überhaupt nicht vor, im zweiten waren es vier Fälle.
Anzahl
190 187 377
56 86 143
5 34 38
4 4
251 311 562
0
1
2
3
AnzahlMedikamente
Gesamt
1983-1987 1995-1999
Zeitraum
Gesamt
Tabelle 12: : Anzahl Fälle mit gleichzeitiger Einnahme verschiedener Medikamente
40
Abbildung 19: Anteile unterschiedlicher Anzahlen von Medikamentenkombinationen
getrennt nach Zeiträumen
keine
75,70%
einfach
22,31%
doppelt 1,99%
keine
60,13%
einfach
27,65%
doppelt
10,93%
dreifach 1,29%
Zeitraum1983-1987
Zeitraum1995-1999
41
Unter den Kombinationen machen niedrig-dosierte Acetylsalicylsäure und
Kortikosteroide mit 37,5% [n=12] den größten Anteil aus (siehe Tabelle 13 und
Abbildung 20). Diese Kombination wurde jedoch nur vom zweiten Kollektiv
eingenommen. Hoch dosierte nicht-steroidale Antirheumatika und Kortikosteroide
waren mit 40% [n=2] von 1983 bis 1987 und mit 21,9% [n=7] von 1995 bis 1999
vertreten.
Tabelle 13: Kombinationen von Medikamenten
3 3
3 3
12 12
2 7 9
2 2 4
1 5 6
5 26 31
ASS+NSAR
ASS+Antikoagulanzien
ASS + Kortikosteroide
NSAR + Kortikosteroide
NSAR +Antikoagulanzien
Antikoagulanzien +Kortikosteroide
Kombinationen
Gesamt
1983-1987 1995-1999 Gesamt
42
Abbildung 20: Prozentualer Anteil unterschiedlicher Medikamentenkombinationen
getrennt nach Zeiträumen
Zeitraum1983-1987
Zeitraum1995-1999
NSAR + Kortikosteroide
40,00%
NSAR + Antikoagulanzien
40,00%
Antikoagulanzien + Kortikosteroide
20,00%
ASS+NSAR
9,38% ASS+Antikoagulanzien
9,38%
ASS + Kortikosteroide
37,50%
NSAR + Kortikosteroide
21,88%
NSAR + Antikoagulanzien
6,25%
Antikoagulanzien + Kortikosteroide
15,63%
43
3.9 Arzneimitteleinnahme vor Auftreten einzelner Blutungsquellen
Um die Verteilung der Pharmaka bei den einzelnen Blutungsquellen genauer beurteilen
zu können, werden im folgenden die Anteile der zuvor eingenommenen Medikamente
für die jeweiligen Blutungsquellen darstellen.
So zeigt sich für das Ulcus duodeni, dass der Anteil der Fälle ohne
Medikamenteneinnahme im zweiten Kollektiv abgenommen hat (siehe Tabelle 14 und
Abbildung 21). Unter den einzelnen Medikamenten lässt sich ein deutlicher Zuwachs
bei niedrig dosierter Acetylsalicylsäure auf das Vierfache verzeichnen, während der
Anteil hoch dosierter nicht-steroidaler Antirheumatika leicht von ungefähr 19,6%
[n=11] auf 15,2% [n=9] abgenommen hat. Ebenfalls leicht zugenommen haben auch
die Fälle mit Einnahme von Kortikosteroiden und Marcumar.
Tabelle 14: Anzahl eingenommener Medikamente vor Auftreten eines Ulcus duodeni
33 24 57
3 13 16
11 9 20
3 6 9
6 5 11
2 2
56 59 115
keine
niedrig dosierte ASS
nicht-steroidaleAntirheumatika
Kortikosteroide
orale Antikoagulanzien
sonstigeGerinnungshemmer
Medikamente
Gesamt
1983-1987 1995-1999 Gesamt
44
Abbildung 21: Prozentualer Anteil der Medikamente vor Auftreten eines blutenden
Ulcus duodeni getrennt nach Zeiträumen
Zeitraum1983-1987
Zeitraum1995-1999
keine
58,93%
niedrig dosierte ASS
5,36%
nicht-steroidaleAntirheumatika
19,64%
Kortikosteroide
5,36%
orale Antikoagulanzien
10,71%
keine40,68%
niedrig dosierte ASS
22,03%
nicht-steroidaleAntirheumatika
15,25%
Kortikosteroide
10,17%
orale Antikoagulanzien
8,47%
sonstige Gerinnungshemmer 3,39%
45
Für das Ulcus ventriculi sieht der Trend ähnlich aus, allerdings ist im Vergleich zum
Ulcus duodeni der Anteil von Fällen ohne Medikamenteneinnahme in beiden
Kollektiven geringer (siehe Tabelle 15 und Abbildung 22).
Es findet sich aber wieder das gegenläufige Verhalten von niedrig dosierter
Acetylsalicylsäure und den anderen nicht-steroidalen Antirheumatika und eine leichte
Zunahme oraler Antikoagulanzien und Kortikosteroiden.
Tabelle 15: Anzahl eingenommener Medikamente vor Auftreten eines Ulcus ventriculi
18 18 36
2 11 13
11 11 22
7 11 18
2 5 7
1 3 4
41 59 100
keine
niedrig dosierte ASS
nicht-steroidaleAntirheumatika
Kortikosteroide
orale Antikoagulanzien
sonstigeGerinnungshemmer
Medikamente
Gesamt
1983-1987 1995-1999 Gesamt
46
Abbildung 22: Prozentualer Anteil der Medikamente vor Auftreten eines blutenden
Ulcus ventriculi getrennt nach Zeiträumen
Zeitraum1983-1987
Zeitraum1995-1999
keine
43,90%
niedrig dosierteASS
4,88%
nicht-steroidaleAntirheumatika
26,83%
Kortikosteroide
17,07%
orale Antikoagulanzien4,88%
sonstige Gerinnungshemmer 2,44%
keine30,51%
niedrig dosierteASS
18,64%nicht-steroidaleAntirheumatika
18,64%
Kortikosteroide
18,64%
orale Antikoagulanzien
8,47%
sonstige Gerinnungshemmer
5,08%
47
Beim Vergleich der Ösophagusvarizenblutungen fällt sofort die geringe Korrelation zur
vorherigen Medikamenteneinnahme ins Auge (siehe Tabelle 16 und Abbildung 23).
Von 1993 bis 1987 hat nur 1% [n=1] der Fälle ein Medikament eingenommen, während
es im zweiten Kollektiv mit 9% [n=10] zwar mehr sind, der Anteil aber immer noch im
Vergleich zu den anderen Blutungsquellen gering ist.
Tabelle 16: Anzahl eingenommener Medikamente vor Auftreten einer
Ösophagusvarizenblutung
92 97 189
4 4
2 2
1 4 5
93 107 200
keine
niedrig dosierte ASS
nicht-steroidaleAntirheumatika
Kortikosteroide
Medikamente
Gesamt
1983-1987 1995-1999 Gesamt
48
Abbildung 23: Prozentualer Anteil der Medikamente vor Auftreten einer
Ösophagusvarizenblutung getrennt nach Zeiträumen
Zeitraum1983-1987
Zeitraum1995-1999
keine
98,92%
Kortikosteroide 1,08%
keine 90,65%
niedrig dosierte ASS 3,74%
nicht-steroidaleAntirheumatika 1,87%
Kortikosteroide 3,74%
49
Für die Erosionen finden wir einen deutlichen Rückgang von Fällen ohne
Medikamenteneinnahme (siehe Tabelle 17 und Abbildung 24). Dagegen haben wir eine
Zunahme in allen Medikamentengruppen, am deutlichsten bei niedrig-dosierter
Acetylsalicylsäure, deren Anteil sich vervierfacht hat. Der Anteil der übrigen nicht-
steroidalen Antirheumatika hat sich genauso wie der oraler Antikoagulanzien ungefähr
verdoppelt.
Tabelle 17: Anzahl eingenommener Medikamente vor Auftreten blutender Erosionen
34 9 43
3 11 14
5 8 13
6 9 15
7 12 19
2 3 5
54 42 96
keine
niedrig dosierte ASS
nicht-steroidaleAntirheumatika
Kortikosteroide
orale Antikoagulanzien
sonstigeGerinnungshemmer
Medikamente
Gesamt
1983-1987 1995-1999 Gesamt
50
Abbildung 24: Prozentualer Anteil der Medikamente vor Auftreten blutender
Erosionen
Zeitraum1983-1987
Zeitraum1995-1999
keine
59,65%
niedrig dosierteASS
5,26%
nicht-steroidaleAntirheumatika
8,77%
Kortikosteroide10,53%
oraleAntikoagulanzien
12,28%
sonstige Gerinnungshemmer 3,51%
keine
17,31%
niedrig dosierteASS
21,15%
nicht-steroidaleAntirheumatika
15,38%Kortikosteroide
17,31%
oraleAntikoagulanzien
23,08%
sonstige Gerinnungshemmer
5,77%
51
3.10 Blutungsquellen nach Einnahme einzelner Arzneimittel
Interessant ist es auch zu erfahren, wie die Verteilung der einzelnen Blutungsquellen
nach Einnahme bestimmter Medikamente ist.
Nach Medikation mit niedrig-dosierter Acetylsalicylsäure im frühen Zeitraum hat das
Ulcus duodeni den größten Anteil mit 37,5 % [n=3], während das Ulcus ventriculi mit
25 % [n=2] etwas dahinter zurückbleibt. Erosionen, Mallory-Weiss-Läsionen und
Gastritiden sind mit jeweils 13,5 % [n=1] vertreten (siehe Tabelle 18 und Abbildung
25). Im zweiten Kollektiv dagegen haben die Erosionen deutlich auf 22,9% [n=11]
zugenommen, während das Ulcus duodeni mit 25% [n=12] nun weniger vertreten ist.
Neu hinzugekommen sind Tumorblutungen, Ösophagusvarizen und Refluxösophagitis.
Zu beachten ist allerdings, dass die Fallzahl bei der Einnahme von niedrig dosierter
Acetylsalicylsäure mit 8 sehr gering ist und sich eine vergleichende Aussage nur mit
Vorsicht treffen lässt.
Tabelle 18: Anzahl einzelner Blutungsquellen nach Einnahme niedrig dosierter
Acetylsalicylsäure
3 12 15
2 11 13
4 4
1 11 12
3 3
1 3 4
1 1
1 3 4
8 48 56
Ulcus duodeni
Ulcus ventriculi
Ösophagusvarizen
Erosionen
Refluxösophagitis
Mallory-Weiss
Karzinom
Gastritis
Blutungsquelle
Gesamt
1983-1987 1995-1999 Gesamt
52
Abbildung 25: Prozentualer Anteil der Blutungsquellen nach Einnahme niedrig-
dosierter Acetylsalicylsäure getrennt nach Zeiträumen
Zeitraum1983-1987
Zeitraum1995-1999
Ulcus duodeni
37,50%
Ulcus ventriculi
25,00%
Erosionen
12,50%
Mallory-Weiss
12,50%
Gastritis
12,50%
Ulcus duodeni25,00%
Ulcus ventriculi
22,92%
Ösophagusvarizen
8,33%
Erosionen
22,92%
Refluxösophagitis
6,25%
Mallory-Weiss
6,25%
Karzinom 2,08%
Gastritis
6,25%
53
Beim Vergleich der beiden untersuchten Zeiträume in Bezug auf die Einnahme von
nicht-steroidalen Antirheumatika in üblicher therapeutischer Dosierung erhalten wir
eine Abnahme von Ulzera in Magen und Duodenum (siehe Tabelle 19 und Abbildung
26). Das Ulcus ventriculi hat in beiden Kollektiven den größten Anteil, welcher von
45% [n=14] auf 37% [n=11] abnimmt. Eine deutliche Zunahme erfährt der Anteil der
Erosionen. Er steigt von 10% [n=3] auf 20% [n=6].
Vergleicht man die Verteilung der Blutungsquellen nach Einnahme nicht-steroidaler
Antirheumatika mit den Blutungsquellen im Gesamtkollektiv, fällt auf, dass Ulzera
unter antiphlogistischer Therapie in beiden Zeiträumen deutlich überrepräsentiert sind.
Bei den Erosionen existiert im Zeitraum von 1983 bis 1987 kein großer Unterschied im
Vergleich zum Gesamtkollektiv. Im späteren Zeitraum haben sie einen Anteil von 13%
im Gesamtkollektiv, nach Einnahme von nicht-steroidalen Antirheumatika aber einen
von 20%. Deutlich niedriger ist nach Medikamenteneinnahme erwartungsgemäß der
Anteil an Ösophagusvarizen.
Tabelle 19: Anzahl einzelner Blutungsquellen nach Einnahme nicht-steroidaler
Antirheumatika
10 8 18
14 11 25
2 2
3 6 9
1 1
1 1
3 2 5
31 30 61
Ulcus duodeni
Ulcus ventriculi
Ösophagusvarizen
Erosionen
Refluxösophagitis
Karzinom
Gastritis
Blutungsquelle
Gesamt
1983-1987 1995-1999 Gesamt
54
Abbildung 26: Prozentualer Anteil der Blutungsquellen nach Einnahme nicht-
steroidaler Antirheumatika getrennt nach Zeiträumen
Zeitraum1983-1987
Zeitraum1995-1999
Ulcus duodeni
32,26%
Ulcus ventriculi
45,16%
Erosionen9,68%
Refluxösophagitis 3,23% Gastritis
9,68%
Ulcus duodeni
26,67%
Ulcus ventriculi
36,67%Ösophagusvarizen
6,67%
Erosionen
20,00%
Karzinom 3,33%
Gastritis
6,67%
55
Nach Einnahme von Kortikosteroiden macht das Ulcus ventriculi mit 41,2 % [n=7] im
ersten Kollektiv den größten Teil an Blutungsquellen aus (siehe Tabelle 20 und
Abbildung 27). Sein Anteil sinkt dann auf 25,6 % [n=10] im späten Zeitraum.
Zugenommen hat hingegen der Anteil des Ulcus duodeni von 11,8 % [n=2] auf 15,3 %
[n=6]. Während der Anteil der Erosionen nahezu gleichgeblieben ist, waren Mallory-
Weiss-Läsionen von 1983 bis 1987 gar nicht vertreten. Von 1995 bis 1999 hatten sie
einen Anteil von 7,7 % [n=3]. Dem Trend im Gesamtkollektiv folgend nahmen die
Gastritiden von 11,8 % [n=2] auf 5,1% [n=2] ab.
Tabelle 20: Anzahl einzelner Blutungsquellen nach Einnahme von Kortikosteroiden
2 6 8
7 10 17
1 4 5
4 9 13
1 3 4
3 3
2 2
2 2 4
17 39 56
Ulcus duodeni
Ulcus ventriculi
Ösophagusvarizen
Erosionen
Refluxösophagitis
Mallory-Weiss
Karzinom
Gastritis
Blutungsquelle
Gesamt
1983-1987 1995-1999 Gesamt
56
Abbildung 27: Prozentualer Anteil der Blutungsquellen nach Einnahme von
Kortikosteroiden getrennt nach Zeiträumen
Zeitraum1983-1987
Zeitraum1995-1999
Ulcus duodeni
11,76%
Ulcus ventriculi
41,18%
Ösophagusvarizen
5,88%
Erosionen
23,53%
Refluxösophagitis
5,88%
Gastritis
11,76%
Ulcus duodeni
15,38%
Ulcus ventriculi
25,64%
Ösophagusvarizen
10,26%
Erosionen
23,08%
Refluxösophagitis7,69%
Mallory-Weiss
7,69%
Karzinom
5,13%
Gastritis
5,13%
57
Unter Einnahme oraler Antikoagulanzien traten Blutungen im frühen Zeitraum bei 16
und im späten bei 35 Fällen auf (siehe Tabelle 21 und Abbildung 28).
Dementsprechend verzeichnen wir bei den Erosionen, die insgesamt den höchsten
Anteil haben, einen Abfall von 42,9% [n=6] auf 40,6% [n=13].
Neu aufgetreten sind im zweiten Kollektiv Mallory-Weiss-Blutungen mit einem Anteil
von 15,6% [n=5] und ein Fall von Refluxösophagitis.
Entgegengesetzt verläuft der Trend von Ulcera in Magen bzw. Duodenum. Erstere
haben zugenommen von 14,3 % [n=2] auf 25 % [n=8], während letztere von 21,4 %
[n=3] auf 9,4% [n=3] abgenommen haben.
Tabelle 21: Anzahl einzelner Blutungsquellen nach Einnahme oraler Antikoagulanzien
3 3 6
2 8 10
6 13 19
1 1
5 5
3 2 5
16 35 51
Ulcus duodeni
Ulcus ventriculi
Erosionen
Refluxösophagitis
Mallory-Weiss
Gastritis
Blutungsquelle
Gesamt
1983-1987 1995-1999 Gesamt
58
Abbildung 28: Prozentualer Anteil der Blutungsquellen nach Einnahme oraler
Antikoagulanzien getrennt nach Zeiträumen
Ulcus duodeni
21,43%
Ulcus ventriculi
14,29%Erosionen
42,86%
Gastritis
21,43%
Ulcus duodeni
9,38%
Ulcus ventriculi
25,00%
Erosionen
40,63%
Refluxösophagitis 3,13%
Mallory-Weiss
15,63%
Gastritis
6,25%
Zeitraum1983-1987
Zeitraum1995-1999
59
3.11 Helicobacter-pylori
Vergleicht man den Helicobacter-pylori-Status in den untersuchten Zeiträumen, so
kommt man zu dem Ergebnis, dass im ersten Kollektiv Helicobacter-pylori entweder
nicht getestet oder nicht nachgewiesen wurde, während im zweiten immerhin in 10%
der Fälle ein positiver Helicobacter-pylori-Status vorlag (siehe Abbildung 29). 96
unserer Fälle hatten als Blutungsquelle ein Ulcus, so dass wir auf eine Prävalenz der
Helicobacter pylori Infektion von 32% in blutenden Ulzera kommen.
0 100 200 300
Anzahl
Zei
trau
m
251
31280
kein Helicobacter pylori nachgewiesen
kein Helicobacter pylori nachgewiesen
Helicobacter pylori positivI
1983-1987
1995-1999
Abbildung 29: Häufigkeiten von Fällen mit und ohne Nachweis von Helicobacter
pylori getrennt nach Zeiträumen
Ein Blick auf die Blutungsquellen bei positivem Helicobacter-pylori-Status zeigt uns,
dass Ulzera in Magen und Duodenum am häufigsten vorkommen während alle anderen
Blutungsquellen unter 10% bleiben. Ösophagusvarizen kommen überhaupt nicht vor.
60
Tabelle 22: Blutungsquellen bei Vorhandensein von Helicobacter pylori
15
16
2
3
1
1
2
31
Ulcus duodeni
Ulcus ventriculi
Erosionen
Refluxösophagitis
Mallory-Weiss
Karzinom
Gastritis/Duodenitis
Blutungsursachen
Gesamt
1995-1999
Ulcus duodeni37,50%
Ulcus ventriculi
40,00%
Erosionen
5,00%
Refluxösophagitis
7,50%
Mallory-Weiss-Läsionen2,50%
Karzinom2,50% Gastritis / Duodenitis
5,00%
Abbildung 30: Prozentualer Anteil der Blutungsquellen bei Vorhandensein von
Helicobacter pylori
61
3.12 Blutungsquellen bei bestimmten Begleiterkrankungen
Im folgenden soll uns die Verteilung der Blutungsquellen bei bestimmten
Vorerkrankungen der Patienten interessieren.
Widmen wir uns als erstes den kardio-vaskulären Erkrankungen. Hier nehmen im
frühen Zeitraum Ulzera in Magen und Duodenum, ebenso wie Gastritiden und
Erosionen den größten Teil ein (siehe Tabelle 23 und Abbildung31). Die Gastritiden
sind mit 21,6% und die Erosionen mit 19,6% ungefähr doppelt so hoch vertreten wie im
Gesamtkollektiv. Klar unterrepräsentiert sind dagegen die Ösophagusvarizenblutungen.
Erosionen machen im späten Zeitraum mit 33,8% den größten Teil aus, während die
Gastritiden dem gleichen Trend wie im Gesamtkollektiv folgend mit 3,9% nur noch
einen kleinen Anteil haben.
Tabelle 23: Anzahl einzelner Blutungsquellen bei kardio-vaskulären
Begleiterkrankungen
14 14 28
8 18 26
1 4 5
10 26 36
3 4 7
4 6 10
2 2
11 3 14
51 77 128
Ulcus duodeni
Ulcus ventriculi
Ösophagusvarizen
Erosionen
Refluxösophagitis
Mallory-Weiss
Karzinom
Gastritis
Blutungsquelle
Gesamt
1983-1987 1995-1999 Gesamt
62
Abbildung 31: Prozentualer Anteil der Blutungsquellen bei kardio-vaskulären
Begleiterkrankungen getrennt nach Zeiträumen
Zeitraum1983-1987
Zeitraum1995-1999
Ulcus duodeni
27,45%
Ulcus ventriculi
15,69%
Ösophagusvarizen 1,96%
Erosionen
19,61%Refluxösophagitis
5,88%
Mallory-Weiss 7,84%
Gastritis
21,57%
Ulcus duodeni
18,18%
Ulcus ventriculi
23,38%
Ösophagusvarizen
5,19%
Erosionen
33,77%
Refluxösophagitis
5,19%
Mallory-Weiss
7,79%
Karzinom 2,60%Gastritis
3,90%
63
Bei den Patienten mit Leberzirrhose machen in beiden Zeiträumen die
Ösophagusvarizenblutungen den größten Teil aus (siehe Tabelle 24 und Abbildung 32).
Sie nahmen allerdings im Laufe des beobachteten Zeitraumes von 51% auf 65% zu.
Eine starke Abnahme verzeichnen wir für die Gastritiden, die von 1983 bis 1987 mit
12,2% vertreten waren, von 1995 bis 1999 aber nicht mehr registriert wurden.
Tabelle 24: Anzahl einzelner Blutungsquellen bei Leberzirrhose
4 5 9
5 11 16
25 65 90
5 7 12
7 7
2 5 7
2 2
6 6
49 100 149
Ulcus duodeni
Ulcus ventriculi
Ösophagusvarizen
Erosionen
Refluxösophagitis
Mallory-Weiss
Karzinom
Gastritis
Blutungsquelle
Gesamt
1983-1987 1995-1999 Gesamt
64
Abbildung 32: Prozentualer Anteil der Blutungsquellen bei Patienten mit
Leberzirrhose getrennt nach Zeiträumen
Zeitraum1983-1987
Zeitraum1995-1999
Ulcus duodeni
8,16%
Ulcus ventriculi
10,20%
Ösophagusvarizen
51,02%
Erosionen10,20%
Mallory-Weiss
4,08%
Karzinom
4,08%
Gastritis
12,24%
Ulcus duodeni
5,00% Ulcus ventriculi
11,00%
Ösophagusvarizen
65,00%
Erosionen
7,00%
Refluxösophagitis
7,00%
Mallory-Weiss
5,00%
65
Eine deutliche Abnahme der Magenulzera stellen wir bei Patienten mit Erkrankungen
der Atemwege fest (siehe Tabelle 25 und Abbildung 33). Während sie im ersten
Kollektiv mit 57,1 % [n=12] vertreten waren, traten sie im zweiten nur noch in 29,6%
[n=8] der Fälle auf. Zugenommen haben dagegen die Erosionen von 14,3 % [n=3] auf
29,6 % [n=8].
Tabelle 25: Anzahl einzelner Blutungsquellen bei Lungenerkrankungen
2 4 6
12 8 20
3 3
3 8 11
1 2 3
2 2 4
1 1
21 27 48
Ulcus duodeni
Ulcus ventriculi
Ösophagusvarizen
Erosionen
Refluxösophagitis
Mallory-Weiss
Gastritis
Blutungsquelle
Gesamt
1983-1987 1995-1999 Gesamt
66
Abbildung 33: Prozentualer Anteil der Blutungsquellen bei Patienten mit
Lungenerkrankungen getrennt nach Zeiträumen
Zeitraum1983-1987
Zeitraum1995-1999
Ulcus duodeni
9,52%
Ulcus ventriculi
57,14%
Erosionen
14,29%
Refluxösophagitis
4,76%
Mallory-Weiss
9,52%
Gastritis
4,76%
Ulcus duodeni
14,81%
Ulcus ventriculi
29,63%
Ösophagusvarizen
11,11%
Erosionen
29,63%
Refluxösophagitis
7,41%
Mallory-Weiss
7,41%
67
Patienten mit chronischen Schmerzen, zu denen wir rheumatische und andere
schmerzhafte Erkrankungen des Bewegungsapparates ebenso wie Krankheiten, die die
Einnahme hoch dosierter nicht-steroidaler Antirheumatika zur Folge haben, zählen,
erlitten in erster Linie Ulzera in Magen und Duodenum gefolgt von Erosionen (siehe
Tabelle 26 und Abbildung 34). Veränderungen der Anteile im Verlauf des beobachteten
Zeitraums registrierten wir kaum. Es findet sich ein leicht gegenläufiger Trend von
Ulzera in Magen, die von 55,2% [n=16] auf 46,7% [n=7] abgenommen haben, und
denen im Duodenum, deren Anteil von 24,1% [n=7] auf 26,7% [n=4] angestiegen ist.
Tabelle 26: Anzahl einzelner Blutungsquellen bei chronischen Schmerzen
7 4 11
16 7 23
1 1
4 2 6
2 1 3
29 15 44
Ulcus duodeni
Ulcus ventriculi
Ösophagusvarizen
Erosionen
Gastritis
Blutungsquelle
Gesamt
1983-1987 1995-1999 Gesamt
68
Abbildung 34: Prozentualer Anteil der Blutungsquellen bei Patienten mit chronischen
Schmerzen getrennt nach Zeiträumen
Zeitraum1983-1987
Zeitraum1995-1999
Ulcus duodeni
24,14%
Ulcus ventriculi
55,17%
Erosionen
13,79%
Gastritis
6,90%
Ulcus duodeni
26,67%
Ulcus ventriculi
46,67%
Ösophagusvarizen6,67%
Erosionen
13,33%
Gastritis
6,67%
69
Bei den Patienten mit Vorerkrankungen des Magens, zu denen wir ein Ulcusleiden in
der Anamnese und Teil-, bzw. Totalresektionen zählen, überwiegen als
Blutungsquellen deutlich Ulzera in Magen und Duodenum mit 25% und 45,8% von
1983 bis 1987 (siehe Tabelle 27 und Abbildung 35). Andere Blutungsquellen kommen
nur in geringen Fallzahlen von 1 oder 2 pro Untersuchungszeitraum vor.
Insgesamt ist die Anzahl an Vorerkrankungen des Magens im Zeitverlauf stark
gesunken, so dass die Fallzahlen im späten untersuchten Zeitraum sehr niedrig sind.
Tabelle 27: Anzahl einzelner Blutungsquellen bei bekannten Erkrankungen des
Magens
11 1 12
6 1 7
1 1
2 2
2 2
2 2
2 2
2 2
24 6 30
Ulcus duodeni
Ulcus ventriculi
Ösophagusvarizen
Erosionen
Refluxösophagitis
Mallory-Weiss
Karzinom
Gastritis
Blutungsquelle
Gesamt
1983-1987 1995-1999 Gesamt
70
Abbildung 35: Prozentualer Anteil der Blutungsquellen bei Patienten mit bekannten
Magenerkrankungen getrennt nach Zeiträumen
Zeitraum1983-1987
Zeitraum1995-1999
Ulcus duodeni
45,83%
Ulcus ventriculi
25,00%
Ösophagusvarizen 4,17%
Erosionen8,33%
Mallory-Weiss
8,33%
Gastritis
8,33%
Ulcus duodeni
16,67%
Ulcus ventriculi
16,67%
Refluxösophagitis
33,33%
Karzinom
33,33%
71
4 Diskussion
Die im Rahmen der durchgeführten Studie erzielten Ergebnisse ermöglichen den
Vergleich zweier Patientenkollektive mit oberen gastrointestinalen Blutungen im
zeitlichen Verlauf.
Es wurde versucht, Unterschiede bzw. Gemeinsamkeiten zwischen Patienten
verschiedener Zeiträume herauszuarbeiten, um festzustellen, ob und inwieweit sich die
Risikofaktoren, die zu oberen gastrointestinalen Blutungen führen, in den letzten 20
Jahren verändert haben.
Die Anzahl der Patienten, die mit oberer gastrointestinaler Blutung auf die
Intensivstation aufgenommen wurden, stieg im Verlauf des beobachteten Zeitraums
von 251 auf 311, was einem Anstieg von 23% entspricht. Der Anteil im Vergleich zur
Gesamtzahl Patienten auf der Intensivstation sinkt von 5,1% auf 4,4%. Die Zahl von
Patienten mit oberer gastrointestinaler Blutung ist demnach nicht im gleichen Maße
angestiegen wie die Gesamtzahl aufgenommener Patienten.
Vergleicht man das Geschlechterverhältnis mit der Studie zum Stand der Ulcusblutung
in Deutschland von 1995, so fällt auf, dass im ersten Kollektiv von 1983-87 der Anteil
männlicher Patienten mit oberer gastrointestinaler Blutung übereinstimmend ungefähr
doppelt so hoch ist wie der der weiblichen (5). Im späten Zeitraum unserer Studie liegt
jedoch der Anteil der Frauen immerhin mit 41% deutlich höher. Auch wenn der
Unterschied nicht signifikant ist, sollte doch zukünftig beobachtet werden, ob sich der
Trend in Richtung der Geschlechterparität bewegt, und welche Gründe für den
wachsenden Anteil weiblicher Patienten verantwortlich sind.
Das mittlere Alter im Kollektiv stieg im untersuchten Zeitraum von 59,1 auf 63,3 Jahre.
Die nähere Untersuchung der Altersstruktur ergab zusätzlich, dass die Anzahl der über
60-jährigen Patienten höchst signifikant zugenommen hat. Der Unterschied in den
anderen Altersklasse ist zwar nicht signifikant, es ist jedoch zumindest der Trend
erkennbar, dass sich die Altersstruktur der Patienten zu höheren Altersklassen hin
verlagert. Diese Tendenz ist auch beim Vergleich unterschiedlicher Studien in Groß
Britannien zu oberen gastrointestinalen Blutungen seit 1940 aufgefallen (3). Gründe
dafür sind mit Sicherheit die immer älter werdende Bevölkerung in den
Industrienationen und das mit dem Alter zunehmende Risiko an verschiedenen
Krankheiten zu erkranken.
72
Es scheint bei unseren Fällen von oberen gastrointestinalen Blutungen eine saisonale
Häufung zu geben. In kälteren Monaten und vor allem zum Frühjahr hin mit Höhepunkt
im April sind mehr Patienten pro Monat aufgenommen worden als in den
Sommermonaten Juli bis September. Diese jahreszeitliche Entwicklung ist auf den
Graphen zwar sichtbar, aber in unserem Fall nicht signifikant.
Es kommen jedoch diverse Studien zu dem Ergebnis, dass sich obere gastrointestinale
Blutungen saisonal in den kälteren Monaten eines Jahres signifikant häufen (49,50,51).
Am stärksten scheint dieser Trend für Blutungen des Ulcus duodeni zu gelten (49,51).
Im Gegensatz dazu ist diese Tendenz bei unkomplizierten Ulzera weniger stark
ausgeprägt, am wenigsten für das Ulcus ventriculi. Ob aus diesen Erkenntnissen eine
Option zur Prophylaxe resultiert, wird eher angezweifelt. Diskutiert wird eine saisonale
Gabe von Protonenpumpenhemmern bei Risikopatienten (52).
Die leichte Zunahme der Blutungsquellen im Ösophagus deckt sich mit der Zunahme
von Refluxösophagitiden und Mallory-Weiss-Läsionen, während die Varizenblutungen
etwas zurückgegangen sind.
Bei den verschiedenen Arten von Blutungen ist der signifikante Unterschied in der
Häufigkeit der Gastritiden auffallend. Er ist wahrscheinlich darin begründet, dass der
Begriff Gastritis bis vor wenigen Jahren noch nicht sehr genau definiert war und
sowohl eine endoskopische wie auch histologische Diagnose darstellte. Demzufolge
gab es Einteilungen wie akut und chronisch, Klassifikationen in A, B und C, genauso
wie die Bezeichnungen erosive und hämorrhagische Gastritis.
Nach den Leitlinien für die endoskopische Untersuchung unterscheidet man heute nur
noch als endoskopisch sichtbare Läsionen das Schleimhauterythem, die hämorrhagische
Schleimhaut und Erosionen, wobei die beiden letzteren potentielle Blutungsquellen
darstellen (20).
Wir können davon ausgehen, dass die Untersucher im späten Zeitraum unserer Studie
die Diagnose Gastritis aufgrund neuer klarer Leitlinien kaum noch gestellt haben,
während Läsionen wie multiple Erosionen oder hämorrhagische Schleimhaut im ersten
Kollektiv wahrscheinlich als Gastritis im Sinne einer hämorrhagischen Gastritis
bezeichnet wurden. Folglich würde man erwarten, dass sich die der Anteil der
Gastritiden zu anderen Läsionen im Magen verschiebt, vornehmlich zu den Erosionen.
Faktisch nimmt aber der Anteil des Magens als Blutungslokalisation im Gesamten ab,
während der Anteil des Ösophagus zunimmt.
73
Signifikante Unterschiede in der Verteilung der Forrest-Grade bei den Ulzera und
Erosionen gibt es nicht. Forrest-Grad III ist erwartungsgemäß wenig vertreten, da wir
hier ein Patientenkollektiv mit akuter oberer gastrointestinaler Blutung untersucht
haben und Forrest-Grad III eine Läsion ohne Blutungszeichen darstellt.
Die Rezidivrate liegt im zweiten Zeitraum niedriger als im ersten. Der Unterschied ist
allerdings nicht signifikant und um hieraus einen Trend abzuleiten, müsste sie im
Zeitverlauf weiter verfolgt werden. Zumindest von 1995 bis 1999 liegt die Rezidivrate
mit 13% nur leicht über der in der deutschen Ulcusblutungsstudie gefundenen (5). Die
Ösophagusvarizenblutungen zeigen die mit Abstand höchste Tendenz, Rezidive zu
entwickeln. Immerhin 31 wiederholte Aufnahmen gab es von 1983 bis 1987 gegenüber
30 von 1995 bis 1999. Alle anderen Blutungsquellen blieben weit darunter. Hierbei
handelt es sich sowohl um Rezidive nach einem Tag als auch nach Monaten.
Der hohe Anteil von Varizenblutungen in unserer Studie resultiert also vor allem auch
aus der hohen Rezidivrate. Allerdings hat trotz niedrigerer Rezidivrate der Anteil von
Ösophagusvarizenblutungen im späten Zeitraum kaum abgenommen.
Wenn man bedenkt, dass Blutungsrezidive den größten Risikofaktor für die Mortalität
oberer gastrointestinaler Blutungen darstellt, erkennt man, wie wichtig die Prophylaxe
wiederholter Blutungen ist (54).
Größere Unterschiede zwischen den beiden untersuchten Zeiträumen gibt es bei den
registrierten Begleiterkrankungen. Hoch signifikant hat sich der Anteil der
Magenerkrankungen verändert. Hierzu zählen wir rezidivierend auftretende Ulzera und
komplett-, bzw. teilresezierte Mägen.
Resektionen des Antrums nach Billroth I oder II wurden früher zur Therapie
rezidivierender Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre durchgeführt. Diese
Indikationen sind zugunsten der medikamentösen Hemmung der Magensäuresekretion
und der Eradikation von Helicobacter-pylori verlassen worden (55).
Möglicherweise verdanken wir also die signifikante Abnahme an Magenerkrankungen
dem Fortschritt in der Therapie von Ulcuserkrankungen, speziell der Eradikation von
Helicobacter pylori Infektionen und der Entwicklung effektiver
Protonenpumpenhemmer.
74
Signifikant zugenommen hat hingegen der Anteil der Leberzirrhosen im Verlauf des
beobachteten Zeitraums. Trotz deren Zunahme hat der Anteil der
Ösophagusvarizenblutungen leicht abgenommen.
Aufgrund der schlechten Prognose nach dem erstmaligen Auftreten einer
Ösophagusvarizenblutung ist hier eine primäre Prophylaxe indiziert. Weil das Risiko
für eine Rezidivblutung hoch ist, sind präventive Strategien erforderlich, die an die
Verfassung des Patienten und seine Prognose angepasst sind (16).
Einige Veränderungen verzeichneten wir auch bei der vorherigen
Medikamenteneinnahme. Der Anteil der Fälle mit positiver Medikamentenanamnese
nahm hoch signifikant zu.
Im Speziellen stellen sich die Unterschiede in der Einnahme von niedrig-dosierter
Acetylsalicylsäure und sonstigen nicht-steroidalen Antirheumatika als signifikant dar.
Erstere hat deutlich zu-, während letztere abgenommen haben.
Aufgrund der weit verbreiteten, in den 90er Jahren angestiegenen Einnahme von
niedrig-dosierter Acetylsalicylsäure bei kardio-vaskulären Erkrankungen, ist es nicht
verwunderlich, dass wir in unserem Kollektiv, dass zu einem großen Teil aus älteren
Patienten besteht, eine Zunahme verzeichnen. Allein daraus können wir noch kein
erhöhtes Risiko für eine gastrointestinale Blutung herleiten. Allerdings kamen bereits
diverse Studien zur prophylaktischen Einnahme von Acetylsalicylsäure zu dem
Ergebnis, dass sie durchaus ein erhöhtes Risiko für obere gastrointestinale Blutungen
darstellt (30,31,32).
Der Anteil hoch-dosierter nicht-steroidaler Antirheumatika hat vermutlich aus
verschiedenen Gründen abgenommen. Zum einen ist seit vielen Jahren bekannt, dass es
durch diese Pharmaka vermehrt zur Ausbildung von Ulzera kommt. Daher wurden
selektive Cyclooxygenase-2-Hemmer entwickelt, die die Schleimhaut des Magens nicht
in so hohem Maße schädigen (35,36,37). Zum anderen wurden nicht-steroidale
Antirheumatika vorsichtiger bzw. zusammen mit Säuresekretionshemmern verordnet.
Entsprechend ist unter unseren Patienten auch der Anteil der Patienten mit chronischen
Schmerzen, die Antirheumatika einnehmen, zurückgegangen.
Einen signifikanten Anstieg gibt es auch in der kombinierten Einnahme von
Medikamenten. So nahm der Anteil der gleichzeitigen Einnahme von zwei und mehr
für das Auftreten einer oberen gastrointestinalen Blutung relevanten Arzneimittel
signifikant zu. Hier spielt im Kollektiv von 1995 bis 1999 die Kombination von
75
niedrig-dosierter Acetylsalicylsäure und Kortikosteroiden eine bedeutende Rolle. Diese
gilt nach einigen Studien als signifikant erhöhtes Risiko für obere gastrointestinale
Blutungen (45,56).
Unterstützt durch unser Ergebnis, dass auch die kombinierte Einnahme mit
Kortikosteroiden oder Antikoagulanzien signifikant zugenommen hat, und dass hohes
Alter einen zusätzlichen Risikofaktor darstellt, können wir schließen, dass auch die
prophylaktische Einnahme von Acetylsalicylsäure in niedriger Dosierung derzeit eine
große Rolle in der Entwicklung gastrointestinaler Blutungen spielt.
Aktuelle Studien haben den Einfluss von Nitrovasodilatatoren auf das Risiko für eine
obere gastrointestinale Blutung untersucht und herausgefunden, dass sie das Risiko
signifikant senken und gleichzeitige Einnahme von niedrig-dosierter Acetylsalicylsäure
und Nitrovasodilatatoren mit keinem erhöhten Risiko einhergeht (57).
Diese Entwicklungen zeigen uns, dass trotz der Erfolge in der Entwicklung neuer
Behandlungsstragien und Medikamente für rheumatische und andere schmerzhafte
Erkrankungen, die vorherige Medikamenteneinnahme weiterhin eine entscheidende
Rolle für die Entwicklung oberer gastrointestinaler Blutungen spielt.
Eine Ausnahme bildet die Ösophagusvarizenblutung, deren Auftreten weniger mit
vorheriger Einnahme von Medikamenten korreliert. Der Pathomechanismus beruht hier
schließlich auf dem erhöhten Pfortaderdruck meist aufgrund einer Leberzirrhose mit
gleichzeitigem Mangel an Gerinnungsfaktoren wegen der verminderten
Syntheseleistung.
Helicobacter-pylori Infektionen wurden im ersten Kollektiv überhaupt nicht
identifiziert. Dies verwundert nicht, wenn man bedenkt, dass dieses Bakterium erst seit
Anfang der 80er Jahre als Mitverursacher von Ulzera angeschuldigt wird und sich der
Test durch Biopsie bei Gastroduodenoskopien ebenso wie die Eradikationstherapie erst
im Laufe der folgenden Jahre durchsetzte.
Von 1995 bis 1999 wurde dann immerhin bei 10% der Fälle eine Helicobacter-pylori-
Infektion diagnostiziert. Ungefähr ein Drittel unserer Fälle erlitt eine Ulcusblutung, so
dass wir eine Prävalenz von 32 % bei blutenden Ulzera erhalten. Diese liegt laut
Literatur bei 70% für das Ulcus ventriculi und bei 95% für das Ulcus duodeni. Folglich
müssten eigentlich mehr unserer Fälle eine Helicobacter-pylori Infektion aufweisen.
Dies unterstützt die These, dass die Prävalenz der Infektion bei blutenden Ulzera
niedriger liegt als bei unkomplizierten in Gastroskopien diagnostizierten (12). Hinzu
76
kommt, dass in einigen Fällen auch einfach eine kalkulierte Eradikationstherapie
durchgeführt wurde, da Biopsien z.B. aufgrund von Blutungsneigung bei Therapie mit
Antikoagulanzien nicht durchgeführt wurden, weil dies eine Kontraindikation darstellt
(58). Weiterhin wird bei akuter Blutung auf eine Biopsie verzichtet.
Nicht-steroidale Antirheumatika und Infektion mit Helicobacter-pylori stellen jeweils
bedeutende Risikofaktoren für die Entwicklung eines Ulcus dar. Die Arzneimittel sind
ferner der bedeutendste Risikofaktor für obere gastrointestinale Blutungen, während
Helicobacter-pylori eher bei unkomplizierten Ulzera nachgewiesen wird. Ob die
Einnahme nicht-steroidaler Antirheumatika und gleichzeitige Helicobacter-pylori-
Infektion einen potenzierenden, addierenden, keinen oder sogar einen protektiven
Effekt aufeinander haben ist derzeit umstritten (59).
Studien kommen teilweise zu dem Ergebnis, dass die Helicobacter-pylori-Infektion
protektiv bei Einnahme nicht-steroidaler Antirheumatika wirke. Als Grund dafür wird
die erhöhte Prostaglandinsynthese im entzündeten Schleimhautareal angeführt, die dem
Effekt der Pharmaka entgegenwirkt (12).
77
5 Zusammenfassung
Die Entwicklung der Risikofaktoren für obere gastrointestinale Blutungen im Verlauf
unserer Studie zeigt, dass diese nicht bei der Einnahme nicht-steroidaler
Antirheumatika bei Rheumapatienten aufhören. Die vorherige Arzneimitteleinnahme
hat im Verlauf unserer Studie stark zugenommen, und vor allem die verbreitete
Einnahme niedrig-dosierter Acetylsalicylsäure scheint eine weitaus größere Bedeutung
unter den Risikofaktoren erlangt zu haben, als es früher vermutet wurde. Besonders in
Kombination mit der Einnahme anderer Arzneimittel wie Kortikosteroiden und
Antikoagulanzien aber auch allein in Kombination mit einem hohen Lebensalter des
Patienten ist Vorsicht geboten, und es sollte über eine protektive Einnahme von
Protonenpumpenhemmern nachgedacht oder auf andere Arzneimittel ausgewichen
werden. Ferner ist die Aufklärung des Patienten, seine Sensibilisierung auf Symptome
die auf die Entwicklung eines Ulcus hinweisen und das daraus folgende Absetzen des
Medikamentes ausgesprochen wichtig. Die gleichzeitige Gabe von Nitrovasodilatatoren
wirkt sich nicht nur positiv auf das kardiovaskuläre Leiden des Patienten aus, sondern
senkt auch das Risiko einer oberen gastrointestinalen Blutung.
Die restriktive Verschreibung nicht-steroidaler Antirheumatika bzw. die Entwicklung
selektiver die Cyclooxygenase-2 hemmender Medikamente scheint sich erfolgreich auf
die Entwicklung oberer gastrointestinaler Blutungen niederzuschlagen, da wir hier
schließlich einen bedeutenden Rückgang in der vorangegangenen Einnahme von hoch-
dosierten nicht-steroidalen Antirheumatika verzeichnen. Neuere Ergebnisse aus
Vergleichsstudien sind ermutigend, Langzeitwirkungen dieser neuen Arzneimittel sind
aber noch weitgehend unbekannt.
Hohes Alter stellt ein zusätzliches Risiko dar, unter Therapie mit nicht-steroidalen
Antirheumatika eine Ulcusblutungzu erleiden. Gerade bei älteren Patienten sollte daher
die Summe der Risikofaktoren so gering wir möglich gehalten werde.
Auch das Verlassen der chirurgischen Antrumresektion zugunsten konservativer
Therapieverfahren wie die Gabe von Protonenpumpenhemmern und die Eradikation
von Helicobacter pylori wird dadurch bestätigt, dass sich weit weniger Patienten nach
Resektion im Kollektiv von 1995-1999 als in dem von 1983-1987 finden.
78
6 Literaturverzeichnis
1 Pschyrembel: Klinisches Wörterbuch
De Gruyter Verlag (1994)
2 Vreeburg EM, Snel P, de Bruijne JW, Bartelsman JF, Rauws EA, Tytgat GN.
Acute upper gastrointestinal bleeding in the Amsterdam area: incidence, diagnosis,
and clinical outcome.
Am J Gastroenterol 92(2):236-43 (1997)
3 Rockall TA, Logan RFA, Devlin HB, Northfield TC.
Incidence of and mortality from acute upper gastrointestinal haemorrhage in the
United Kingdom. Steering Committee and members of the National Audit of Acute
Upper Gastrointestinal Haemorrhage.
BMJ 311(6999):222-6 (1995)
4 Paspatis GA, Matrella E, Kapsoritakis A, Leontithis C, Papanikolaou N,
Chlouverakis GJ, Kouroumalis E.
An epidemiological study of acute upper gastrointestinal bleeding in Crete, Greece.
Eur J Gastroenterol Hepatol. 12(11):1215-20 (2000)
5 Ell C, Hagenmüller F, Schmitt W, Riemann JF, Hahn EG, Hohenberger W.
Multizentrische prospektive Untersuchung zum aktuellen Stand der Therapie der
Ulcusblutung in Deutschland.
Dtsch Med Wochenschr 120:3-9 (1995)
6 Georg D. Arlt, Markus Leyh.
Incidence und pathophysiology of peptic ulcer bleeding.
Langenbeck`s Arch Surg 386:75-81 (2001)
7 W.E. Fleig , E. Lotterer , G. Kleber , G. Hübner.
Endoskopische Therapie der oberen gastrointestinalen Blutung.
Der Internist 41(10):1031-1040 (2000)
8 Sleisinger und Fordtran.
Gastrointestinal Disease (Vol .1) S. 164ff.
Saunders (1993)
9 Messmann H, Schölmerich J.
Akute gastrointestinale Blutungen.
Notfall & Rettungsmedizin 3:334-342 (2000)
79
10 Sleisinger und Fordtran.
Gastrointestinal Disease (Vol .1) S. 580ff.
Saunders (1993)
11 Mondardini A, Barletti C, Rocca G, Garripoli A, Sambataro A, Perotto C, Repici
A, Ferrari A.
Non-variceal upper gastrointestinal bleeding and Forrest's classification: diagnostic
agreement between endoscopists from the same area.
Endoscopy 30(6):508-12 (1998)
12 Kuyvenhoven JP, Veenendaal RA, Vandenbroucke JP.
Peptic ulcer bleeding: interaction between non-steroidal anti-inflammatory drugs,
Helicobacter pylori infection, and the ABO blood group system.
Scand J Gastroenterol 34(11):1082-6 (1999)
13 Schepp W.
Thiemes Innere Medizin S. 545f.
Thieme (1999)
14 Sleisinger und Fordtran.
Gastrointestinal Disease (Vol .1) S. 172ff.
Saunders (1993)
15 Lammert F, Matern S.
Thiemes Innere Medizin S. 734f.
Thieme (1999)
16 Sharara AI, Rockey DC.
Gastroesophageal variceal hemorrhage.
N Engl J Med. 345(9):669-81. Review (2001)
17 Silverstein Fred E., Tytgat Guido N.J.
Gastroenterologische Endoskopie S.109.
Georg Thieme (1994)
18 Classen, Meinhard.
Gastroenterologische Diagnostik.
Schattauer (1993)
19 Hahn, Eckhart G.
Klinische Gastroenterolgie.
Georg Thieme (1996)
80
20 Heldwein, W.; Rösch, T.
Endoskopische Terminologie – Ergebnis eines Konsensusprojektes
Z Gastroenterol Supplement 3 (1999)
21 Di Palma Jack A.
Managment of Severe Gastroesophageal Reflux Disease.
J Clin Gastroenterol 32(1):19-26 (2001)
22 Dodds WJ, Dent J, Hogan WJ, Helm JF, Hauser R, Patel GK, Egide MS.
Mechanisms of gastroesophageal reflux in patients with reflux esophagitis.
N Engl J Med 307(25):1547-52 (1982)
23 J. E. Berk.
Bockus Gastroenterology.
W.B. Saunders (1985)
24 Sleisinger und Fordtran
Gastrointestinal disease (Vol .1) S.180.
Saunders (1993)
25 Hawkins C., Hanks G.
The Gastroduodenal Toxicity of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs. A Review
of the literature.
J Pain and symptom Management 20:140-151 (2000)
26 Braun J., Sieper J.
Neue Aspekte in Behandlung und Prophylaxe gastrointestinaler Nebenwirkungen
durch nicht-steroidale Antiphlogistika (NSA).
Z Rheumatol 58:173-184 (1999)
27 Cryer B, Feldmann M.
Effect of Very Low Dose Daily, Long-term Aspirin Therapy on Gastric, Duodenal,
and Rectal Prostaglandin Levels and on Mucosal Injury in Healthy Humans.
Gastroenterology 117:17-25 (1999)
28 Smalley WE, Griffin MR.
The risks and costs of upper gastrointestinal disease attributable to NSAIDs.
Gastroenterol Clin North Am 25(2):373-96 (1996)
29 Langman MJ, Weil J, Wainwright P, Lawson DH, Rawlins MD, Logan RF,
Murphy M, Vessey MP, Colin-Jones DG.
Risks of bleeding peptic ulcer associated with individual non-steroidal anti-
81
inflammatory drugs.
Lancet. 343(8905):1075-8 (1994)
30 Capet C, Czernichow P, Dupas JL, Goria O, Gouerou H, Hochain P, Amouretti M,
Herman H, Colin R.
Upper gastrointestinal bleeding in patients treated by low-dose aspirin.
Gastroenterol Clin Biol 25(3):233-8 (2001)
31 Sorensen HT, Mellemkjaer L, Blot WJ, Nielsen GL, Steffensen FH, McLaughlin
JK, Olsen JH.
Risk of upper gastrointestinal bleeding associated with use of low-dose aspirin. Am
J Gastroenterol 95(9):2218-24 (abstract) (2000)
32 de Abajo FJ, Garcia Rodriguez LA.
Risk of upper gastrointestinal bleeding and perforation associated with low-dose
aspirin as plain and enteric-coated formulations
BMC Clin Pharmacol 1(1):1 (2001)
33 Derry S., Kong Loke Y.
Risk of gastrointestinal haemorrhage with long term use of aspirin: meta-analysis.
BMJ 321:1183-1187 (2000)
34 Younossi ZM, Strum WB, Schatz RA, Teirstein PS, Cloutier DA, Spinks TJ.
Effect of combined anticoagulation and low-dose aspirin treatment on upper
gastrointestinal bleeding.
Dig Dis Sci 42(1):79-82 (1997)
35 Emery P, Zeidler H, Kvien TK, Guslandi M, Naudin R, Stead H, Verburg KM,
Isakson PC, Hubbard RC, Geis GS.
Celecoxib versus diclofenac in long-term management of rheumatoid arthritis:
randomised double-blind comparison.
Lancet 354(9196):2106-11 (1999)
36 McKenna F, Borenstein D, Wendt H, Wallemark C, Lefkowith JB, Geis GS.
Celecoxib versus diclofenac in the management of osteoarthritis of the knee.
Scand J Rheumatol 30(1):11-8 (2001)
37 Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, Simon LS, Pincus T, Whelton A, Makuch R,
Eisen G, Agrawal NM, Stenson WF, Burr AM, Zhao WW, Kent JD, Lefkowith JB,
Verburg KM, Geis GS.
Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs
for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: A randomized
82
controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study.
JAMA 284(10):1247-55 (2000)
38 Skerrett PJ
COX-2 inhibitors: no pain, no heart gain?
Harv Heart Lett 12(4):2-4 (2001)
39 Lanas A.
Non-steroidal anti-inflammatory drugs and gastrointestinal bleeding.
Ital J Gastroenterol Hepatol 31:37-42 (Abstract) (1999)
40 Hawkey C.
Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug Gastropathy.
Gastroenterology 119:521-535 (2000)
41 Laine L.
Approaches to Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug Use in the High-risk Patient.
Gastroenterology 120:594-606 (2001)
42 Weil J, Langman MJ, Wainwright P, Lawson DH, Rawlins M, Logan RF, Brown
TP, Vessey MP, Murphy M, Colin-Jones DG.
Peptic ulcer bleeding: accessory risk factors and interactions with non-steroidal
anti-inflammatory drugs.
Gut 46(1):27-31. (2000)
43 Conn HO, Poynard T.
Corticosteroids and peptic ulcer: meta-analysis of adverse events during
steroid therapy.
J Intern Med 236(6):619-32. (1994)
44 Nielsen GL, Sorensen HT, Mellemkjoer L, Blot WJ, McLaughlin JK, Tage-Jensen
U, Olsen JH.
Risk of hospitalization resulting from upper gastrointestinal bleeding among
patients taking corticosteroids: a register-based cohort study.
Am J Med 111(7):541-5 (2001)
45 Piper JM, Ray WA, Daugherty JR, Griffin MR.
Corticosteroid use and peptic ulcer disease: role of nonsteroidal
anti-inflammatory drugs.
Ann Intern Med 114(9):735-40 (1991)
83
46 Hernandez-Diaz S, Garcia Rodriguez LA.
Steroids and Risk of Upper Gastrointestinal Complications.
Am J Epidemiol 153:1089-1093 (2001)
47 Shorr RI, Ray WA, Daugherty JR, Griffin MR.
Concurrent use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and oral anticoagulants
places elderly persons at high risk for hemorrhagic peptic ulcer disease.
Arch Intern Med 114:735-740 (1993)
48 Johnsen SP, Sorensen HT, Mellemkjoer L, Blot WJ, Nielsen GL, McLaughlin JK,
Olsen JH.
Hospitalisation for upper gastrointestinal bleeding associated with use of oral
anticoagulants.
Thromb Haemost 86(2):563-8 (2001)
49 Stermer E, Levy N, Tamir A.
Seasonal fluctuations in acute gastrointestinal bleeding.
J Clin Gastroenterol 20(4):277-9 (1995)
50 Nomura T, Ohkusa T, Araki A, Chuganji Y, Momoi M, Takashimizu I,
Watanabe M.
Influence of climatic factors in the incidence of upper gastrointestinal bleeding.
J Gastroenterol Hepatol 16(6):619-23 (2001)
51 Tsai CJ, Lin CY.
Seasonal changes in symptomatic duodenal ulcer activity in Taiwan: a comparison
between subjects with and without haemorrhage.
J Intern Med 244(5):405-10 (1998)
52 Coenen C, Borsch, G.
Is gastroduodenal ulcer a seasonal disease?
Med Klin 81(17):555-9 (1986)
53 Rockall TA, Logan RF, Devlin HB, Northfield TC.
Risk assessment after acute upper gastrointestinal haemorrhage.
Gut 38(3):316-21 (1996)
54 Ottenjann R, Classen M.
Gastroenterologische Endoskopie S.22.
Enke Verlag (1991)
84
55 Schepp, W.
Thiemes Innere Medizin S. 535.
Thieme (1999)
56 Messer J, Reitmann D, Sacks, HS, Smith H, Chalmers TC.
Association of adrenocorticosteroid therapy and peptic ulcer disease.
N Engl J Med 309(1):21-4 (1983)
57 Lanas A, Bajador E, Serrano P, Fuentes J, Carreno S, Guardia J, Sanz M, Montoro
M, Sainz R.
Nitrovasodilators, low-dose aspirin, other nonsteroidal antiinflammatory drugs, and
the risk of upper gastrointestinal bleeding.
N Engl J Med 343(12):834-9 (2000)
58 Schepke, M., Unkrig, C., und Sauerbruch, T.
Endoskopie bei Patienten mit Blutungsrisiko.
Z Gastroenterol 35:147-153 (1997)
59 McCarthy DM.
Helicobacter pylori and NSAIDs-what interaction.
European Journal of surgery 586:56-65 (2001)
85
7 Lebenslauf
Name: Wulfert
Vorname: Chris-Henrik
Geburtsdatum: 22. Februar 1977
Geburtsort: Werne, Kreis Unna
Wohnort: Letterhausstr. 9, 59368 Werne
Telefon: 02389/6940
Familienstand: ledig
Schulbildung: Besuch der Wienbrede-Schule in Werne von
1983 bis 1987
Besuch des St. Christophorus-Gymnasiums in Werne von
1987 bis 1996
Studium: Studium der Medizin an der Georg-August-Universität in
Göttingen von 1997 bis 1999
Seit 1999 Studium der Medizin an der Ruhr-Universität-
Bochum
sonstige Ausbildung: dreimonatige Ausbildung zum Rettungssanitäter 1996
seit 1997 Sanitätsoffizieranwärter der Bundeswehr