Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel
Transplantationsnephrologie
- aktuelle Literatur –
Ulrich Kunzendorf
Kiel, den 15. September 2018
18. Summerschool
Transplantation
- Vorbereitung der Nierentransplantation
- Akute Rejektion
- Infektionen nach Transplantation
- Probleme, die im Langzeitverlauf
auftreten
- Tumore nach Transplantation
Ist eine Quote von 40 verstorbenen
Organspendern pro Mio Einwohner möglich? Matesanz et al., Am J Transplant 17: 1447 – 54 (2017);
Deutsches Ärzteblatt 115: 463 – 468 (2018)
Vergleich der Spendersituation in Spanien und Deutschland:
Spanien: 40 pro Mio Einwohner (gemessen; 2015)
Deutschland: 9,3 pro Mio Einwohner (gemessen; 2017)
Abschätzung der potentiellen Spender in Deutschland:
§ 21 KHEntgG-Datensatz und
Transplant Check – Programm der DSO
(https://transplantcheck.dso.de)
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000
Ist eine Quote von 40 verstorbenen
Organspendern pro Mio Einwohner möglich? Matesanz et al., Am J Transplant 17: 1447 – 54 (2017);
Deutsches Ärzteblatt 115: 463 – 468 (2018)
Organspenderate in Spanien
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000
Ist eine Quote von 40 verstorbenen
Organspendern pro Mio Einwohner möglich? Matesanz et al., Am J Transplant 17: 1447 – 54 (2017);
Deutsches Ärzteblatt 115: 463 – 468 (2018)
310 potentielle Spender pro 100.000 Behandlungsfälle
in allen 6 Universitätskliniken
Kontaktquote zur DSO
(Meldung / potent. Spender)
Realisationsquote (Spender / potent. Spender)
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000
Fazit für Klinik und Praxis
Spanien: 40 Spender / Mio Einwohner
davon 7,2 Spender / Mio Einwohner durch
Kreislaufversagen
BRD: - Schwankung der Melderate um das 25 – fache
- konstante Realisationsrate, wenn der potentielle
Spender der DSO gemeldet wurde.
Kritische Punkte:
- potentielle Spenderrate wurde kalkuliert
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003
IgG-Endopeptidase eliminiert Donor-
spezifische Antikörper vor der Transplantation Jordan et al., N Engl J Med 377: 442-53 (2017)
• einarmige prospektive Studie
• 25 sensibilisierte NTX-Empfänger
• einmalige Gabe von 0.25 mg bzw. 0.5 mg/kgKG
4 – 6 Stunden vor der Transplantation
Endpunkt: Sicherheit und Effektivität
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003
IgG-Endopeptidase eliminiert Donor-
spezifische Antikörper vor der Transplantation Jordan et al., N Engl J Med 377: 442-53 (2017)
Spaltung des IgG Moleküls durch die Endopeptidase
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003
IgG-Endopeptidase eliminiert Donor-
spezifische Antikörper vor der Transplantation Jordan et al., N Engl J Med 377: 442-53 (2017)
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003
IgG-Endopeptidase eliminiert Donor-
spezifische Antikörper vor der Transplantation Jordan et al., N Engl J Med 377: 442-53 (2017)
Effektivität: - 1 hyperakute Rejektion
(ohne Nachweis von DSA)
- 10/25 Antikörper vermittelte Rejektionen
im Zeitraum Monat 2 – 6
- gute Nierenfunktion bei den verbleibenden
Transplantaten nach 6 Monaten
Sicherheit: - 15 „adverse events“ (von klinisch geringer Bedeutung)
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003
Fazit für Klinik und Praxis
• Hocheffektiv in der Elimination von Antikörpern
(verglichen mit anderen Methoden wie Plasmapheresen)
• Hochspezifisch
Kritische Punkte:
- 14 Tage Wirkdauer, danach Wiederauftreten der Antikörper
- Endopeptidase ist immunogen, deshalb ist eine repetitive
Gabe wohl nicht möglich
- unklar ist das Risiko einer längerfristigen IgG-Depletion
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003
Transplantation Hepatitis C positiver Organe
auf Hepatitis C negative Empfänger Goldberg et al., N Engl J Med 376: 2394 – 5 (2017)
Pilotstudie: - 10 Hep C neg. Empfänger erhalten
10 Hep C pos. Nierentransplantate
- Genotyp 1
- Therapie mit Elbasvir/Grazoprevir
für 12 Wochen
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003
Transplantation Hepatitis C positiver Organe
auf Hepatitis C negative Empfänger Goldberg et al., N Engl J Med 376: 2394 – 5 (2017)
Hepatitis C Viruslast
- Verkürzung der Wartezeit von 3-5 Jahren auf 58 Tage (Mittel)
- Exzellente Nierenfunktion nach 180 Tagen, 1 x FSGS
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003
Transplantation Hepatitis C positiver Organe
auf Hepatitis C negative Empfänger Goldberg et al., N Engl J Med 376: 2394 – 5 (2017)
Welche Risiken müssen abgewogen werden ?
•Der Hepatitis C Virus muss genotypisiert werden,
da hiervon die Art der Therapie abhängt
•Bei 67 % von Patienten mit RNA-negativem Hep C-Nachweis
im Blut nach Therapie persistiert das Virus in der zirrhotischen
Leber (Gastroenterology 151:633-6 (2016)
•Welche Bedeutung eine Viruspersistenz in der Leber unter
Immunsuppression hat, ist unklar
•Mutationen z.B. im NS3-, NS5A-, oder NS5B-Gen verursachen
Resistenzen gegen „direct acting“ Medikamente
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003
Fazit für Klinik und Praxis Levitsky et al., Am J Transplant 17: 2790-802 (2017)
Empfehlungen der Amerikanischen Transplantationsgesellschaft:
•Die Nutzung Hep C positiver Spender sollte im Rahmen von
Studien erfolgen
(Ethikkomitee, Safety-Board, Versicherung, Aufklärung)
•Die Studien benötigen die adäquate Power
•Der individuelle Nutzen muss dem Risiko gegenübergestellt
werden
•Da keine Virusübertragung von anti-HCV-pos., Hep C RNA
negativen Spendern dokumentiert ist, sollten diese Spender
genutzt werden Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten
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010
Die initiale Gabe von Tacrolimus und
Belatacept vermindert die Rejektionshäufigkeit Adams et al., Am J Transplant 17: 2922-36 (2017)
Retrospektive Analyse von 745 nierentransplantierten Patienten
Zeitraum 2010 – 2015; 24 Monate Auswertungszeitraum
Immunsuppression:
Anti-CD25 mAb + MMF + Steroide plus
Gruppe 1: Tacrolimus n = 205
Gruppe 2: Belatacept n = 187
Gruppe 3: Belatacept + Tac (3 Monate + 2 Monate Weaning) n = 87
Gruppe 4: Belatacept + Tac (9 Monate + 2 Monate Weaning) n = 169
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010
Die initiale Gabe von Tacrolimus und
Belatacept vermindert die Rejektionshäufigkeit Adams et al., Am J Transplant 17: 2922-36 (2017)
Rejektionsfeiheit
Zeit (Monate)
Tacrolimus
Belatacept
Tacrolimus
Belatacept plus
Tacrolimus kurz
Belatacept plus
Tacrolimus lang
Tacrolimus
p < 0.01 p < 0.05 n.s.
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010
Die initiale Gabe von Tacrolimus und
Belatacept vermindert die Rejektionshäufigkeit Adams et al., Am J Transplant 17: 2922-36 (2017)
Weitere Resultate:
•In allen 4 Gruppen war die Patienten- und Transplantat-
überlebensrate gleich
•Kein vermehrtes Auftreten von BKV- oder CMV-Infekten
•Verbesserte GFR in den Belatacept und Belatacept / Tac -
vs. dem Belatacept - freien Tacrolimus – Arm nach 4 Jahren
63,8 ml/min vs. 46,2 ml/min p < 0.0001
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010
Fazit für Klinik und Praxis
Adams et al., Am J Transplant 17: 2922-36 (2017)
Die zusätzliche initiale Gabe von Tacrolimus zu einer
Belatacept-basierten Immunsuppression vermindert die
Rejektionshäufigkeit und verbessert die Transplantatfunktion
Vermehrte Nebenwirkungen wie z.B. eine erhöhte
Infektionsrate sind nicht aufgetreten
Kritische Punkte
•Retrospektive Analyse
•Für die Erfassung von Unterschieden seltener
Nebenwirkungen wie z.B. Tumoren, fehlt die Power
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010
Therapie der Antikörper-vermittelten Rejektion
Montgomery et al., Am J Transplant 18 Suppl 3: 3 -17 (2018) (Review)
Basis-Therapie: Plasmapheresen / Immunadsorption +
Steroide + Immunglobuline (200 mg – 2 g/kgKG)
(Evidenz 2C)
Anti-CD20-mAb: Ohne klare Evidenz für eine Effektivität und außerhalb
Rituximab der Zulassung
Bortezomib: Ohne klare Evidenz für eine Effektivität und außerhalb
der Zulassung
C1-Esterase-: Suggestiv positive Wirkung (Update 2016, Pilot-Studie)
Inhibitor Anti-C1s mAb positiv in Phase 1 – Studie
Eculizumab: z.Zt keine klare Evidenz für eine therapeutische Wirkung
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010
Therapie der Antikörper-vermittelten Rejektion
Montgomery et al., Am J Transplant 18 Suppl 3: 3 -17 (2018) (Review)
Tocilizumab: Anti-IL-6 mAb hemmte über 6-18 Monate eine chronische
Ab-vermittelte Rejektion (Fallserie, keine Kontrollgruppe);
keine Wirkung in Desensibilisierungsprotokollen
Cyclophosphamid: Fallserie 13 Patienten. Jeweils 6 Endoxan-Pulse zusätzlich
zur Basistherapie
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Übergewicht geht mit einer erhöhten
Rejektionshäufigkeit einher Molinero et al., Transplantation 100: 1015-21 (2017)
Mausmodell:
C57/Bl6
Mäuse
Hochfett-Diät
Niedrigfett-Diät 28 g
45 g
Immunisierung
Balb/c
Splenozyten
Transplantation
Balb/c
Herz
Graft
Survival
Tag 0 Woche 12 Woche 14
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Übergewicht geht mit einer erhöhten
Rejektionshäufigkeit einher Molinero et al., Transplantation 100: 1015-21 (2017)
Darüber hinaus: Änderung der Komposition der dendritischen Zellen in den
sekundären Lymphorganen in Abhängigkeit der Diät
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Fazit für Klinik und Praxis
• Übergewicht moduliert im Mausmodell das Immunsystem.
Allogene Transplantate werden vermehrt abgestoßen.
• Bekannt ist, dass übergewichtige Patienten häufiger an einer
sekundären Transplantatfunktionsaufnahme und chirurgischen
Komplikationen leiden.
• Immunsuppressiva induzieren Übergewicht, dies verstärkt die
Immunantwort, worauf die Immunsuppresseion intensiviert wird.
Molinero et al., Transplantation 100: 1015-21 (2017)
Kritische Punkte:
•Mausmodell
•Noch vorwiegend phänomenologische Beobachtung ohne
Aufklärung des Mechanismus Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten
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Letermovir-basierte CMV-Prophylaxe nach
hämatopoetischer Stammzelltransplantation Marty et al., N Engl J Med 377: 2433 – 44 (2017)
Doppel-verblindete, prospektive, randomisierte
Phase 3-Studie nach hämatopoetischer, allogener
Stammzelltransplantation:
570 Patienten
(anti-CMV pos.)
(CMV-DNA neg.)
376 295
194 136 9 Tag 0 Woche 14
480 mg Letermovir
Plazebo
Primärer Endpunkt: CMV-Infektion
(DNA-Positivität oder CMV-Erkrankung)
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Letermovir-basierte CMV-Prophylaxe nach
hämatopoetischer Stammzelltransplantation Marty et al., N Engl J Med 377: 2433 – 44 (2017)
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Letermovir-basierte CMV-Prophylaxe nach
hämatopoetischer Stammzelltransplantation Marty et al., N Engl J Med 377: 2433 – 44 (2017)
Sekundäre Endpukte:
• Keine Unterschiede in der Patientenüberlebensrate
• Keine Unterschiede in Rate der GVHD
• Keine Unterschiede in den „adverse events“
Die häufigsten Nebenwirkungen waren:
Übelkeit 18,5% (13,5% Plazebo-Gruppe)
Ödeme 14,5% ( 9,4% Plazebo-Gruppe)
Myalgien 5,1% ( 1,6% Plazebo-Gruppe)
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019
Fazit für Klinik und Praxis
• Letermovir vermindert die Rate an CMV-Infektionen
• Der Wirkungsmechanismus erklärt die fehlende Kreuzresistenz
mit Ganciclovir, Foscarnet und Cidofovir (Letermovir bindet an den CMV-Terminase-Komplex und
verhindert die Verpackung des Genoms in das präformierte
Virus-Capsid)
• Letermovir ist ein Kandidat für CMV-Kombinationstherapien (keine Nephrotoxizität, keine Knochenmarkstoxizität)
Kritische Punkte:
•Eingeschränkte Zulassung
•Therapie-Kosten für 28 Tage = € 11.469,92
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019
Guidelines zur Diagnostik und Therapie der
Hepatitis E nach Nierentransplantation McPherson et al., Transplantation 102:15 – 20 (2018)
(British Transplantation Society)
Bedeutung der Hepatitis E im Bereich der Transplantation:
•Seroprävalenz der Bevölkerung 13%
•Infektionsrate ca. 200.000 Fälle pro Jahr
•1 HEV-RNA-positiver Donor pro 2500 Organspenden
•1 HEV-RNA positive Blutkonserve pro 5000 Transfusionen
Bedeutung für die transplantierten Patienten:
•Nur 40% der während der Transplantation infizierten
Patienten eliminieren das Virus
•Bei 10% der HEV-RNA-positiven Patienten entwickelt sich
eine Leberzirrhose
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019
Guidelines zur Diagnostik und Therapie der
Hepatitis E nach Nierentransplantation McPherson et al., Transplantation 102:15 – 20 (2018)
(British Transplantation Society)
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019
Fazit für Klinik und Praxis
McPherson et al., Transplantation 100: 1015-21 (2017)
Die Hepatitis E muss diagnostiziert werden. (Die Immunsuppression beeinflusst die Antikörperbildung, deshalb
ist die Serologie in der Aussage eingeschränkt. Die Diagnostik wird durch
den RNA-Nachweis in Plasma und Stuhl komplettiert.)
Die Hepatitis E-RNA kann auch bei normalen Transaminasen
persistieren.
Neue Therapiekonzepte und Impfungen dürfen erwartet
werden.
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019
Aubert et al., J Am Soc Nephrol 28: 1912 – 23 (2017)
Bedeutung prä-existierender vs. de novo
Donor - spezifischer AK für die Transplantatfunktion
Retrospektive Analyse aus 5 Zentren (Europa, USA):
Prä-existierende DSA De novo DSA
Patienten n = 103 n = 771
Cross-match negativ negativ
ATG 68% 40%*
Plasmapherese 17,5% 0%*
ivIgG 59 % 8%*
Tac vs. CsA 86% 41%*
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019
Aubert et al., J Am Soc Nephrol 28: 1912 – 23 (2017)
Bedeutung prä-existierender vs. de novo
Donor - spezifischer AK für die Transplantatfunktion
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019
Aubert et al., J Am Soc Nephrol 28: 1912 – 23 (2017)
• Patienten mit de novo DSA erhielten eine geringere Immunsuppression
als Patienten mit prä-existenten DSA
• Die Antikörper-vermittelte Rejektion trat bei den Patienten mit de novo
DSA später auf.
• Die Langzeitüberlebensrate war bei den Patienten mit
de novo DSA schlechter.
• Cave: Reduktion der Immunsuppression mit der Folge der Entwicklung
von de novo DSA
Kritische Punkte
•Ungewöhlich gute Transplantatüberlebensrate der Patienten
mit prä-existenten DSA
•Unterschiedliche Immunsuppression
Fazit für Klinik und Praxis
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019
Ibrahim et al., Am J Transplant 17: 3141 – 8 (2017)
Auswirkung der Entwicklung eines Diabetes
nach Nierenspende auf die Nierenfunktion
Retrospektive Analyse von 4014 Lebendnierenspendern
Mittlere Nachbeobachtungszeit 17,7 +/- 12.1 Jahre
309 Spender (7,7%) entwickelten einen Diabetes im Mittel
18 Jahre nach der Organspende
Mittlere Nachbeobachtungszeit seit Eintritt des Diabetes
9,2 Jahre ( 0 – 34 Jahre)
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019
Ibrahim et al., Am J Transplant 17: 3141 – 8 (2017)
Auswirkung der Entwicklung eines Diabetes
nach Nierenspende auf die Nierenfunktion
Charakteristika zum Zeitpunkt der Nierenspende:
Im Verlauf
Diabetiker
(n=309)
Im Verlauf
keine Diabetiker
(n=3705)
Alter (Jahre) 38,0 39,7 0.01
Raucher (%) 41,2 29,2 0.01
BMI (kg/m2) 27,6 25,7 0.01
Nüchtern BZ (mg/dl) 97,5 93,0 0.01
eGFR (ml/min) 111,0 98,2 0.01
p-Wert
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019
Ibrahim et al., Am J Transplant 17: 3141 – 8 (2017)
Auswirkung der Entwicklung eines Diabetes
nach Nierenspende auf die Nierenfunktion
Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten
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019
Ibrahim et al., Am J Transplant 17: 3141 – 8 (2017)
Auswirkung der Entwicklung eines Diabetes
nach Nierenspende auf die Nierenfunktion
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019
Fazit für Klinik und Praxis Ibrahim et al., Am J Transplant 17: 3141 – 8 (2017)
Patienten, die nach Organspende einen Diabetes entwickeln:
•Sind zum Zeitpunkt der Nierenspende häufiger Raucher,
schwerer und haben einen höheren Nüchternblutzucker
•Entwickeln häufiger eine Hypertonie und eine Proteinurie
•Erleiden mittelfristig nicht häufiger einer terminale
Niereninsuffizienz
Jungen Patienten mit erhöhtem Diabetesrisiko sollte eher von
einer Nierenspende abgeraten werden.
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