Tierärztliche Hochschule Hannover
Einsatz von nichtsteroidalen Antiphlogistika im Rahmen
des multimodalen Schmerzmanagements beim Rind, unter
besonderer Berücksichtigung der Wirkung von Carprofen
in Kombination mit einer Lokalanästhesie der Flanke.
INAUGURAL – DISSERTATION
zur Erlangung des Grades
einer Doktorin der Veterinärmedizin
- Doctor medicinae veterinariae -
( Dr. med. vet. )
vorgelegt von
Anne-Katrin List
Northeim
Hannover 2009
Wissenschaftliche Betreuung: Prof. Dr. med. vet. J. Rehage,
Klinik für Rinder
1. Gutachter: Prof. Dr. med. vet. J. Rehage
2. Gutachter: Prof. Dr. med. vet. M. Kietzmann
Tag der mündlichen Prüfung: 16.11.2009
Eine Arbeit mit Unterstützung durch die Konrad-Adenauer-Stiftung e.V.
Förderung durch die PFIZER GmbH, Tiergesundheit.
Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung......................................................................................................... 11
2 Literaturübersicht............................................................................................ 12
2.1 Schmerz ..................................................................................................... 12
2.1.1 Schmerzdefinition................................................................................ 12
2.1.2 Das nozizeptive System...................................................................... 12
2.1.3 Schmerzklassifizierung ....................................................................... 15
2.1.4 Periphere Sensibilisierung .................................................................. 16
2.1.5 Zentrale Sensibilisierung..................................................................... 17
2.2 Auswirkungen von Schmerz auf den Organismus...................................... 18
2.2.1 Cortisol ................................................................................................ 19
2.2.2 Metabolische Folgen ........................................................................... 19
2.2.3 Kardiorespiratorisches System............................................................ 20
2.2.4 Gastrointestinaltrakt ............................................................................ 21
2.2.5 Milchleistung ....................................................................................... 21
2.2.6 Verhaltensmodifikation........................................................................ 21
2.3 Beurteilung von Schmerzen ....................................................................... 23
2.3.1 Schmerzen als Analogieschluss zwischen Mensch und Tier .............. 23
2.3.2 Animal Welfare.................................................................................... 23
2.3.3 Schmerzbewertung ............................................................................. 24
2.3.4 Visuell Analoges System (VAS) .......................................................... 25
2.3.5 Multiple Pain Discomfort Scale (MPDS).............................................. 25
3 Kapitel: Einsatz nichtsteroidaler Antiphlogistika im Schmerzmanagement
beim Rind für chirurgische Eingriffe – eine Übersicht........................................ 28
3.1 Zusammenfassung..................................................................................... 28
3.2 Einleitung ................................................................................................... 28
3.3 Pharmakologie von NSAIDs (COX-1 und COX-2)...................................... 29
3.4 Unerwünschte Wirkungen von NSAIDs...................................................... 32
3.5 Selektive COX-Hemmer ............................................................................. 33
3.6 NSAIDs im präemptiven Schmerzmanagement ......................................... 34
3.7 NSAIDs im multimodalen Schmerzmanagement........................................ 35
3.8 Eingesetzte NSAIDs im Schmerzmanagement des Rindes ....................... 36
3.8.1 Ketoprofen........................................................................................... 36
3.8.2 Carprofen ............................................................................................ 42
3.8.3 Flunixin................................................................................................ 46
3.8.4 Meloxicam........................................................................................... 48
3.8.5 Tolfenaminsäure ................................................................................. 49
3.8.6 Phenylbutazon .................................................................................... 49
3.9 Diskussion.................................................................................................. 50
4 Kapitel: Lokalanästhesie der Flanke in Kombination mit Carprofen als
multimodales Schmerzmanagement bei der Kuh................................................ 52
4.1 Zusammenfassung..................................................................................... 52
4.2 Einleitung ................................................................................................... 53
4.3 Material und Methoden............................................................................... 56
4.3.1 Studiendesign und Behandlung .......................................................... 56
4.3.2 Messung der kardiorespiratorischen Parameter.................................. 58
4.3.3 Messung der endokrin-metabolischen Parameter............................... 59
4.3.4 Verhaltensbeobachtung ...................................................................... 59
4.3.4.1 Multiple Pain Discomfort Scale (MPDS)....................................... 59
4.3.4.2 Videoüberwachung ...................................................................... 60
4.3.5 Produktionsparameter......................................................................... 61
4.3.6 Nachweis unerwünschter Wirkungen von Carprofen .......................... 61
4.3.7 Statistik ............................................................................................... 62
4.4 Ergebnisse ................................................................................................. 62
4.4.1 Kardiorespiratorische Parameter......................................................... 62
4.4.2 Endokrin-metabolische Parameter ...................................................... 63
4.4.2.1 Cortisol......................................................................................... 66
4.4.3 Verhaltensbeobachtung ...................................................................... 67
4.4.4 Videoüberwachung ............................................................................. 69
4.4.5 Produktionsparameter......................................................................... 70
4.4.6 Unerwünschte Wirkungen von Carprofen ........................................... 71
4.5 Diskussion.................................................................................................. 72
5 Diskussion ....................................................................................................... 79
6 Zusammenfassung.......................................................................................... 81
7 Summary.......................................................................................................... 84
8 Literaturverzeichnis ........................................................................................ 87
Abkürzungsverzeichnis
A. Arteria
Abb. Abbildung
ABD mittlerer arterieller Blutdruck
AF Atemfrequenz
-HBS -Hydroxybutyrat
BCS Body condition score
bzw. beziehungsweise
C Carprofen
cm Zentimeter
COX-1 Cyclooxygenase-1
COX-2 Cyclooxygenase-2
dl Deziliter
Epi Epiduralanästhesie
Erys Erythrozyten
F Flunixin
g Gramm
h Stunde
H+-Ionen Wasserstoffionen
Hb Hämoglobin
HF Herzfrequenz
Hkt Hämatokrit
I.E. Internationale Einheiten
i.m. intra musculär
Iso Isoflurananästhesie
i.v. intra venös
K Ketoprofen
k.A. keine Angaben
Kap. Kapitel
KCl Kaliumchlorid
kg Kilogramm
KGW Körpergewicht
l Liter
LA Lokalanästhesie
LMV Labmagenverlagerung
Mikro, 10
m Meter
M Meloxicam
MCV korpuskuläres Volumen
Min. Minuten
mg Milligramm
MJ NEL Megajoule Netto-Energie- Laktation
ml Milliliter
mm Millimeter
mmHg Millimeter Quecksilbersäule
mmol Millimol
MPDS Multiple Pain Discomfort Scale
n Anzahl
ng Nanogramm
NaCl Natrium-Chlorid (physiologische Kochsalzlösung)
NEFA freie Fettsäuren
NMDA N-Methyl-D-Aspartat
nmol Nanomol
NRS Numeric Rating Scale
NSAID Nonsteroidal anti-inflammatory drug
OP operationem
p Wahrscheinlichkeit
P Placebo
PG Prostaglandin
Phen Phenylbutazon
pK negativer dekadischer Logarithmus der Gleichgewichtskonstanten
s. siehe
SAS Statistical Analysing System
s.c. sub cutan
SDS Simple Descriptive Scale
Tab. Tabelle
TS Trockensubstanz
u. und
U Units
UMPS University of Melbourne Pain Scale
uS ursprüngliche Substanz
U TYR Tyrosin Einheiten
V. Vena
VAS Visuell analoges System
vs. versus
Xyl Xylazin
z. B. zum Beispiel
z. T. zum Teil
Sonderzeichen
Ø Durchmesser
% Prozent
°C Grad Celsius
® Warenzeichen
= Gleichheitszeichen
§ Paragraph
X Multiplikation
Einleitung 11
1 Einleitung
In den vergangenen Jahren hat sich eine starke Entwicklung im Rahmen des
Schmerzmanagements von Rindern vollzogen. Diese zeigt, dass die Verwendung
nichtsteroidaler Antiphlogistika (NSAIDs) im multimodalen Schmerzmanagement
einen positiven Effekt auf das Wohlergehen und die Produktivität von Rindern erzielt.
Für andere Tierarten konnte bereits in zahlreichen Studien eine deutlich verbesserte
Rekonvaleszenz festgestellt werden. Trotz dieser positiven Ergebnisse finden
NSAIDs nur begrenzten Einsatz in der Rindermedizin. Gründe dafür stellen erhöhte
Kosten, die Rückstandsproblematik und die Praktikabilität dar. Zum anderen werden
aufgrund der Duldsamkeit des Rindes, Schmerzen häufig nicht erkannt, wobei sich
besonders die Schmerzerfassung als sehr schwierig erweist. Bisherige Studien zum
Einsatz von NSAIDs im multimodalen Schmerzmanagement beschränken sich zum
Großteil auf Husbandry Procedures und weniger auf medizinische Indikationen.
Das Ziel der gegenwärtigen Arbeit war es, eine Übersicht über bisherige chirurgische
Studien in der Rindermedizin zu geben, in denen NSAIDs im Rahmen eines
multimodalen Schmerzmanagements ihre Anwendung fanden. Darüber hinaus sollte
untersucht werden, ob durch die Verwendung eines NSAID auch im Rahmen der
operativen Reposition des Labmagens, eine effektive multimodale Schmerztherapie
erzielt werden kann, um den Patienten vor starken Schmerzen zu bewahren und ihn
schnell auf den Stand seiner ursprünglichen Leistung zurückzubringen. Dazu wurden
während der Operation kardiorespiratorische (Herz-, Atemfrequenz, arterieller
Blutdruck) und endokrin- -
Hydroxybutyrat, freie Fettsäuren) erhoben. Zusätzlich erfolgte eine intensive
Verhaltensbeobachtung, die als Grundlage für ein für das Rind modifiziertes
Schmerzbewertungssystem diente. Neben der Erfassung von
Produktionsparametern (Futteraufnahme, Milchleistung) sollte festgestellt werden, ob
es durch das NSAID zu unerwünschten Wirkungen auf den Gastrointestinaltrakt des
Rindes kommt.
Literaturübersicht 12
2 Literaturübersicht
2.1 Schmerz
2.1.1 Schmerzdefinition
Die International Association for the Study of Pain hat Schmerz wie folgt definiert:
Schmerz ist eine unangenehme Empfindung und ein emotionales Erlebnis, das mit
einem aktuellen oder potentiellen Gewebeschaden einhergeht (MERSKY 1983).
ZIMMERMANN (1986) modifizierte diese Definition für Tiere als eine aversive
sensorische Erfahrung, die durch aktuelle oder potentielle Verletzungen verursacht
wird. Daraus resultiert eine protektive motorische und vegetative Reaktion, die zu
erlernter Vermeidung solcher Reize führt und damit das Verhalten modifiziert.
Schmerz wurde von MICKWITZ (1983) als eine unangenehme Empfindung
beschrieben, die über die Haut oder aus dem Körperinneren durch äußere Reize
oder krankhafte Veränderungen hervorgerufen wird. LOEFFLER (1993) bezeichnet
Schmerz als einen Schutzmechanismus, eine unlustbetonte Empfindung, die
Meideverhalten auslöst. Im Mittelalter wurde der Schmerz als ein Leiden der Seele
durch Einwirkung des Körpers oder der Seele selbst aufgefasst (BRUNSCH 2007).
2.1.2 Das nozizeptive System
Der Schmerz ist eine unangenehme Empfindung, der mit einem eigens angelegten
System aus nervösen Sensoren, Leitungsbahnen und Zentren wahrgenommen wird.
Die Aufnahme, Weiterleitung und Verarbeitung der Schmerz auslösenden Reize wird
in ihrer Gesamtheit als Nozizeption bezeichnet (HENKE u. ERHARDT 2001).
SHERRINGTON (1910) führte den Begriff der Nozizeption ein, der aus dem Latein
von nocere, jemanden schaden, abgeleitet wurde.
Zur Schmerzaufnahme (Transduktion) besitzen Menschen und höher entwickelte
tierische Organismen spezifische Sensoren, so genannte Nozizeptoren, die sich
histologisch als freie Nervenendigungen darstellen. Die Aufnahme eines Schmerzes
äußert sich neurologisch in der Bildung eines Aktionspotenzials (ZIMMERMANN
1986; LOEFFLER 1990; 1993). Aufgrund ihres hohen Erregungspotenziales werden
Literaturübersicht 13
Nozizeptoren nur durch gewebsschädigende oder potenziell bedrohende Reize
aktiviert (FEIST 2004). Der potentiell gewebsschädigende Reiz kann dabei
mechanischer, thermischer oder chemischer Natur sein (LAMOTTE et al. 1983). Für
den Reiz kann jedoch keine einheitliche Schmerztoleranzgrenze definiert werden.
Sie variiert sowohl zwischen den verschiedenen Spezies als auch den Individuen
einer Spezies und wird vor allem durch den emotionalen Zustand, wie Angst, Stress,
Erregung und Erfahrungen stark beeinflusst (KITCHELL 1987).
Die Nozizeptoren können bei Menschen und Tieren in fast allen Geweben
nachgewiesen und anhand ihrer Lokalisation eingeteilt werden (ZIMMERMANN
1986). Während die oberflächlichen Nozizeptoren in der Haut lokalisiert sind
(SCHAIBLE u. SCHMIDT 2004), finden sich die tiefen in der Muskulatur, den
Gelenken und Knochen wieder (CERVERO u. TATTERSALL 1987). Sie vermitteln
den so genannten somatischen Schmerz. Die viszeralen Nozizeptoren hingegen
werden nicht nur durch gewebsschädigende Reize sondern bereits durch starke
Dehnung erregt (CERVERO u. LAIRD 1999; JULIUS u. BASBAUM 2001).
Die Weiterleitung (Transmission) von den Nozizeptoren aus der Peripherie nach
zentral erfolgt über spezifische Nervenfasern, den afferenten Neuronen (SCHMIDT
1995). Diese können nach ihrem histologischen Aufbau und ihrer Funktion unterteilt
werden. Die C-Fasern sind für die Vermittlung des viszeralen Schmerzes
grundlegend, der sich langsam, dumpf und brennend darstellt (CERVERO u.
TATTERSALL 1987; PADDLEFORD 1999; SANN 2004). Diese dünnen
unmyelinisierten Fasern leiten langsame Potenziale, die bis zu 20 Sekunden
andauern können (KING et al. 1988). Der somatis - und C-
Fasern geleitet (PADDLEFORD 1999) -
Fasern vermitteln einen schnellen, gut lokalisierbaren und scharfen Schmerz
(PADDLEFORD 1999; SANN 2004; SCHAIBLE u. SCHMIDT 2004). Des Weiteren
-Fasern abzugrenzen. Diese niedrigschwelligen schnell leitenden
myelinisierten Fasern induzieren unter physiologischen Bedingungen keine
Schmerzwahrnehmung (WOOLF 1991). Ihre Impulse führen sogar zur Aktivierung
hemmender Interneurone (PADDLEFORD 1999; HENKE u. ERHARDT 2001).
Literaturübersicht 14
Im weiteren Verlauf projizieren die afferenten Neurone ihre Signale aus der
Peripherie zum Dorsalhorn des Rückenmarks (SEWARDS u. SEWARDS 2002). Im
Zentralnervensystem erfolgt sodann die Schmerzerkennung und Bewertung
(Transformation und Translation) (ZIMMERMANN 1986). Über die Ausbildung von
Synapsen mit Interneuronen erfolgt eine Übertragung der Potenziale. Die Intensität
eines erfahrenen Stimulus wird dabei mit der Entladungsfrequenz kodiert (WOOLF
1991; HENKE u. ERHARDT 2001). Über die Interneurone wiederum erfolgt eine
Umschaltung sowohl auf Motoneurone als auf aszendierende Bahnen. Die erregten
Motoneurone projizieren ihre Signale zu der entsprechenden Muskulatur, so dass ein
Reflex resultiert (WOOLF 1991; LE BARS et al. 2001). Daneben erfolgt eine
Weiterleitung der Signale an das vegetative Nervensystem, so dass es zu einer
Aktivierung des sympathischen Systems kommt (WOOLF 1991; SIVARAO et al.
2004). Als aszendierende Bahn wird die Weiterleitung Richtung Gehirn bezeichnet.
Als wichtigste Neurotransmitter im Gehirn und Rückenmark fungieren dabei
Substanz P und Glutamat. Durch rezeptorspezifische Bindung von Substanz P
erfolgt nach Aktivierung von Second-messenger-Kaskaden eine Depolarisation der
Nervenzelle (OTSUKA u. YOSHIOKA 1993; ZUBRZYCKA u. JANECKA 2000). Die
Bindung von Glutamat erfolgt in erster Linie über ligandengesteuerte Kationenkanäle,
die so genannten Non-NMDA-Rezeptoren.
Im Gehirn erfolgt die Schmerzleitung überwiegend zum Thalamus des Zwischenhirns
und partiell zur Formatio reticularis des Hirnstamms. Im Anschluss findet die
Weiterleitung zum Limbischen System statt. Dieses nimmt eine Filterfunktion ein und
koppelt die Schmerzempfindung mit anderen Empfindungen. Im Neocortex erfolgt
eine weitere Verschaltung mit Erfahrungen und Erkenntnissen, die sich verstärkend
oder hemmend auf die Schmerzempfindung auswirken. Des Weiteren wird hier der
Entstehungsort des Schmerzes erkannt. Es schließt sich also die Schmerzerkennung
und Bewertung an, die aufgrund der subjektiven Sinnesphysiologie nicht einheitlich
ist (LOEFFLER 1990; 1993; 1994; HENKE u. ERHARDT 2001).
Neben dem aszendierenden System verfügt der Körper auch über ein
deszendierendes System. Es dient der körpereigenen Schmerzunterdrückung und
reagiert sowohl auf verschiedene Hirnregionen als auch auf das Rückenmark. Neben
Literaturübersicht 15
der Schmerzentstehung werden auch die Weiterleitung sowie motorische Reflexe
unterdrückt (RIEDEL u. NEECK 2001). Als wichtigste Transmitter fungieren die
endogenen Opioide, wie Enkephaline, Endorphine und Dynorphine. Auch Serotonin,
Adrenalin und Noradrenalin können das deszendierende System aktivieren (HARRIS
1996). Über die Bindung an verschiedene Rezeptoren führen die Transmitter zu
einer Hyperpolarisation der Neurone. Sind die Rezeptoren in einer ausreichenden
Anzahl auf den Nervenzellen vorhanden, kommt es zu einer Analgesie (KANDEL et
al. 2000; GEORGE 2003).
2.1.3 Schmerzklassifizierung
Der Schmerz kann anhand seiner Entstehungsart in zwei Kategorien eingeteilt
werden. Der physiologische Schmerz entsteht anhand der direkten Einwirkung
gewebeschädigender oder potenziell schädigender Reize (WOOLF 1991; SCHAIBLE
u. SCHMIDT 2004). Jedoch wird durch den Reiz weder eine ausgedehnte
inflammatorische Antwort noch eine nervale Schädigung erreicht (WOOLF 1989). Die
Reizung hochschwelliger Nozizeptoren ruft bei ausbleibender Gewebeschädigung
eine transiente Schmerzempfindung hervor. Dieser so genannte Nozizeptor
vermittelte Schmerz spielt eine lebenswichtige Rolle und leitet reflektorische
Antworten ein (WOOLF 1991).
Der pathologische Schmerz hingegen entsteht aufgrund von Verletzungen des
Gewebes oder der Nerven (WOOLF 1991; SCHAIBLE u. SCHMIDT 2004). Er ist
Folge der Sensibilisierung des nozizeptiven Systems, so dass Schmerzen auch in
Abwesenheit von starken Stimuli auftreten. Auch unbedeutende Reize erzielen eine
schmerzhafte Erfahrung, wohingegen sich starke Reize in einer übertriebenen und
deutlich verlängerten Form darstellen. Eine Unterteilung in den inflammatorischen
und neuropathischen Schmerz kann vorgenommen werden (WOOLF 1987). Dabei
ist die protektive Funktion des inflammatorischen Schmerzes sehr wichtig. Durch
Vermeidung jeglicher Irritationen soll eine schnelle Wundheilung vorangetrieben
werden. Ein neuropathischer Schmerz hingegen ist das Produkt eines gestörten
Nervensystems (z.B. Amputationsschmerz). Häufig fehlt dem pathologischen
Schmerz jedoch eine gleichgerichtete Funktion und es resultiert kein Nutzen aus
Literaturübersicht 16
dem unverhältnismäßigen Schmerz (WOOLF 1989; 1991; HENKE u. ERHARDT
2001).
Zwischen den Schmerzarten kann nicht immer eine exakte Differenzierung
vorgenommen werden. Vielfach gibt es fließende Übergänge, so dass ein
schädigender Reiz einen physiologischen Schmerz verursacht, jedoch auch eine
Gewebsschädigung erzeugt. Daraus resultiert ein inflammatorischer Schmerz, der
wiederum nach längerem Bestehen einen neuropathischen Schmerz verursachen
kann (WOOLF 1989).
2.1.4 Periphere Sensibilisierung
Die Mikro-Umgebung der Nozizeptoren kann durch Mediatoren pathophysiologisch
verändert sein, die eine so genannte periphere Sensibilisierung hervorrufen
(ZIMMERMANN 1986). Diese körpereigenen Substanzen (Prostaglandine,
Serotonin, Bradykinin und Histamin, Interleukine sowie H+-Ionen) (JULIUS u.
BASBAUM 2001; SCHOLZ u. WOOLF 2002) werden als algetische Substanzen
(ZIMMERMANN 1986) oder sensitizing group (WOOLF 1991) bezeichnet. Eine
Freisetzung der Mediatoren erfolgt durch das geschädigte Gewebe sowie durch
Entzündungszellen (LEVINE et al. 1986; RAJA et al. 1988). Einen wichtigen
therapeutischen Angriffspunkt stellt die Hemmung der Cyclooxygenase dar, die die
Bildung von Prostaglandinen katalysiert. Diese Inhibierung erfolgt durch die
Applikation nichtsteroidaler Antiphlogistika (Verweis auf 3. Kapitel: Einsatz
nichtsteroidaler Antiphlogistika im Schmerzmanagement beim Rind für chirurgische
Eingriffe – eine Übersicht). Neben der Aufnahme und Weiterleitung von Signalen
schütten die Nozizeptoren bei der Erregung auch Neuropeptide aus. Bei diesen
handelt es sich um Calcitonin gene related peptide (CGRP) und Substanz P, welche
neben einer peripheren Sensibilisierung auch zu einer lokalen Vasodilatation
beitragen (WOOLF 1991; JULIUS u. BASBAUM 2001; SCHAIBLE u. SCHMIDT
2004). Für viele der Entzündungsmediatoren bestehen Rezeptoren an den
nozizeptiven Endigungen. Ihre Bindung bewirkt die Aktivierung von Second-
messenger-Kaskaden, die in einer Sensibilisierung der Kationenkanäle resultiert.
Dies hat zur Folge, dass bereits niedrigschwellige Reize zu einer Erregung der
Literaturübersicht 17
Nozizeptoren führen (WOOLF 1991; JULIUS u. BASBAUM 2001). Eine
rezidivierende Erregung der Nozizeptoren kann zu einer strukturellen Änderung der
Ionenkanäle und der Rezeptordichte führen (EKMAN u. KOMAN 2005). Neben dem
herabgesetzten Schwellenpotenzial kommt es zur Erregung so genannter
schlafender Nozizeptoren. Unter physiologischen Umständen können diese nicht
durch schmerzhafte Stimuli erregt werden (WOOLF 1991; JULIUS u. BASBAUM
2001; SANN 2004). Die sensibilisierende Wirkung der Entzündungsmediatoren wird
als Hyperalgesie bezeichnet. Eine primäre Hyperalgesie liegt im Bereich der direkten
Gewebsschädigung vor. Es zeigt sich hier eine vermehrte Reaktivität für thermische
als auch für mechanische Stimuli. In der weiteren unverletzten Umgebung ist eine
sekundäre Hypersensibilität für mechanische Reize vorzufinden (CAMPBELL et al.
1979; RAJA et al. 1988). Als Ursache wird die Ausbreitung der Vasodilatation und
Plasmaextravasation angesehen (MUIR u. WOOLF 2001). Die Allodynie im
gesunden Gewebe kann als einen weiteren Effekt eingeordnet werden.
Schmerzhafte Sinneseindrücke gehen bei dieser Form aus nicht schmerzhaften
Stimuli hervor (ANDERSON 2004a).
2.1.5 Zentrale Sensibilisierung
Die zentrale Sensibilisierung ist eine Hypersensitivität und Hyperaktivität spinaler
Neurone, welche durch nozizeptive afferente Stimuli ausgelöst wird
(HELLEBREKERS 2001a). Nach Beendigung der Stimulation bleibt die
Übererregbarkeit bestehen (WOOLF 1989; WOOLF u. CHONG 1993). Als ursächlich
gilt ein rezidivierender hochfrequenter Erregungsinput, der zentral zu strukturellen
Veränderungen und einer Sensitivierung führt. Diese bestehen zum einen aus einer
Geninduktion, wodurch eine vermehrte Transmittersynthese und verstärkte
Rezeptorbildung resultieren (WOOLF u. CHONG 1993; HENKE u. ERHARDT 2001).
Unter anderem ist die Aktivierung der Cyclooxygenase 2 (siehe 3. Kapitel: Einsatz
nichtsteroidaler Antiphlogistika im Schmerzmanagement beim Rind für chirurgische
Eingriffe – eine Übersicht) und proinflammatorischer Prostaglandine im Dorsalhorn
des Rückenmarks dafür verantwortlich (EKMAN u. KOMAN 2005). Auch hier kann
durch die nichtsteroidalen Antiphlogistika eine Inhibierung der Cyclooxygenase
Literaturübersicht 18
erfolgen und eine zentrale Sensibilisierung verhindert werden. Zum anderen kommt
es zur Bindung von Glutamat an NMDA-Rezeptoren (N-Methyl-D-Aspartat) und einer
vermehrten Bildung von Mediatoren. Die Bindung von Glutamat erfolgt jedoch erst
bei bereits erregter Zielzelle. Herrscht in der Zelle ein normales Membranpotenzial,
wird der Kationenkanal durch ein Magnesium-Ion blockiert. Die NMDA-Rezeptoren
definieren sich demgemäß als liganden- und potenzialgesteuerte Kationenkanäle
(MAYER et al. 1984; FUNDYTUS 2001). Eine Öffnung der NMDA-Rezeptoren
bewirkt neben einem Natrium- auch einen Kalziumeinstrom. Die erhöhte
intrazelluläre Kalziumkonzentration bewirkt die Freisetzung weiterer Substanzen
(STEGMANN et al. 2001). Diese veranlassen an der folgenden präsynaptischen
Nervenzelle die weitere Freisetzung von Substanz P und Glutamat. Darüber hinaus
hat die Sensibilisierung zur Folge, dass auch die -Fasern
schmerzhafte Stimuli leiten (MUIR u. WOOLF 2001).
Das Resultat aus strukturellen Veränderungen und hochfrequenten Stimuli ist eine
zeitliche Summation der Potenziale. Diese kann von einigen Minuten bis zu Stunden
andauern (THOMPSON et al. 1990; MUIR u. WOOLF 2001). Die Summation hat zur
Folge, dass es zur Ausdehnung des rezeptiven Feldes kommt. Damit trägt auch die
zentrale Sensibilisierung zur Entstehung der sekundären Hyperalgesie und Allodynie
bei (MUIR u. WOOLF 2001). Das Ergebnis ist ein Kreislauf, der als
Langzeitpotenzierung oder Wind-Up-Phänomen bezeichnet wird (HENKE u.
ERHARDT 2001; PFANNKUCHE 2008).
2.2 Auswirkungen von Schmerz auf den Organismus
Der Schmerz ist ein komplexer Stressfaktor und erhöht das Leiden von Tieren
maßgeblich. Neben dem Einfluss auf das sympathische Nervensystem induziert er
somatische und erhebliche emotionale Reaktionen (HENKE u. ERHARDT 2001).
Diese Veränderungen werden als pseudoaffektive Reaktionen bezeichnet (SANN
2004). Auf diese Weise wird die Homöostase des Tieres wieder hergestellt und das
Überleben gesichert (BREME et al. 2000). Charakteristisch für die Stressreaktion ist
die Konzentrationssteigerung von Glucocorticoiden (SELYE 1946) und
Catecholaminen (BESEDOWSKY et al. 1985) im Blut. Besteht ein starker oder
Literaturübersicht 19
länger anhaltender Schmerz, so kann dieser sich maladaptiv entwickeln und
Dystress resultieren. Kompensatorische Mechanismen greifen nicht mehr, so dass
ein Leistungsrückgang, Immunsuppression sowie eine verlängerte Rekonvaleszenz
folgen (CHAPMAN u. GAVRIN 1999).
2.2.1 Cortisol
Die Freisetzung von Cortisol aus der Nebennierenrinde unterliegt einer zirkadianen
Rhythmik und ist sehr stressanfällig (KRAFT et al. 2005). Die Sekretion erfolgt
aufgrund der Stimulation durch den Sympathikus und der Entwicklung einer
Hypoxämie (HENKE u. ERHARDT 2001). Daher wird die Änderung der
Cortisolkonzentration im Plasma als ein Schmerz induzierter Stressparameter
angesehen (MOLONY et al. 1995; LESTER et al. 1996; PEERS et al. 2002). HERD
(1989) konnte aufzeigen, dass die Einengung, Handhabung und Behandlung von
Rindern den Cortisolgehalt im Serum deutlich ansteigen lassen. Daher beschrieb er
Cortisol als einen nützlichen Indikator für das Unbehagen von Rindern.
Voraussetzung sind gründlich durchgeführte Untersuchungen sowie die Bewertung
weiterer physiologischer Indikatoren. Darüber hinaus muss bedacht werden, dass
Cortisol eine zeitabhängige Messgröße ist. Maximale Werte werden erst nach 10 bis
20 Minuten erreicht (LAY et al. 1992).
2.2.2 Metabolische Folgen
Unter dem Begriff „neuroendokriner Stress“ werden Reaktionen zusammengefasst,
die mit Konzentrationserhöhungen im Plasma einhergehen. Diese setzen sich
zusammen aus den Hormonen der Nebenniere (Catecholamine, Cortisol) und den
Stoffwechselprodukten (Glucose, Lactat und freie Fettsäuren) (WEISSMANN 1990).
Es kommt zu einer erhöhten Intensität des Energiestoffwechsels, was durch einen
Konzentrationsanstieg von Energie liefernden Substraten offensichtlich wird
(MOBERG 1985). Die induzierte Hyperglykämie (HENKE et al. 2008) stellt eine der
wichtigsten Stressantworten dar. Insbesondere Adrenalin fördert vornehmlich in der
Leber die Glykogenolyse und Gluconeogenese. Darüber hinaus stimuliert es die
Literaturübersicht 20
Freisetzung von Glucagon aus der Pankreas (GRECO 2007). Damit wird die
Energiebereitstellung vor allem für Gehirn und Erythrozyten gewährleistet (MUDRON
et al. 1994). Als weiterer Energielieferant dient Lactat, das in der Leber der
Gluconeogenese dient. Aus dem adrenerg vermittelten Missverhältnis von
reduziertem Sauerstoffangebot und erhöhtem Sauerstoffbedarf (siehe 2.2.3 und
2.2.4) kommt es zu anaeroben Bedingungen. Das Resultat der anaeroben
Energiegewinnung ist ein Anstieg des Stoffwechselprodukts Lactat (HENKE u.
ERHARDT 2001). Zudem wird eine rezeptorvermittelte Lipolyse der Fettzellen
induziert, die in einem Anstieg der freien Fettsäuren resultiert (GRECO 2007).
2.2.3 Kardiorespiratorisches System
Schmerzhafte Zustände führen zu einer Stimulierung des sympathischen
Nervensystems, in dessen Folge die Catecholamine Adrenalin und Noradrenalin
sezerniert werden. Aufgrund ihrer positiv chronotropen und ionotropen Wirkung
kommt es zu einem Anstieg des myokardialen Sauerstoffverbrauchs. Die Konstriktion
peripherer Gefäße induziert die Zunahme des arteriellen Blutdrucks und einen
erhöhten Sauerstoffverbrauch der parenchymatösen Organe. Im weiteren Verlauf
führt die periphere Vasokonstriktion zu einer lokalen Azidose, die bei lang
anhaltendem Zustand einen systemischen Schock hervorrufen kann (MORTON u.
GRIFFITHS 1985; HENKE u. ERHARDT 2001; ZIMMERMANN u. RITTMEISTER
2003).
Des Weiteren sind Auswirkungen auf den Atmungsapparat in Form einer
herabgesetzten, oberflächlichen Atemtätigkeit mit einer Polypnoe festzustellen
(MORTON u. GRIFFITHS 1985; HENKE u. ERHARDT 2001). Das Sauerstoffangebot
wird verringert, wodurch sich aufgrund der adrenergen Stimulation ein Missverhältnis
bildet (siehe Kapitel 2.2.2 Metabolische Folgen). In der Folge entsteht eine Hypoxie,
die mit einer respiratorischen und metabolischen Azidose einhergehen kann (HENKE
u. ERHARDT 2001).
Literaturübersicht 21
2.2.4 Gastrointestinaltrakt
Ein wichtiges Symptom für anhaltende Schmerzen ist Inappetenz (HENKE u.
ERHARDT 2001). Diese basiert unmittelbar durch das Unwohlsein und mittelbar aus
der verminderten Motilität des Gastrointestinaltraktes. Als Ursache der reduzierten
Motilität kann die adrenerge Stimulation angesehen werden. Die schmerzbedingten
Störungen des Verdauungstrakts können sich auch durch ständiges Speicheln
äußern (HENKE u. ERHARDT 2001). In diesem Zusammenhang beschreiben
ANDERSON und MUIR (2005b) sowie GRECO (2007) für das Rind eine reduzierte
Futteraufnahme sowie eine verminderte Wiederkautätigkeit als Hinweis auf
Schmerzen. Das Wiederkauen wird somit als ein guter Indikator für die Gesundheit
des Tieres angesehen (GRECO 2007).
2.2.5 Milchleistung
Die aus dem Nebennierenmark ausgeschütteten Catecholamine hemmen die
Milchejektion. Es wird vermutet, dass ihre Wirkung durch Vasokonstriktion der
Euterarteriolen mit einer resultierenden verminderten Durchblutung entsteht. Eine
Kontraktion der glatten Muskelfasern an den mittleren und großen Milchgängen wird
ebenso diskutiert (GRECO 2007). ANDERSON (2004b) beschreibt auch die
Inhibierung von Prolactin durch Cortisol als eine Ursache.
2.2.6 Verhaltensmodifikation
Die Erfassung tierartspezifischer Verhaltensmuster zur Feststellung und
Quantifizierung von akuten und chronischen Schmerzzuständen hat sich als sehr
nützlich herausgestellt (ZIMMERMANN 1986; LOEFFLER 1994). Zur Interpretation
der Verhaltensabweichungen ist es wichtig, eine gute Kenntnis des arttypischen
Verhaltens sowie des Individualverhaltens zu besitzen (LOEFFLER 1994). Der
Vorteil der Beobachtung liegt in der Möglichkeit aus der Distanz beurteilen zu
können. Erregungsbedingte Modifikationen werden so vermieden und eine
kontinuierliche Befunderhebung ist möglich (OTTO 1997). Es wurde versucht,
Ausdrucksmittel für den Schmerz speziesübergreifend für alle größeren Haustiere
Literaturübersicht 22
zusammenzufassen. Für den Schmerz unserer Haustiere als typisch angesehen
werden ein gellendes Schreien oder Heulen, Zähneknirschen und forcierte Atmung.
Des Weiteren offenbaren sich im Bereich der Läsion gestörte Bewegungsabläufe
sowie Versuche diesen durch Belecken oder Treten zu beseitigen. Ein
herabgesetztes Sensorium mit Teilnahmslosigkeit kann darüber hinaus ebenso
festgestellt werden. Dieses äußert sich durch einen herabhängenden Kopf und
Ohren sowie langsamen Körperbewegungen (GRAUVOGL 1983). TASCHKE und
FOLSCH (1997) definierten für Kälber ein fehlendes Interesse an der Umwelt als
Ausdruck einer schmerzinduzierten Verhaltensdepression. Erkennbar war diese
durch ein reaktionsloses Stehen und weniger wahrnehmbaren physiologischen
Verhaltensweisen (Nahrungsaufnahme, Sozial-, Erkundungs- und Ruheverhalten).
Auch MORTON und GRIFFITHS (1985) nennen für das Rind eine schläfrige,
aufgekrümmte Körperhaltung sowie angelegte Ohren und Zähneknirschen als
Erscheinungsformen für Schmerzen. Zudem ordnen sie dem
Schmerzausdrucksverhalten eine verminderte Fellpflege, fehlendes Reinigen des
Flotzmauls und eine herabgesetzte Mobilität mit vermehrter Liegezeit zu.
UNDERWOOD (2002) beschreibt ebenfalls eine verminderte Bewegung sowie
Vokalisation, Zähneknirschen und eine Veränderung des Gesichtsausdrucks als
typisch für das Rind.
Verhaltensmodifikationen können sowohl durch Schmerzen als auch durch
Schwäche ausgelöst werden. Zudem ist die Lokalisation und Stärke des Schmerzes
nicht leicht zu identifizieren. Daher ist viel Übung und eine objektive Sichtweise nötig
(MOLONY u. KENT 1997). MOLONY und KENT (1997) beobachteten, dass die
kastrationsbedingten Verhaltensabweichungen von Kälbern und Lämmern, wie z.B.
gegen die Wunde treten, diese belecken oder Fluchtversuche, als spezifisches
Schmerzverhalten angesehen werden und allgemein als Fluchtversuch vor den
Schmerzen gelten. Diese aktive Form des Vermeidungsverhaltens wird im Verlauf
durch eine passive erstarrte Haltungsform ersetzt.
Literaturübersicht 23
2.3 Beurteilung von Schmerzen
2.3.1 Schmerzen als Analogieschluss zwischen Mensch und Tier
Das Prinzip der Analogie wird in der Tierforschung seit längerer Zeit angewendet. Es
wird angenommen, dass für den Menschen schmerzhaft empfundene Eingriffe auch
für das Tier als schmerzhaft beurteilt werden (HELLEBREKERS 2001b). Es ist
bekannt, dass zwischen Menschen und höher entwickelten Wirbeltieren viele
morphologische Ähnlichkeiten bzw. Identitäten in der Nozizeption bestehen. Daher
ist davon auszugehen, dass die Schmerzempfindung nahezu übereinstimmt. Dies
kann auch anhand von homogenen Verhaltensweisen, wie Schmerzlauten oder
Flucht interpretiert werden (MORTON u. GRIFFITHS 1985; KITCHELL 1987;
LOEFFLER 1993; HENKE u. ERHARDT 2001; LE BARS et al. 2001; UNDERWOOD
2002). Es gibt jedoch auch Speziesunterschiede, so zeigen Tiere zum Beispiel eine
schnellere Rekonvaleszenz als der Mensch (MORTON u. GRIFFITHS 1985).
2.3.2 Animal Welfare
Derzeit existieren verschiedene Definitionen für Animal Welfare (FITZPATRICK et al.
2006). Im Allgemeinen erklärt es sich als die Gesamtheit subjektiver und objektiver
Aspekte der Lebenssituation. Dies beinhaltet Gesundheit, Erkrankungen,
Verhaltensweisen, die Haltungsform und das Betriebsmanagement (SCOTT et al.
2001). Das Wohlergehen eines Tieres ist als gut zu bezeichnen, wenn es sich
adäquat mit seiner Umgebung auseinandersetzt ohne eine Stressreaktion zu zeigen.
Kennzeichnend dafür ist das Fehlen von pathologischen Veränderungen und
Schmerzen (BLOKHUIS et al. 1998). Inflammatorische Zustände, die eine
Hyperalgesie induzieren und über einen längeren Zeitraum bestehen, haben eine
ausgeprägte nachteilige Wirkung auf das Wohlbefinden (DOLAN et al. 2000).
Im Verlauf der letzten drei Jahrzehnte ist die ethische Beachtung beim Umgang mit
Tieren in der westlichen Gesellschaft stark angestiegen (BLOKHUIS et al. 1998;
ROLLIN 2001). Analog hat sich ein zunehmendes Interesse am Wohlbefinden der
Tiere für die Lebensmittelproduktion entwickelt. Der Status des Wohlergehens
beeinflusst das Image der Erzeugnisse und demzufolge auch der Produktqualität
Literaturübersicht 24
(BLOKHUIS et al. 1998; KYPRIANOU 2005 ). Von der Etablierung des Animal
Welfare zeugen auch die erlassenen Gesetze und Verordnungen (BLOKHUIS et al.
1998; ROLLIN 2001). § 1 des Deutschen Tierschutzgesetzes lautet daher: Zweck
dieses Gesetzes ist es, aus der Verantwortung des Menschen für das Tier als
Mitgeschöpf dessen Leben und Wohlbefinden zu schützen. Niemand darf einem Tier
ohne vernünftigen Grund Schmerzen, Leiden oder Schäden zufügen
(TIERSCHUTZGESETZ 2006). Seitens der Betriebe zeigt sich ein größeres
Interesse an der Gesundheit und dem Wohlbefinden der Tiere (ANDERSON 2004b).
Auch die Forschung an Nutztieren hat in den letzten Jahren beachtliche
Aufmerksamkeit gewonnen. Zukunftsorientierte Strategien zielen auf eine
anspruchsvolle Tierhaltung ab (FITZPATRICK et al. 2006).
2.3.3 Schmerzbewertung
Die Erfassung von Schmerzen kann sich als sehr schwierig gestalten. Zum einen
fehlt Tieren die Möglichkeit einer verbalen Äußerung (OTTO 2008), zum anderen ist
es evolutionär bedingt, dass ein abnormes Verhalten von Beutetieren ein Überleben
sehr schwierig macht. Dies impliziert, dass die Abwesenheit von Schmerzanzeichen
die Existenz dessen nicht ausschließt (FLECKNELL 1986), da es keine klinisch
pathognomonischen Symptome gibt (ACVA 1998). Ein Goldstandard zur
Identifikation und Bewertung von Schmerzen ist nicht verfügbar (HELLYER 2002b).
Daher werden indirekte Anhaltspunkte zur Bemessung eines Schmerzzustandes
benötigt (KITCHELL 1987; OTTO 2008). Zu diesen zählen die endokrinologischen,
metabolischen und kardiorespiratorischen Parameter sowie
Verhaltensmodifikationen. Erkennbare Schmerzanzeichen variieren sowohl zwischen
Spezies als auch zwischen Individuen einer Spezies (MORTON u. GRIFFITHS 1985;
LOEFFLER 1994; UNDERWOOD 2002). In Frage kommende Parameter sind nicht
parallel, homogen ausgeprägt und müssen demzufolge in ihrer Gesamtheit
betrachtet werden (MORTON u. GRIFFITHS 1985). Zur Quantifizierung akuter und
chronischer Schmerzen fehlen objektive Methoden, daher ist die genaue
Beobachtung umso wichtiger (LOEFFLER 1990). Demgemäß sollten
Literaturübersicht 25
0 100
Abb. 1: Visuell Analoges System
schmerzleidende Tiere einzeln aufgestallt sowie häufiger und achtsamer beobachtet
werden (MORTON u. GRIFFITHS 1985).
2.3.4 Visuell Analoges System (VAS)
Zur quantitativen Bewertung der Schmerzäußerung während der
Verhaltensbeobachtung wird in der Literatur das Visuell Analoge System (VAS)
(HAYES u. PATTERSON 1921; FREYD 1923) beschrieben. In der Humanmedizin
wird es weitverbreitet eingesetzt (SCOTT u. HUSKISSON 1976; LASCELLES et al.
2007), auch zur Bewertung der analgetischen Wirkung von NSAIDs (JOYCE et al.
1975). In der Bewertung von Schmerzen und des Sedationsgrades bei Hunden
erwies es sich als ausreichend (REID u. NOLAN 1991). Als visuelle Analogskala
dient eine 10cm lange, horizontale und nicht skalierte Linie. An den beiden Enden
werden die Extremsituationen markiert, wobei 0 für keine Reaktion und 100 für den
maximal vorstellbaren Schmerz steht (HUSKISSON 1974; JOYCE et al. 1975;
REVILL et al. 1976). Entsprechend dem klinischen Gesamteindruck der
Schmerzintensität erfolgt die Markierung. Die Distanz zwischen gesetzter Markierung
und dem Nullpunkt entspricht dem quantifizierten Eindruck.
Die visuelle Analogskala wird aufgrund des Fehlens von definierten Kategorien
gegenüber der Numerical Rating Scale (NRS) und der Simple Descriptive Scale
(SDS) als sensitiver angesehen (LASCELLES et al. 1995).
2.3.5 Multiple Pain Discomfort Scale (MPDS)
In den letzten Jahren wurde versucht mit Hilfe von Bewertungstabellen eine
objektivere Bewertung von Schmerzen und des Analgesiegrades zu ermöglichen
(DODMAN et al. 1992). Zur Bewertung der durch Verhaltensbeobachtung und
Literaturübersicht 26
klinischer Untersuchung gewonnen Ergebnisse wurde die Multiple Pain Discomfort
Scale (MPDS) (OTTO 1997) entwickelt. Sie setzt sich aus verschiedenen
Parametern zusammen, die mit einem Punktesystem beurteilt werden. FIRTH und
HALDANE (1999) modifizierten die University of Melbourne Pain Scale (UMPS), die
spezifische physiologische und Verhaltensreaktionen enthält. Die Gewichtung dieser
multiplen Parameter und deren Abweichungen erzeugt eine größere Spezifität und
Sensitivität. Bisher wurde diese Skala jedoch nur für Hunde entwickelt und ist nicht
auf andere Tierarten übertragbar (HELLYER 2002a). Ähnliche Bewertungstabellen
wurden des Weiteren für Hunde (STOBIE et al. 1995), Pferde (MUIR u.
ROBERTSON 1985) und kleine Wiederkäuer erstellt (PABLO 1993). Bisher gibt es
kein veröffentlichtes Scoring System für Rinder (HALLOWELL u. POTTER 2007).
BALMER (1997) wendete ein Clinical Index Scoring System in einer Studie für
respiratorische Erkrankungen bei Kälbern an. Dabei wurden jedoch nur spezifische,
den Atemapparat betreffende, Parameter erfasst.
Das Bewertungsschema wurde im Rahmen dieser Studie (siehe 4. Kapitel:
Lokalanästhesie der Flanke in Kombination mit Carprofen als multimodales
Schmerzmanagement bei der Kuh) für das Rind nach OTTO (1997) modifiziert. In
der alltäglichen Praxis soll es als ein Hilfsmittel zur Einschätzung des postoperativen
Schmerzzustandes dienen.
Literaturübersicht 27
Schlussfolgerung
Zusammenfassend wird deutlich, wie umfangreich die Auswirkungen und
Konsequenzen aus dem Schmerzempfinden sind. Daraus kann sich ein Kreislauf
etablieren, der fatale und kostenintensive Auswirkungen hat und schlussendlich zum
Abgang des Tieres führen kann. Daher ist eine bestmögliche Schmerzerkennung und
Schmerzbewertung mit dem Resultat einer adäquaten Schmerztherapie
unabdingbar. Fraglich ist, ob das bisherige Argument der kostenintensiven
Schmerzmittel den Verlust an Produktionsleistung der Tiere übersteigt oder nicht
vielmehr die Applikation von Schmerzmitteln zu einer Ersparnis führt.
In der Kleintiermedizin und auch für Husbandry Procedures in der Rindermedizin
wurden bereits Studien zur Thematik der Schmerzerkennung und Schmerztherapie
durchgeführt. Die Schmerztherapie wurde dabei in verschiedenen Modellen, unter
anderem in der präemptiven und multimodalen Form angewendet. Für diese
Konzepte der Schmerztherapie haben sich die nichtsteroidalen Antiphlogistika
(NSAIDs) bewährt, da sie eine Sensibilisierung des Gewebes und des Organismus
verhindern. Im Folgenden wurde eine Übersicht erstellt, die den bisherigen, nicht weit
verbreiteten Einsatz von NSAIDs für chirurgische Eingriffe beim Rind zusammenfasst
(siehe Kapitel 3). Dabei ist deutlich geworden, dass sich die Thematik der
Schmerztherapie zum Großteil nur auf Husbandry Procedures beschränkt. Daher
wurde eine Studie durchgeführt, die sich mit Schmerzregime bei der alltäglich
stattfindenden operativen Reposition der Labmagenverlagerung befasst (siehe
Kapitel 4).
3. Kapitel 28
3 Kapitel: Einsatz nichtsteroidaler Antiphlogistika im
Schmerzmanagement beim Rind für chirurgische Eingriffe – eine
Übersicht
3.1 Zusammenfassung
Diese Übersicht befasst sich mit dem Einsatz nichtsteroidaler Antiphlogistika in
chirurgisch orientierten Studien. Neben der allgemeinen Wirkungsweise wird im
Weiteren auf die verschiedenen Wirkstoffe eingegangen und deren Anwendung bei
unterschiedlichen chirurgischen Eingriffen beim Rind.
Die vorliegenden Studien zu dieser Thematik befassen sich bisher nur mit einer
geringen Anzahl unterschiedlicher chirurgischer Eingriffe. Diese befassen sich
vorwiegend mit Husbandry Procedures bei Kälbern. In einigen Studien zur Kastration
und Enthornung von Kälbern konnte durch die präemptive Applikation von NSAIDs in
Kombination mit weiteren Anästhesieverfahren die Cortisolantwort (STAFFORD et al.
2002; SUTHERLAND et al. 2002a; STAFFORD et al. 2003; TING et al. 2003b) sowie
schmerzassoziierte Verhaltensweisen (FAULKNER u. WEARY 2000; TING et al.
2003b) reduziert werden. Es besteht der Bedarf an weiteren Studien, um den Einsatz
von NSAIDs in der Schmerztherapie auf weitere chirurgische Indikationen
auszudehnen. Darüber hinaus sind Untersuchungen zu unerwünschten Wirkungen
beim Rind notwendig, die aus der Anwendung von NSAIDs resultieren können.
Schlussendlich sollte der Kosten-Nutzen-Effekt aus dem multimodalen
Schmerzmanagement mit NSAIDs dargestellt werden.
3.2 Einleitung
Nichtsteroidale Antiphlogistika, wie Flunixin, Carprofen, Meloxicam und Ketoprofen
stellen die am häufigsten angewendeten Analgetika in der Rindermedizin dar
(HALLOWELL u. POTTER 2007). SUNDLOF et al. (1995) gaben an, dass in den
USA die NSAIDs (Flunixin, Phenylbutazon und Dipyron) nach den Antibiotika die am
häufigsten verwendeten Mittel darstellten. Eine Studie aus dem Vereinigten
Königreich zeigte jedoch, dass Rinder noch immer keine oder nur eine
3. Kapitel 29
unzureichende Schmerzmedikation erhalten (BARRETT 2004). So verwendeten von
den befragten Praktikern nur 61% im Rahmen der Klauenamputation, 68% während
eines Kaiserschnitts und 60% zur operativen Entfernung einer Umbilikalhernie
NSAIDs zum postoperativen Schmerzmanagement an. Für Kälber applizierten im
Rahmen der Kastration nur 4,6% und zur Enthornung nur 1,7% der Praktiker NSAIDs
(HUXLEY u. WHAY 2006). Eine Umfrage konnte darlegen, dass jüngere Praktiker
und vor allem weibliche Tierärztinnen mehr Schmerzmittel einsetzen. Dabei wurden
die Klauenamputation bei den Kühen sowie Frakturen der Hintergliedmaße und die
operative Entfernung der Umbilikalhernie beim Kalb am schmerzhaftesten
angesehen (HUXLEY u. WHAY 2006). Über den Kosten-Nutzen-Effekt von NSAIDs
ist bisher nur wenig veröffentlicht. Es ist jedoch bekannt, dass die größten
Belastungen einer Erkrankung auf eine herabgesetzte Futteraufnahme und eine
verringerte Leistung zurückzuführen sind. Die Anwendung von NSAIDs kann dem
entgegenwirken und das Wohlbefinden, sowie die Leistung verbessern und daher
einen profitable Wirkung erzielen (BARRETT 2004).
3.3 Pharmakologie von NSAIDs (COX-1 und COX-2)
Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID = nonsteroidal anti-inflammatory drugs)
wurden früher als „aspirin-like drugs“ bezeichnet (VANE u. BOTTING 1998) und
gehören den schwachen Analgetika an (LÖSCHER et al. 2006).
Die NSAIDs dienen aufgrund ihrer antiinflammatorischen, antipyretischen und
analgetischen Wirkqualitäten zur symptomatischen Behandlung von
Entzündungserscheinungen. Dabei reduzieren sie die Kardinalsymptome einer
Entzündung, wie Vasodilatation, Ödeme und Schmerzen (KAUFMANN u. THUN
1998). Bei inflammatorischen Prozessen stellen sie eine nützliche Ergänzung zur
Antibiotikatherapie dar, wie bereits bei Atemwegsinfekten von Kälbern (BALMER et
al. 1997; BEDNAREK et al. 2003; LOCKWOOD et al. 2003; ELITOK u. ELITOK
2004; FRITON et al. 2004; FRITON et al. 2005) und Mastitiden (LOHUIS et al. 1991;
WAGNER u. APLEY 2004; VANGROENWEGHE et al. 2005) beschrieben wurde.
Des Weiteren haben sie sich zur Behandlung postoperativer Schmerzen bei Rindern
(Verweis auf Kapitel 4) und Hunden (LASCELLES et al. 1994) bewährt. Auch bei
3. Kapitel 30
schmerzhaften Entzündungen des Bewegungsapparates des Rindes war das
zusätzliche NSAID von Vorteil (WHAY et al. 2005).
Je nach Betonung der einzelnen Wirkkomponenten kann zwischen NSAIDs mit
vorwiegend zentralem und solchen mit peripherem Effekt unterschieden werden. Für
Erstere steht die antipyretische und analgetische Wirkung im Vordergrund, während
bei Letzteren die Entzündungshemmung dominiert. Zu den überwiegend peripher
wirksamen NSAIDs sind unter anderem die Arylpropionsäurederivate (z.B.
Ketoprofen und Carprofen), Anthranilsäurederivate (z.B. Flunixin) und die Oxicame
(z.B. Meloxicam) zuzuordnen. Ihre vorwiegend antiinflammatorische Eigenschaft
ergibt sich aus ihren pharmakokinetischen Eigenschaften. Der pK dieser schwachen
Säure liegt bei 4,5, woraus sich ein gutes Penetrationsvermögen in das entzündete
Gewebe ergibt. Ferner beläuft sich das Proteinbindungsvermögen z. T. auf über
90%, wodurch trotz kurzer Plasmahalbwertszeit eine hohe Konzentration im
Entzündungsgebiet erreicht wird. Maximale Konzentrationen werden teils erst
erreicht, wenn im Plasma bereits kein Nachweis mehr möglich ist. Die renale und
biliäre Ausscheidung erfolgt nur sehr langsam als konjugierte und freie Form
(KIETZMANN et al. 2002; LÖSCHER et al. 2006).
Entzündliche Reaktionen stellen die physiologische Antwort des Organismus auf
unterschiedliche, meist von außen einwirkende Noxen dar. Sie sind Teil des
Heilungsprozesses und bewirken die Beseitigung der Ursache und Reparatur des
Gewebes. Bei diesem komplexen Vorgang spielen freigesetzte unterschiedliche
Entzündungsmediatoren eine wichtige Rolle. Sie besitzen eine pyretische,
vasodilatatorische, ödemsteigernde Wirkung und führen zur Sensibilisierung der
Schmerzrezeptoren. Eine bedeutende Gruppe dieser Mediatoren sind die
Prostaglandine (PG), vor allem PGE2 und Prostacyclin. Sie werden aus der
Arachidonsäure gebildet, die vorwiegend gebunden als Bestandteil der Membran-
Phospholipide in den Zellen vorliegt. Nach Aktivierung der Phospholipase A2 setzt
diese die Arachidonsäure frei. Die Metabolisierung von Arachidonsäure über
Prostaglandin G2 zu Prostaglandin H2, woraus im Weiteren die Prostaglandine und
Thromboxan gebildet werden, erfolgt über die Cyclooxygenase. Dieses
Schlüsselenzym stellt den Angriffspunkt für die nichtsteroidalen Antiphlogistika dar
3. Kapitel 31
(KIETZMANN et al. 2002; AKTORIES et al. 2005; BOTTING 2006; LÖSCHER et al.
2006).
Zum gegenwärtigen Zeitpunkt sind zwei Isoenzyme der Cyclooxygenase bekannt:
die Cyclooxygenase-1 (COX-1) und Cyclooxygenase-2 (COX-2). John Vane (1971)
konnte erstmals die inhibitorische Wirkung von nichtsteroidalen Antiphlogistika auf
die COX-1 beweisen. Die COX-1 wird praktisch in allen Körpergeweben konstitutiv
exprimiert, z.B. in der Niere, Magen und den Blutplättchen (SIMMONS et al. 1992;
O`NEILL u. FORD-HUTCHINSON 1993). Sie wird als „housekeeping“ Enzym
angesehen, welches für die Deckung des physiologischen Bedarfs an Prostanoiden
in sämtlichen Organen verantwortlich ist (VANE u. BOTTING 1998; SCHWAB et al.
2003; BOTTING 2006). Die Regulation der Prostanoidsynthese erfolgt dabei durch
die Verfügbarkeit der Arachidonsäure. In der Niere bewirken die Prostaglandine die
Reninfreisetzung aus der Nierenrinde und steigern den renalen Blutfluss sowie die
Diurese. Im Magen wird eine verminderte Säure- und Pepsinsekretion induziert,
wohingegen die Schleim- und Bicarbonatsekretion im Magen und Dünndarm
gesteigert wird. Darüber hinaus wird die lokale Durchblutung des
Gastrointestinaltraktes erhöht. Das gebildete ThromboxanA2 induziert und fördert die
Thrombozytenaggregation (VANE u. BOTTING 1998; AKTORIES et al. 2005).
In den frühen 70er Jahren wurde bereits über die Existenz eines weiteren Isoenzyms
spekuliert, welches für den rapiden Anstieg der Prostaglandinsynthese verantwortlich
ist. 1989 wiesen unabhängige Experimente von Simmons und Herschman auf die
Existenz dieser Isoform hin, die 1991 in beiden Laboren als COX-2 isoliert und
sequenziert werden konnte (SIMMONS et al. 2004). Im Gegensatz zur COX-1 ist die
COX-2 ein induzierbares Isoenzym, das sich im Laufe des Entzündungsgeschehens
vor allem in Entzündungszellen anreichert (VANE u. BOTTING 1998). Als Induktoren
fungieren die inflammatorischen Cytokine, die von den Monozyten und T-
Lymphozyten synthetisiert werden. Neben Interferon- -Nekrose-Faktor
und Interleukin-6, spielt vor allem Interleukin-1 eine gewichtige Rolle (DEWITT u.
MEADE 1993; AKTORIES et al. 2005). Aus dieser Induktion resultiert eine
überschießende Synthese von Prostanoiden in den betroffenen Geweben (DEWITT
3. Kapitel 32
u. MEADE 1993). Des Weiteren wird die COX-2 konstitutiv im Gehirn und
Rückenmark exprimiert, wo sie vermutlich an der Entstehung von Schmerzen und
Fieber involviert ist (VANE et al. 1998). Bei manchen Spezies wird sie auch
konstitutiv in Niere, Magen und im Uterus exprimiert und ist überdies vermutlich an
der Wundheilung beteiligt. Im Uterus bewirkt sie über die Bildung von PGF2
Kontraktilität in der Geburtsphase (LIVINGSTON 2000; AKTORIES et al. 2005;
BOTTING 2006).
3.4 Unerwünschte Wirkungen von NSAIDs
Das Spektrum der unerwünschten Wirkungen der NSAIDs leitet sich aus den
vielfältigen physiologischen Wirkungen der Prostaglandine im Organismus ab, wie es
in der Human- und Veterinärmedizin bereits beschrieben wurde. Aufgrund der
systemischen Inhibierung der COX-1 wird die physiologische Prostaglandin- und
Thromboxanbildung gehemmt. Dementsprechend entfällt die durch Prostaglandine
induzierte gastroprotektive Eigenschaft, was von Läsionen bis hin zu Ulzerationen
der Magenschleimhaut führt. Ferner reichern sich manche Wirkstoffe in den
Mukosazellen an, was ebenfalls zur Schleimhautschädigung beiträgt. Eine
verminderte Nierendurchblutung scheint vermutlich die Ursache für eine
beeinträchtigte Nierenfunktion zu sein. Die durch Blutungen oder Anästhesien
induzierte Hypotension und daraus resultierende herabgesetzte renale Perfusion
können zu einer Verstärkung dieses Effekts führen. Aufgrund der gehemmten
ThromboxanA2-Bildung kommt es zu einer deutlich verlängerten Blutgerinnungszeit.
Im Verlauf tritt auch eine vermehrte Bildung von Lipoxygenaseprodukten aus der
Arachidonsäure auf, die bronchokonstriktorisch wirken und so Aspirin-Asthma
induzieren können (DIBONA 1986; VANE u. BOTTING 1998; LIVINGSTON 2000;
LÖSCHER et al. 2006).
Darüber hinaus treten noch weitere, stoffspezifische unerwünschte Wirkungen auf.
Jedoch können diese unerwünschten Wirkungen in der Regel erst nach langfristiger
Anwendung festgestellt werden, was bei den Haustieren seltener der Fall ist
(LÖSCHER et al. 2006; HUDSON et al. 2008). Klinische Symptome die im
Zusammenhang mit unerwünschten Wirkungen von NSAIDs auftreten, sind in der
3. Kapitel 33
Literatur für Rinder nur wenig beschrieben (ZULAUF et al. 2003; HUDSON et al.
2008). Vereinzelt wurde von abomasalen Ulzera bei Kälbern nach der Behandlung
mit NSAIDs berichtet (HUDSON et al. 2008). KADIR und LEES (1997) stellten
lediglich bei der Anwendung von Phenylbutazon bei Kälbern eine verzögerte Wund-
und Frakturheilung fest. Es kann angenommen werden, dass die Equiden am
empfindlichsten auf die unerwünschten Wirkungen der NSAIDs zu reagieren
scheinen (KIETZMANN et al. 2002). In einer Erhebung aus Schweden von 1991-
1995 konnten bei Pferden und Hunden toxische Effekte durch NSAIDs festgestellt
werden. Von 76 Berichten über unerwünschte Wirkungen von Arzneimitteln bei
Pferden beliefen sich acht auf NSAIDs. Fünf dieser Meldungen beschrieben lokale
Reaktionen und Urtikaria, drei Pferde zeigten einen Kollaps nach der i.m. Injektion
von Flunixin. Von insgesamt 318 Meldungen für Hunde bezogen sich 17 auf NSAIDs.
Diese beschrieben Auswirkungen auf den Gastrointestinaltrakt sowie Nieren- und
Leberschädigungen (TJALVE 1997). BERGMANN et al. (2007) konnten in
Untersuchungen zum Schmerzmanagement mit einer Epiduralanästhesie und
Carprofen bei Hunden, weder eine gestörte Nierenfunktion noch veränderte
homöostatische Variablen feststellen.
3.5 Selektive COX-Hemmer
Nach der Entdeckung und Klonierung der COX-2 wurde der Fokus auf die selektive
COX-2 Inhibierung gerichtet. Somit könnten die durch Prostaglandine
hervorgerufenen Symptome der Entzündung vermindert werden, ohne die
physiologischen Prostaglandine zu reduzieren (LIVINGSTON 2000; AKTORIES et al.
2005). Folglich resultiert eine Einteilung in präferenzielle COX-1-Hemmer,
unspezifische COX-1/COX-2-Hemmer, präferenzielle COX-2-Hemmer und
spezifische COX-2-Hemmer. Das jeweilige COX-2/COX-1-Verhältnis unterliegt je
nach Zellsystem erheblichen Schwankungen (BOTTING 2006; LÖSCHER et al.
2006). Zudem hat sich herausgestellt, dass die physiologische Regulation nicht allein
von der COX-1 herrührt, da die COX-2 auch in mehreren Organen konstitutiv
exprimiert wird (LIVINGSTON 2000; AKTORIES et al. 2005). So bestätigen Studien,
dass sich selektive COX-2-Hemmer nicht generell durch eine bessere Verträglichkeit
3. Kapitel 34
auszeichnen (AKTORIES et al. 2005). Beim Menschen zeigte sich ein erhöhtes
Risiko für Herzinfarkte in Verbindung mit der Einnahme dieser Substanzen. Dies ist
auf die Inhibierung der COX-2-abhängigen anti-thrombotisch wirkenden
Prostacycline zurückzuführen (BOTTING 2006). Es konnte festgestellt werden, dass
präferenzielle COX-2-Hemmer bei Haustieren im Bereich der therapeutischen
Dosierung ebenfalls zu gastrointestinalen Nebenwirkungen führen können
(LÖSCHER et al. 2006).
Daraus resultiert, dass die Applikation immer auf einen kurzen Zeitraum beschränkt
sein und die empfohlenen Dosierungen nicht überschritten werden sollten. Zudem
sollte eine Kombination mit Glukokortikoiden und anderen NSAIDs aufgrund einer
Potenzierung der Nebenwirkungen ausgeschlossen werden (MACPHAIL et al. 1998;
LÖSCHER et al. 2006).
3.6 NSAIDs im präemptiven Schmerzmanagement
Die präemptive Schmerztherapie definiert sich als Applikation von Analgetika bevor
der Patient eine Noxe erfährt (WOOLF 1991; ACVA 1998; HENKE u. ERHARDT
2001; D. E. ANDERSON u. MUIR 2005b). Die Weiterleitung von nozizeptiven
Impulsen an das Rückenmark wird infolge dessen unterbunden. Die Gefahr der
Sensibilisierung und Entwicklung pathologischer Mechanismen wird somit verhindert.
Diese Therapieform ermöglicht, dass Mengen und Dosierungen der angewendeten
Analgetika reduziert werden können (HENKE u. ERHARDT 2001).
Zusammenfassend soll eine effektive, lang anhaltende Analgesie erreicht werden,
die den Schmerz sowohl intra- als auch postoperativ optimal beherrscht (LERCHE u.
MUIR 2002).
Lokalanästhetika (LA) stellen dabei die am häufigsten verwendeten präemptiven
Analgetika dar (NOLAN 2000). Auch NSAIDs erzielen bei einer präoperativen
Applikation eine gute postoperative Analgesie, wie auch für Carprofen bei Hunden
(LASCELLES et al. 1994; WELSH et al. 1997; LEECE et al. 2005) und Schweinen
(ZOLS et al. 2006) festgestellt wurde. Dieses Ergebnis konnte auch durch weitere
Vergleiche zwischen prä- und postoperativer Applikation von Carprofen bei Hunden
demonstriert werden (WELSH et al. 1997; LASCELLES et al. 1998).
3. Kapitel 35
3.7 NSAIDs im multimodalen Schmerzmanagement
Das multimodale Schmerzmanagement wird definiert als eine Unterbrechung der
Nozizeption an mehreren Punkten zwischen Nozizeptor und Kortex (HENKE u.
ERHARDT 2001). Dabei ruft die Applikation von zwei oder mehreren verschiedenen
Wirkstoffgruppen eine additive und synergistische Analgesie hervor. Dies hat zur
Folge, dass die Einzeldosierungen reduziert werden können und die Gefahr
unerwünschter Wirkungen sinkt (DAHL u. KEHLET 1991; KEHLET u. DAHL 1993;
ACVA 1998; LERCHE u. MUIR 2002). Die Kombination analgetisch wirkender
Pharmaka stellt das Optimum eines effektiven Schmerzmanagement dar (ACVA
1998). DAHL et al. (1990) konnten darlegen, dass die Kombination aus multimodaler
und präemptiver Schmerztherapie die beste Methode zur Reduktion der peri- und
postoperativen Stressantwort darstellt.
Nichtsteroidale Antiphlogistika machen einen entscheidenden Teil des multimodalen
Schmerzmanagements aus. Sie bewirken eine verlängerte postoperative Analgesie,
die sich als sehr nützlich erweist (ANDERSON u. MUIR 2005b). Diese ist unter
anderem auf den inhibitorischen Effekt der Prostaglandinsynthese zurückzuführen.
Die Entwicklung einer peripheren und zentralen Sensibilisierung wird somit
unterbunden (WOOLF u. CHONG 1993). BERGMANN et al. (2007) konnten in einer
Studie zur Osteosynthese bei Hunden signifikant niedrigere Schmerzscores im VAS
(visual analog scale) und NRS (numerical rating scale) durch die Kombination einer
Epiduralanästhesie mit Carprofen im Vergleich zu den Kontrollgruppen
demonstrieren. Die Kombination aus Lokalanästhetikum oder Regionalanästhesie
und nichtsteroidalem Antiphlogistikum erzielte bei der Kastration von Kälbern
niedrigere Cortisolkonzentrationen (EARLEY u. CROWE 2002; STAFFORD et al.
2002) sowie eine verminderte Wundschwellung und erhöhte Kraftfutteraufnahme
(ZULAUF et al. 2003). Auch im Rahmen der Enthornung von Kälbern konnte ein
positiver Effekt im Zusammenhang mit niedrigen Cortisolkonzentrationen
(MCMEEKAN et al. 1998; SUTHERLAND et al. 2002b; STAFFORD et al. 2003;
MILLIGAN et al. 2004), geringeren schmerzassoziierten Verhaltensweisen
(MCMEEKAN et al. 1999; FAULKNER u. WEARY 2000) und einer vermehrten
3. Kapitel 36
Futteraufnahme sowie Wiederkauaktivität (MCMEEKAN et al. 1999) festgestellt
werden.
3.8 Eingesetzte NSAIDs im Schmerzmanagement des Rindes
Trotz einer ausreichenden Zulassung von NSAIDs bemängelt BARRETT (2004) ein
fehlendes bis inadäquates Schmerzmanagement bei Rindern. Bisherige Studien bei
Rindern befassen sich zum Großteil mit entzündlichen Erkrankungen des
Atmungsapparates sowie des Euters. Der Einsatz von NSAIDs im Rahmen der
Schmerztherapie von chirurgischen Eingriffen wurde bisher hauptsächlich bei
„Husbandry Procedures“ im Rahmen der Enthornung und Kastration von Kälbern
sowie für Nabeloperationen angewendet. Derzeit existieren nur wenige Studien, die
sich mit einem Schmerzregime bei adulten Rindern beschäftigen. Diese setzen sich
mit dem Reproduktionstrakt, Lahmheiten sowie der operativen Reposition des
Labmagens auseinander.
Im Folgenden werden die NSAIDs nach Wirkstoffen geordnet dargestellt.
3.8.1 Ketoprofen
Ketoprofen als Derivat der Propionsäure besitzt analgetische, antiphlogistische und
antipyretische Eigenschaften, die in ihrer Wirkungsstärke der Acetylsalicylsäure
vergleichbar sind (KIETZMANN et al. 2002). Die Halbwertszeit bei Kälbern beträgt
lediglich 0,42 Stunden (h), wobei Konzentrationen im entzündeten Gewebe deutlich
länger persistieren (LANDONI et al. 1995c).
3. Kapitel 37
Tab. 1: Studien zum Einsatz von Ketoprofen beim Rind
Referenz IndikationDosis /
ApplikationFrequenz
Analgesie-konzept
Alter/Gewicht der
Probanden
Faulkner und Weary
(2000)Enthornung
3 mg/kg KGW oral
2 h prä sowie 2 h und 7 h post OP
Xyl + LA vs.Xyl + LA + K
4 bis 8 Wochen 58,3 bis 95,2 kg
McMeekan et al.
(1998)Enthornung
3,5 mg/kg KGW i.v.
20 Min. prä OP
LA vs.K vs.
LA + K
3 bis 4 Monate63 – 110 kg
(86 kg)McMeekan
et al. (1999)
Enthornung3 mg/kg KGW
i.v.20 Min. prä
OP
LA vs.K vs
LA + K
3 bis 4 Monatecirca 100 kg
Milligan et al.
(2004)Enthornung
3 mg/kg KGW i.m.
10 Min. prä OP
LA vs.LA + K
2 Tage bis 2 Wochen
Stafford et al. (2003)
Enthornung3 mg/kg KGW
i.v.15 Min. prä
OP
LA + K vs. Xyl vs.
Xyl + LA,
3 Monate, 58 – 171 kg
Sutherland et al.
(2002a)Enthornung
3 - 3,75 mg/kg KGW
i.v.
15 Min. prä OP
LA vs. LA + K vs.
LA + P
3 bis 4 Monate 56 – 169 kg
(96 kg)
Earley and Crowe (2002)
Kastration3 mg/kg KGW
i.v.20 Min. prä
OPK vs. LA vs.
LA + K5,5 Monate 215 ± 3,5 kg
Stafford et al. (2002)
Kastration3 mg/kg KGW
i.v.20 Min. prä
OPLA vs. LA +
K
2 bis 4 Monate, 95,5 ± 0,97 kg
(68-132 kg)Ting et al. (2003b)
Kastration3 mg/kg KGW
i.v.20 Min. prä
OPK vs. LA vs.
Epi13 Monate
307 ± 5,3 kg
Ting et al. (2003a)
Kastration
1.) 3 mg/kg KGW i.v. 20 Min. prä OP2.) 1,5 mg/kg KGW i.v. 15 und 0 Min. prä OP 3.) 1,5 mg/kg KGW i.v. 15 und 0 Min. prä OP sowie 3 mg/kg KGW i.v.
24 h post OP
K11 Monate
300 ± 3,3 kg
Whay et al. (2005)
Lahmheit3 mg/kg KGW
i.m.
über 3 Tage (24h Rhythmus)
K + LA k. A.
K = Ketoprofen, LA = Lokalanästhesie, P = Phenylbutazon, Xyl = Xylazin, Epi = Epiduralanästhesie(Min. = Minuten, h = Stunden, k. A. = keine Angaben)
Im Rahmen der Enthornung von Kälbern vermochte die kombinierte
Schmerztherapie aus Lokalanästhesie und Ketoprofen die Cortisolkonzentration im
Vergleich zur Kontrollgruppe ohne Anästhesie zu reduzieren und teils zu eliminieren
3. Kapitel 38
(MCMEEKAN et al. 1998; SUTHERLAND et al. 2002a). Die Konzentration sank nach
einem kurzen signifikanten Anstieg bereits nach 0,33 Stunden (MCMEEKAN et al.
1998) wieder. Es konnte kein signifikanter Unterschied zu einer Gruppe von Kälbern
festgestellt werden, die die gleiche Analgesie erhielten, aber nicht enthornt wurden
(MCMEEKAN et al. 1998). SUTHERLAND et al. (2002a) erzielten durch die
Kombination aus Lokalanästhesie und Ketoprofen eine signifikante Reduktion der
Cortisolantwort im Vergleich zur enthornten Gruppe ohne Analgesie und mit einer
Lokalanästhesie.
Auch STAFFORD et al. (2003) wiesen 0,5 bis 8 Stunden nach der Enthornung einen
Cortisolspiegel, ähnlich der Kontrollgruppe ohne Analgesie und operativen Eingriff
sowie der Kontrollgruppe mit einer Lokalanästhesie und Ketoprofen ohne Enthornung
nach. Lediglich nach 4 Stunden kam es zu einem kurzzeitigen signifikanten Anstieg.
Die alleinige Lokalanästhesie hingegen konnte die Cortisolkonzentration nicht
senken. Hierfür zeigte sich nach Metabolisierung der Lokalanästhesie nach 4,33
(MCMEEKAN et al. 1998) und 5 Stunden (SUTHERLAND et al. 2002a) eine deutlich
stärkere Cortisolantwort im Vergleich zur enthornten Gruppe ohne Analgesie, die
nach 9,33, 8,33 (MCMEEKAN et al. 1998) und 9,5 Stunden (SUTHERLAND et al.
2002a) das Ausgangsniveau erreichte. Auch die alleinige Analgesie durch
Ketoprofen zeigte einen signifikanten Cortisolanstieg bis 0,33 Stunden post
operationem, was sich erst nach 1,83 Stunden dem Basiswert anglich (MCMEEKAN
et al. 1998).
SUTHERLAND et al. (2002a) stellte in einer Studie einen direkten Vergleich
zwischen Ketoprofen und Phenylbutazon her (siehe Kapitel 3.8.6 Phenylbutazon).
Beide NSAIDs wurden dazu mit einer Lokalanästhesie kombiniert. Für
Phenylbutazon zeigte sich ein signifikanter Anstieg der Cortisolkonzentration nach
6,5 Stunden auf 141 nmol/l, für Ketoprofen zum gleichen Zeitpunkt auf 65 nmol/l.
Somit konnten die Autoren, im Gegensatz zu Ketoprofen, die Cortisolantwort durch
Phenylbutazon nicht reduzieren.
STAFFORD et al. (2003) untersuchten in einer Studie zur Enthornung weitere
Analgesiekonzepte mit Xylazin. Sie konnten darlegen, dass Xylazin allein und die
Kombination mit einer Lokalanästhesie die Cortisolkonzentration für die ersten 2,5
3. Kapitel 39
bis 3 Stunden post operationem senken konnte. Danach folgte ein Anstieg mit einer
Signifikanz 4 Stunden nach dem Eingriff. Für beide Analgesieregime war der
Ausgangswert nach 8 Stunden noch nicht erreicht. Wohingegen die Kombination aus
Lokalanästhesie und Ketoprofen, wie bereits beschrieben, einen ähnlichen
Cortisolverlauf zeigte wie die Kontrollgruppen ohne Enthornung mit einer
Lokalanästhesie und Ketoprofen sowie ohne Analgesie.
Diese Resultate der reduzierten Cortisolantwort korrespondieren mit den
Verhaltensuntersuchungen von MCMEEKAN et al. (1999). Nach der Enthornung
zeigten Kälber, die eine Kombination aus Lokalanästhesie und Ketoprofen erhielten
zwei und vier Stunden post operationem eine deutlich reduzierte Liegezeit, eine
signifikant vermehrte Futteraufnahme und Wiederkautätigkeit. Das Schwanzschlagen
stellte sich bis sechs Stunden nach dem Eingriff in dieser Gruppe ebenfalls am
niedrigsten innerhalb der enthornten Gruppen dar. Unterschiede zu den nicht
enthornten Kontrollgruppen mit und ohne Analgesie ergaben sich nicht. Die alleinige
Anwendung von Ketoprofen oder einer Lokalanästhesie im Rahmen der Enthornung
zeigte keine deutlichen Unterschiede zur enthornten Kontrollgruppe ohne Anästhesie
und nur eine partielle analgetische Wirkung im schmerzassoziierten Verhalten.
FAULKNER and WEARY (2000) konnten feststellen, dass Kälber, die zusätzlich zur
Lokalanästhesie und Xylazin auch Ketoprofen erhielten deutlich weniger
schmerzassoziierte Verhaltensmodifikationen aufwiesen als die enthornte
Vergleichsgruppe mit Xylazin und Lokalanästhesie ohne Ketoprofen. So zeigte die
Ketoprofen-Gruppe bis 24 Stunden nach dem Eingriff fast kein Kopfschütteln oder
Ohrenflattern. Wohingegen die Vergleichsgruppe in diesen Parametern ein Peak
nach sechs Stunden zeigte und sich signifikante Unterschiede für das Kopfschütteln
3-12 h und für das Ohrenflattern 3-24 h post operationem ergaben. Auch das Reiben
des Kopfes zeigte sich 4-12 h nach dem Enthornen signifikant erniedrigt in der
Ketoprofen-Gruppe. MILLIGAN et al. (2004) hingegen wiesen keine signifikant
reduzierten schmerzassoziierten Verhaltensweisen bei enthornten Kälbern durch die
Kombination aus Lokalanästhesie und Ketoprofen nach. Den analgetischen Effekt
von Ketoprofen bewerteten die Autoren als kurzlebig. Ausschlaggebend dafür war
3. Kapitel 40
der Cortisolgehalt, der sich in der zweiten Messung nach sechs Stunden post
operationem in beiden Gruppen mit und ohne Ketoprofen erhöht zeigte. Die Autoren
begründen ihre abweichenden Ergebnisse im Vergleich zu anderen Studien mit
unterschiedlichen Methoden zur Enthornung sowie den verschiedenen Altersklassen
der Kälber.
Zusammenfassend geht hervor, dass das Enthornen von Kälbern mit starken
Schmerzen verbunden ist. Durch die Applikation einer Lokalanästhesie kann
während des Eingriffs eine Schmerzausschaltung erfolgen. Gleichwohl ist die
alleinige Analgesie durch eine Lokalanästhesie unzulänglich. Zum einen stellt bereits
die Applikation dieser, als auch die Enthornung selbst eine enorme Stress- und
Schmerzbelastung für das Tier dar (FAULKNER u. WEARY 2000). Zum anderen
erzielt sie aufgrund ihrer kurzen Wirkungsdauer keine adäquate postoperative
Analgesie, die die Inflammation unterbindet. Die Kombination aus Ketoprofen und
Lokalanästhesie hingegen erzeugte nur einen geringen Anstieg der
Cortisolkonzentration, die sich im weiteren Verlauf dem Ausgangsniveau anglich.
Diesen Effekt führen die Autoren auf die Blockierung der neuronalen Impulsleitung
sowie die periphere und zentrale antiinflammatorische Wirkung von Ketoprofen
zurück (MCMEEKAN et al. 1998). STAFFORD et al. (2003) und MCMEEKAN et al.
(1999) schreiben daher der präoperativen Kombination aus Lokalanästhesie und
NSAID eine stärkere analgetische Wirkung zu als der alleinigen Lokalanästhesie.
Diese Analgesie führt zu einer Verbesserung des Wohlbefindens der Kälber, wobei
der Schmerz funktionell jedoch nicht vollständig eliminiert wird.
STAFFORD et al. (2002) führten Cortisolmessungen für verschiedene
Kastrationsmethoden bei Kälbern durch. Für alle Methoden ohne Analgesie konnte
ein signifikantes Cortisolmaximum zwischen 0,5 bis 1,5 Stunden festgestellt werden
(EARLEY u. CROWE 2002; STAFFORD et al. 2002; TING et al. 2003a; TING et al.
2003b). EARLEY und CROWE (2002) konnten mit Hilfe der alleinigen Anwendung
einer Lokalanästhesie oder von Ketoprofen das Intervall bis zum Cortisolpeak
verlängern. Durch die Kombination dieser gelang es ihnen, das Intervall noch weiter
3. Kapitel 41
auszudehnen. TING et al. (2003b) erreichten diesen Effekt auch durch die alleinige
Epiduralanästhesie. Eine signifikante Reduktion der Cortisolkonzentration durch die
Lokalanästhesie blieb bei EARLEY und CROWE (2002) sowie STAFFORD et al.
(2002) aus. TING et al. (2003b) sowie EARLEY und CROWE (2002) bewiesen
jedoch eine signifikante Verminderung der Corisolkonzentration durch die einzelne
Anwendung von Ketoprofen im Vergleich zur Kastrationsgruppe ohne Anästhesie.
Darüber hinaus stellte sich die Verminderung auch signifikant gegenüber der
Lokalanästhesie- und Epidural-Gruppe bis 12 Stunden nach dem Eingriff dar (TING
et al. 2003b). Gleichermaßen konnte durch die Kombination von Ketoprofen mit einer
Lokalanästhesie die Cortisolantwort im Vergleich zur Kastrationsgruppe ohne
Anästhesie signifikant reduziert werden (EARLEY u. CROWE 2002; STAFFORD et
al. 2002). In einer Studie von TING et al. (2003a) erzielte die einfache und
wiederholte Applikation von Ketoprofen erst 2 bis 6 Stunden post operationem eine
signifikant reduzierte Cortisolantwort gegenüber der kastrierten Gruppe ohne
Analgesie. Unterschiede zwischen den Ketoprofen-Gruppen ergaben sich nicht. Des
Weiteren konnte eine Reduktion der schmerzassoziierten Verhaltensweisen bis 6
Stunden nach dem Eingriff für die Ketoprofen-Gruppen ausgemacht werden (TING et
al. 2003a). So ergab sich eine, teils signifikante, Verminderung der abnormen
Stehweise für die Ketoprofen-Gruppen. Die Wiederkautätigkeit zwischen der nicht
kastrierten Gruppe und den Ketoprofen-Gruppen stimmte überein, so dass sich zu
der kastrierten Gruppe ohne Analgesie ein signifikanter Unterschied ergab (TING et
al. 2003a; TING et al. 2003b). Gleichermaßen zeigte sich auch eine signifikant
erhöhte Futteraufnahme und Wiederkauaktivität im Vergleich zur kastrierten Gruppe
mit Lokalanästhesie (TING et al. 2003b).
Zusammenfassend verdeutlichen die schnellen und signifikanten Anstiege der
Cortisolkonzentration in Folge der verschiedenen Kastrationsmethoden, dass diese
als sehr schmerzhaft empfunden werden (STAFFORD et al. 2002). Die Ergebnisse
zeigen, dass die Lokalanästhesie, je nach Methode, gute bis marginale Effekte auf
das Schmerzerlebnis erzielt. Wohingegen die Kombination aus Lokalanästhesie und
Ketoprofen den Schmerz deutlich reduziert und teils eliminiert. EARLEY und
3. Kapitel 42
CROWE (2002) schließen daraus, dass die Anwendung von Ketoprofen das
Wohlbefinden in akuten schmerzinduzierten Stresssituationen deutlich verbessert.
Die Kombination aus Lokalanästhesie und Ketoprofen stellt für EARLEY und
CROWE (2002) eine effektive Methode zur Schmerzreduktion dar. Daraus resultiert
eine Verbesserung des Wohlbefindens von Kälbern in akuten Stresssituationen.
WHAY et al. (2005) wendeten Ketoprofen im Rahmen der Behandlung von akuten
und chronischen Klauenerkrankungen von Milchkühen an. Neben der Erfassung von
Lahmheitsgraden erfolgte die Bemessung der mechanischen Toleranzgrenze am
Tag 0, 3, 8 und 28. Hierfür konnte festgestellt werden, dass im Laufe des
Untersuchungszeitraums eine Verbesserung der Lahmheitsgrade in beiden Gruppen,
unabhängig vom Ketoprofen, eintrat. Für die Schmerztoleranzgrenze zeigte sich in
der Placebo-Gruppe über 28 Tage ein konstanter Level. In der nozizeptiven
Toleranzgrenze wiesen die Ketoprofen-Tiere wiederum einen signifikanten Anstieg
auf, der sich dabei auf die Tiere mit einem chronischen Leiden beschränkte. Tiere mit
akuten Erkrankungen innerhalb dieser Gruppe wiesen keine Veränderungen auf. Die
Autoren interpretieren dieses Ergebnis als eine durch das Ketoprofen induzierte
Reduktion der Hyperalgesie, wobei diese Wirkung hauptsächlich bei chronischen
Leiden erfasst werden kann. Statistisch gesicherte Unterschiede zwischen den
Gruppen konnten nicht abgeleitet werden. Die Autoren interpretieren diese
Ergebnisse aufgrund der kleinen Gruppengröße vorsichtig. Sie schreiben Ketoprofen
jedoch eine partielle reduzierende Wirkung im Zusammenhang mit hyperalgetischen
Lahmheiten zu.
3.8.2 Carprofen
Carprofen wird den Derivaten der Arylpropionsäure zugeordnet und kommt demnach
in Form des S(+)- und R(-)-Enantiomers vor (GAUT et al. 1975; DELATOUR et al.
1996; KADIR u. LEES 1997; CHENG et al. 2002; LÖSCHER et al. 2006). In den
verfügbaren Handelspräparaten liegt Carprofen als 50:50-Razemat vor (DELATOUR
et al. 1996; KADIR u. LEES 1997; LÖSCHER et al. 2006). Carprofen besitzt sowohl
eine antiphlogistische als auch eine analgetische und antipyretische Wirkung
3. Kapitel 43
(RANDALL u. BARUTH 1976; LUDWIG et al. 1989; DELATOUR et al. 1996). Die
antiphlogistische Wirkung erweist sich dabei stärker als die von Phenylbutazon,
Mefenaminsäure und Acetylsalicylsäure (RANDALL u. BARUTH 1976; STRUB et al.
1982; LUDWIG et al. 1989; DELATOUR et al. 1996; CHENG et al. 2002). Der
Wirkungsmechanismus von Carprofen ist noch nicht eindeutig geklärt. Es konnte
gezeigt werden, dass es im Gegensatz zu anderen NSAIDs nur eine schwache
Inhibierung der Cyclooxygenase zeigt (VANE u. BOTTING 1995; CHENG et al. 2002;
GEORGE 2003). Die Stärke und Selektivität der Cyclooxygenasehemmung erweist
sich dabei als dosisabhängig (LOHUIS et al. 1991; KADIR u. LEES 1997). Die
Selektivität der Cyclooxygenase bei Rindern ist bisher nicht bekannt
(VANGROENWEGHE et al. 2005). Aufgrund des hohen Proteinbindungsvermögen
von über 98% (LÖSCHER et al. 2006) besitzt Carprofen eine lange Eliminations-
Halbwertzeit. Bei gesunden Kühen belief sich diese auf 30,7 Stunden. An Mastitis
erkrankte Kühe hingegen zeigten eine signifikant verlängerte Eliminations-
Halbwertzeit von 43 Stunden (LOHUIS et al. 1991). Ludwig et al. (1989) stellten eine
Eliminations-Halbwertzeit von 44,5 bis 64,6 Stunden mit einem Mittelwert von 57,8
Stunden fest. Bei acht Wochen alten Kälbern ergab sich eine Zeit von 43,4 Stunden
(DELATOUR et al. 1996), in 16 Wochen alten Kälbern hingegen 33,8 Stunden
(KADIR u. LEES 1997).
Carprofen weist eine größere Sicherheitsspannbreite als viele andere NSAIDs auf,
vor allem in Bezug auf die gastrointestinale Verträglichkeit (GAUT et al. 1975;
RANDALL u. BARUTH 1976; STRUB et al. 1982; LINDENMUTH et al. 1989;
DELATOUR et al. 1996; KADIR u. LEES 1997). Dies ist vermutlich auf die geringe
COX-Inhibierung zurückzuführen (LÖSCHER et al. 2006). Auch LUDWIG et al.
(1989) wiesen nach der täglichen Applikation von 0,7 mg/kg i.v. über fünf Tage eine
gute Toleranz bei Milchkühen nach. Ein negativer Einfluss auf die Leberfunktion und
das Blutbild konnte nicht belegt werden (LUDWIG et al. 1989).
3. Kapitel 44
Tab. 2: Übersicht zum Einsatz von Carprofen beim Rind
Referenz IndikationDosis /
ApplikationFrequenz
Analgesie-konzept
Alter/Gewicht der
Probanden
Verweis Kapitel 4
operative Labmagen-reposition
1,4 mg/kg i.v.1 h prä und 72 h post
OP
C + LA vs. NaCl + LA
4,4 ± 1,9 Jahre, 520 ± 70,4 kg
Pang et al. (2006)
Kastration 1,4 mg/kg i.v.20 Min. prä
OPC
5,5 Monate191 ± 3,7 kg
Schulze (2009)
Nabel-operation
1,4 mg/kg i.v.1 h prä und 72 h post
OP
C + LA + Isovs.
NaCl + LA + Iso
36,7 ± 9,0 Tage56,3 ± 9,0 kg
Stilwell et al. (2008)
Kastration 1,4 mg/kg s.c.5 Min. prä OP
Epi vs.Epi + C vs. Epi + F
173 ± 11 Tage
C = Carprofen, LA = Lokalanästhesie, Iso = Isoflurannarkose (mit Ketamin und Xylazin eingeleitet), NaCl = Natriumchlorid, Epi = Epiduralanästhesie, F = Flunixin(Min. = Minuten, h = Stunden, k. A. = keine Angaben)
Im Rahmen der operativen Reposition des Labmagens infolge einer Verlagerung
wurde im folgenden Kapitel (siehe 4. Kapitel) ein multimodales Schmerzmanagement
angewendet. Neben einer distalen Paravertebralanästhesie und der Infiltration der
Schnittlinie wurde Carprofen appliziert. Für den intraoperativen Verlauf konnte die
Autorin für die Carprofen-Gruppe eine signifikant zur Kontrollgruppe ohne Carprofen
verminderte Cortisolantwort feststellen, die bis 10 Stunden post operationem anhielt.
Mit Hilfe eines visuellen Schmerzbeurteilungssystems (VAS) und einer Multiple Pain
Discomfort Scale (MPDS) konnte eine signifikante Reduzierung des
schmerzassoziierten Verhaltens für den postoperativen Zeitraum festgestellt werden.
Auch SCHULZE (2009) konnte für diese Parameter im Rahmen der Nabeloperation
von Kälbern eine signifikante Verminderung für die Carprofen-Gruppe ausmachen.
Darüber hinaus zeigten sich definierte Verhaltensweisen der Kühe, wie die
Wiederkauaktivität sowie das aktive Liegen in der Videoüberwachung signifikant
erhöht und das depressive Stehen signifikant erniedrigt in der Carprofen-Gruppe
(Verweis auf 4. Kapitel). Auch im Anschluss der Nabeloperation zeigten sich
signifikante Unterschiede in den schmerzassoziierten Verhaltensweisen der Kälber
(SCHULZE 2009). Während die Kontrollgruppe ohne Carprofen eine signifikante
Erhöhung des depressiven Stehens und Liegens zeigte, wies die Carprofen-Gruppe
ein deutlich vermehrtes Komfortverhalten auf. Die klinische Untersuchung als auch
die Tests auf okkultes Blut und die Messung der Pepsinogenkonzentration im Serum
3. Kapitel 45
wiesen in beiden Studien keine Hinweise auf unerwünschten Wirkungen im Bereich
des Gastrointestinaltraktes auf (siehe 4. Kapitel; SCHULZE 2009). Hinsichtlich der
Produktionsparameter zeigte sich für den postoperativen Zeitraum von sieben und
zehn Tagen eine signifikant erhöhte Gewichtszunahme der Kälber in der Carprofen-
Gruppe. Darüber hinaus erwies sich auch die Energieaufnahme für die sieben
postoperativen Tage in dieser Gruppe statistisch erhöht (SCHULZE 2009). Beide
Autoren bewerten das multimodale Schmerzmanagement im Rahmen der
Nabeloperation und der operativen Reposition des Labmagens wirtschaftlich und
ethisch als ein erstrebenswertes Schmerzregime.
PANG et al. (2006) konnten durch die Applikation von Carprofen im Rahmen
unterschiedlicher Kastrationsmethoden den Cortisolpeak und Intervall nicht
reduzieren. STILWELL et al. (2008) hingegen reduzierten durch Carprofen und
Flunixin in Kombination mit einer Epiduralanästhesie die Cortisolkonzentration bis 6
Stunden nach der Kastration signifikant im Vergleich zur Gruppe ohne Anästhesie
(siehe auch 3.8.3 Flunixin). Lediglich eine Reduktion der Cortisolantwort von 6 bis 12
Stunden sowie am dritten Tag post operationem konnte von PANG et al. (2006)
ermittelt werden. Die Autoren nehmen an, dass Carprofen eine bessere Analgesie
durch eine frühere Applikation oder eine höhere Dosierung erzielen könnte (PANG et
al. 2006). Für STILWELL et al. (2008) ergab sich nach 24 Stunden eine signifikant
reduzierte Cortisolantwort für die Carprofen-Epidural-Gruppe im Vergleich zur
Kastrationsgruppe ohne Anästhesie. 48 Stunden nach dem Eingriff stellte sich dieser
Unterschied nicht mehr signifikant dar. Wohingegen ein signifikanter Gegensatz der
Carprofen- zur Flunixin-Epidural-Gruppe bestand. Dennoch war für beide NSAID-
Gruppen eine Cortisolantwort zu erkennen, die zeigt, dass die Inflammation und der
Schmerz nicht vollständig eliminiert werden können.
Unterschiede in der täglichen Futteraufnahme und den Gewichtszunahmen konnten
von PANG et al. (2006) nicht belegt werden. STILLWELL (2008) konnten aufzeigen,
dass die Carprofen-Epidural-Gruppe 24 Stunden nach dem Eingriff signifikant
schneller den Futterplatz erreichte als die Kastrationsgruppe ohne und mit alleiniger
Epiduralanästhesie. Diese Feststellung trafen die Autoren auch nach 48 Stunden,
wobei kein signifikanter Unterschied zur Flunixin-Epidural-Gruppe bestand. Des
3. Kapitel 46
Weiteren konnten sie feststellen, dass die abnorme Gang- und Körperhaltung in der
Carprofen-Epidural-Gruppe nach 24 und 48 Stunden signifikant zur
Kastrationsgruppe ohne und mit alleiniger Epiduralanästhesie reduziert war.
3.8.3 Flunixin
Flunixin wird den Fenaminsäurederivaten zugeordnet und repräsentiert einen der
stärksten Cyclooxygenasehemmer. Mit seinem vornehmlich peripheren Angriffspunkt
weist es analgetische, antipyretische und antiinflammatorische Wirkprofile auf. Seine
Anwendung eignet es sich vor allem bei Schmerzen des Bewegungsapparates sowie
intestinalen Spasmen (KIETZMANN et al. 2002). REID und NOLAN (1991)
bezeichnen Flunixin als ein effektives Analgetikum zur Behandlung von milden und
moderaten akuten Schmerzen, die durch Traumen und Operationen ausgelöst
werden. Für stark oder schwer zu beherrschende Schmerzen eignet es sich gut in
der Kombination mit Opioiden. Für das adulte Rind wird eine Plasmahalbwertszeit
von 8 Stunden (HARDEE et al. 1985) bzw. 3,14 Stunden (ANDERSON et al. 1990),
für das Kalb von 6,87 ± 0,49 Stunden (LANDONI et al. 1995a) bzw. 6,1 Stunden
(LEES et al. 1990) beschrieben. Flunixin wies in Studien an Kälbern eine
inhibierende Wirkung auf ThromboxanB2, ProstaglandinE2 -Glucuronidase auf
(LANDONI et al. 1995b).
Die tägliche Applikation von 6,6 mg/kg über fünf Tage zeigte bei Kalbinnen keine
Veränderungen der klinischen und labormedizinischen Parameter. Des Weiteren
konnte kein Einfluss auf die Trächtigkeit, Geburt und Laktation festgestellt werden
(VETIDATA). REID und NOLAN (1991) empfehlen jedoch eine begrenzte
Anwendung von drei Tagen aufgrund der potenziell toxischen Wirkungen auf den
Gastrointestinaltrakt und die Nieren. In Kombination mit Methoxyfluran ist bei Hunden
sogar eine additive toxische Wirkung festzustellen (MATHEWS et al. 1990).
3. Kapitel 47
Tabelle 3: Einsatz von Flunixin in chirurgisch orientierten Studien beim Rind
Referenz IndikationDosis /
ApplikationFrequenz
Analgesie-konzept
Alter/Gewicht der
Probanden
Gieseler et al. (2006)
operative Reposition
des Labmagens
2,2 mg/kg KGW i.v.
2h prä OP LA vs. LA + F k. A.
Gieseler et al. (2008)
operative Reposition
des Labmagens
2,2 mg/kg KGW i.v.
2h prä OP LA vs. LA + F k. A.
Stilwell et al. (2008)
Kastration2,2 mg/lg KGW s.c.
5 Min. Prä OP
F + Epi vs. C + Epi
173 ± 11 Tage 180 kg
LA = Lokalanästhesie, F = Flunixin, C = Carprofen, Epi = Epiduralanästhesie(Min. = Minuten, h = Stunden, k. A. = keine Angaben)
GIESELER et al. (2006; 2008) wendeten Flunixin bereits im Rahmen der operativen
Reposition der linksseitigen Labmagenverlagerung an. Die Puls-, Atmungsfrequenz
sowie die innere Körpertemperatur lagen in allen Gruppen im Mittel im
physiologischen Bereich. Als weitere Parameter bewerteten sie die Futteraufnahme,
das Wiederkauverhalten und die Pansenmotorik bis 24 Stunden post operationem.
Die positive Entwicklung dieser Parameter vollzog sich am deutlichsten in der mit
Flunixin behandelten Gruppe. Insbesondere konnte ein signifikanter Anstieg der
Futteraufnahme zwischen dem präoperativen Wert und eine Stunde post
operationem sowie zwischen den Zeitpunkten 12 und 24 Stunden post operationem
belegt werden. Für das Wiederkauverhalten kann ein hochsignifikanter Anstieg
zwischen den Zeitpunkten 12 und 24 Stunden post operationem festgestellt werden.
Die Autoren begründen diese Entwicklung mit der analgetischen, antiphlogistischen
und antiendotoxischen Wirkung von Flunixin.
Durch die Applikation von Flunixin im Rahmen der Kastration, konnte die
Cortisolkonzentration sechs Stunden post operationem signifikant zur
Kastrationsgruppe ohne Anästhesie reduziert werden. Nach 24 Stunden post
operationem zeigte sich im Gegensatz zur Carprofen-Gruppe keine signifikante
Differenz (siehe Kapitel 3.8.2 Carprofen). Dieser Unterschied könnte aus der deutlich
längeren Halbwertszeit von Carprofen resultieren. Auch nach 48 Stunden post
operationem zeigte sich für die Flunixin-Gruppe keine deutliche Reduktion der
Cortisolkonzentration, wohingegen die Carprofen-Gruppe nahezu die Basiswerte
3. Kapitel 48
erreichte. Daraus ergab sich ein signifikanter Unterschied zwischen den beiden
NSAID-Gruppen (STILWELL et al. 2008).
3.8.4 Meloxicam
Meloxicam ist eine neuere Substanz innerhalb der Gruppe der Oxicame. Aufgrund
seiner Bindungseigenschaften zählt es zu den präferentiellen COX-2-Hemmern
(MATHEWS et al. 1990). Beim Rind ist es zur unterstützenden Therapie bei akuten
Atemwegserkrankungen in Verbindung mit einer antibakteriellen Behandlung
zugelassen. Dabei wird eine einmaligen Injektion von 0,5 mg/kg s.c., i.m. oder i.v.
beschrieben (SMITH et al. 2008). Zur kombinierten Schmerztherapie bei
chirurgischen Verfahren wurde es bisher in folgenden Studien eingesetzt.
Tab. 4: Studien zum Einsatz von Meloxicam beim Rind
Referenz IndikationDosis /
ApplikationFrequenz
Analgesie-konzept
Alter/Gewicht der
ProbandenHeinrich et al. (2009)
Enthornung0,5 mg/kg KGW i.m.
10 Min. prä OP
LA vs.LA + M
6 bis 12 Wochen 88,8 ± 1,95 kg
Stewart etal. (2009)
Enthornung0,5 mg/kg KGW i.v.
55 Min. prä OP
LA vs. LA + M
33 ± 0,3 Tage53 ± 0,8 kg
LA = Lokalanästhesie, M = Meloxicam(Min. = Minuten, h = Stunden, k. A. = keine Angaben)
HEINRICH et al. (2009) konnten durch die Enthornung in beiden Gruppen einen
Anstieg der Herz- und Atemfrequenz sowie der Cortisolkonzentration bis 24h post
operationem induzieren. Im Vergleich zur alleinigen Lokalanästhesie konnte jedoch
durch die zusätzliche Applikation von Meloxicam sowohl die Herz- und Atemfrequenz
als auch die Cortisolkonzentration reduziert werden. Auch STEWART et al. (2009)
konnten eine Abnahme der Herzfrequenz durch Meloxicam erzielen. Daher
unterstützen die Autoren die Hypothese, dass Meloxicam die schmerzinduzierte
Stressantwort infolge der Enthornung vermindert (HEINRICH et al. 2009; STEWART
et al. 2009). Die Autoren erwarteten nach der abklingenden Wirkung von Meloxicam
nach 26h einen Cortisolanstieg, der jedoch ausblieb. Dies könnte einen Nachweis
dafür liefern, dass bereits kein Schmerz mehr empfunden wurde (HEINRICH et al.
2009).
3. Kapitel 49
Zusammenfassend empfehlen HEINRICH et al. (2009) die Anwendung einer
Lokalanästhesie und einem NSAID im Rahmen der schmerzhaften Enthornung.
Dabei präferieren sie Meloxicam gegenüber Flunixin, da es eine längere
Wirkungsdauer und aufgrund der einmaligen Anwendung rentabler ist.
3.8.5 Tolfenaminsäure
Tolfenaminsäure ist ein Anthranilsäurederivat, dessen Wirkungsstärke vergleichbar
ist mit Flunixin (VETIDATA). Es zeichnet sich durch eine lange Halbwertzeit (8-10
Stunden) im Vergleich zu anderen NSAIDs aus (KIETZMANN et al. 2002). Eine
stärkere Wirkungspotenz konnte bisher jedoch nicht nachgewiesen werden (SMITH
et al. 2008). Zur kombinierten Schmerztherapie bei chirurgischen Verfahren fand es
bisher keine Anwendung.
3.8.6 Phenylbutazon
Die Anwendung von Phenylbutazon ist für Tiere, die der Lebensmittelgewinnung
dienen, in der europäischen Wirtschaftsgemeinschaft nicht zugelassen (VETIDATA
2009). Bei 4 bis 5 Monate alten Kälbern beträgt die Halbwertzeit 53,4 Stunden
(KADIR u. LEES 1997). EBERHARDSON et al. (1979) beschreiben für Milchkühe
eine Halbwertszeit von 32,4 bis 60,8 Stunden, MARTIN et al. (1984) berichten von
38,6 ± 3,7 Stunden. Jedoch schränkt die Toxizität von Phenylbutazon seinen
Gebrauch erheblich ein.
Tab. 5: Einsatz von Phenylbutazon beim Rind
Referenz IndikationDosis /
ApplikationFrequenz
Analgesie-konzept
Alter/Gewicht der
ProbandenSutherland
et al. (2002a)
Enthornung4,0-5,3 mg/kg
i.v.15 Min. prä
OP
LA vs. LA + K vs. LA +
Phen
3-4 Monate56-169 kg
(mean 96 kg)
Zulauf et al. (2003)
Kastration 1 mg/kg i.v.15 Min. prä
OP
Xyl + LA + Phen vs. Xyl + LA
k. A. über Alter, 110 – 160 kg
LA = Lokalanästhesie, Phen = Phenylbutazon, K = Ketoprofen, Xyl = Xylazin(k. A. = keine Angaben, Min. = Minuten)
3. Kapitel 50
SUTHERLAND et al. (2002a) wendeten im Rahmen der Enthornung von Kälbern
Phenylbutazon als auch Ketoprofen in Verbindung mit einer Lokalanästhesie an
(siehe Kapitel 3.8.1 Ketoprofen). Nach Metabolisierung der Lokalanästhesie konnte
die verzögerte Cortisolantwort durch das Phenylbutazon nicht reduziert werden und
stieg 6,5 Stunden post operationem signifikant auf 141 nmol/l an. Wohingegen das
Ketoprofen eine deutliche Verminderung der Cortisolantwort auf 65 nmol/l erzielte.
Über den gesamten Studienzeitraum konnten die Autoren für Phenylbutazon keine
Unterschiede im Vergleich zur enthornten Gruppe ohne NSAID diagnostizieren.
ZULAUF et al. (2003) hingegen konnten die Cortisolantwort drei Stunden nach dem
Eingriff durch die Kombination aus Lokalanästhesie, Xylazin und Phenylbutazon
signifikant im Vergleich zur Kastrationsgruppe ohne zusätzliches NSAID reduzieren.
Für den Kraftfutterverzehr, Gewichtsverlauf, Skrotal- und Hodenschwellung konnten
sie jedoch keine statistischen Unterschiede ausmachen. SUTHERLAND et al.
(2002a) führen als mögliche Ursachen eine schwächere antiinflammatorische
Wirkung von Phenylbutazon gegenüber Ketoprofen an. Zudem könnte die gewählte
Dosierung zu niedrig für einen ausreichenden Effekt sein (SUTHERLAND et al.
2002a). Eine weitere Ursache besteht in der vermehrt zentral analgetischen Wirkung
von Ketoprofen, die das Phenylbutazon nicht besitzt (MCCORMACK 1994).
3.9 Diskussion
Zusammenfassend wird deutlich, dass bisher nur wenige Studien zu der Thematik
des multimodalen Schmerzmanagements existieren, die sich nur auf eine geringe
Anzahl unterschiedlicher chirurgischer Eingriffe beziehen. Daher ist es notwendig
eine effektive Schmerztherapie durch potente NSAIDs auch in weiteren Studien zu
untersuchen. Die Studien von STAFFORD et al. (2003) sowie MCMEEKAN et al.
(1999) konnten bereits zeigen, wie effektiv die Kombination aus Lokalanästhesie und
Ketoprofen im Rahmen der Enthornung ist. Auch EARLEY und CROWE (2002)
konnten eine positive Entwicklung aus diesem Schmerzmanagement für die
Kastration darlegen. Weitere Untersuchungen zur Kombination aus Lokalanästhesie
und Carprofen bzw. Flunixin im Zusammenhang mit der operativen Reposition des
3. Kapitel 51
Labmagens wiesen ein deutlich verbessertes Wohlbefinden der Tiere vor (Verweis
auf 4. Kapitel; GIESELER et al. 2006; GIESELER et al. 2008).
Bisherige Studien aus Umfragen zeigen jedoch, dass der Einsatz von NSAIDs noch
sehr eingeschränkt ist und Rinder noch immer keine oder nur eine unzureichende
Schmerzmedikation erhalten (BARRETT 2004). Als Ursache dafür kann zum einen
die Fehlinterpretation von schmerzhaften Eingriffen und Prozessen angesehen
werden. Gründe dafür sind das Fehlen der verbalen Äußerung (OTTO 2008) und die
evolutionär bedingte Duldsamkeit des Rindes als Beutetier. Dies impliziert, dass die
Abwesenheit von Schmerzanzeichen die Existenz des Schmerzes nicht ausschließt
(FLECKNELL 1986). Es bestehen weder klinisch pathognomonische Symptome
(ACVA 1998), noch einen Goldstandard zur Identifikation und Bewertung von
Schmerzen (HELLYER 2002b). Daher wird in der Wissenschaft das Prinzip der
Analogie in der Schmerzempfindung zwischen Mensch und Tier angewendet
(HELLEBREKERS 2001b). Zum anderen ist ein weiterer Grund für den geringen
Einsatz von NSAIDs das Risiko von unerwünschten Wirkungen. Hinsichtlich dieser
besteht noch ein großer Bedarf an Untersuchungen beim Rind. Nur wenige Studien
haben sich mit dieser Thematik befasst (ZULAUF et al. 2003). So konnten wenige
Autoren nach der Applikation von Carprofen bei Kühen und Kälbern keine
unerwünschten Wirkungen auf den Gastrointestinaltrakt feststellen (siehe 4. Kapitel;
LUDWIG et al. 1989; DELATOUR et al. 1996; KADIR u. LEES 1997; SCHULZE
2009). KADIR und LEES (1997) stellten lediglich bei der Anwendung von
Phenylbutazon bei Kälbern eine verzögerte Wund- und Frakturheilung fest.
Schlussendlich sollen die Studien den Kosten-Nutzen-Effekt aus dem multimodalen
Schmerzmanagement mit NSAIDs darstellen, was die Einführung in die alltägliche
Praxis ermöglichen soll. Über den Kosten-Nutzen-Effekt von NSAIDs ist bisher nur
wenig veröffentlicht. Es ist jedoch bekannt, dass die größten Belastungen einer
Erkrankung auf eine herabgesetzte Futteraufnahme und eine verringerte Leistung
zurückzuführen sind. Die Anwendung von NSAIDs kann dem entgegenwirken und
das Wohlbefinden sowie die Leistung verbessern und daher eine profitable Wirkung
erzielen (BARRETT 2004).
4. Kapitel 52
4 Kapitel: Lokalanästhesie der Flanke in Kombination mit
Carprofen als multimodales Schmerzmanagement bei der Kuh
4.1 Zusammenfassung
Ziel: In der vorliegenden Studie sollte überprüft werden, ob im Rahmen der
operativen Labmagenreposition durch die zusätzliche Applikation von Carprofen (C)
zur Lokalanästhesie eine Reduktion der intra- und postoperativen Schmerzen eintritt.
Folglich ein Einfluss auf das Wohlbefinden besteht, der in einer gesteigerten
Produktivität resultiert. Zudem sollte festgestellt werden, ob sich durch die
Applikation von C Anhaltspunkte für unerwünschte Wirkungen ergeben.
Studiendesign: In einer prospektiven, randomisierten, geblindeten Placebo-
kontrollierten klinischen Studie wurde die intra- und postoperative Wirkung von prä-
und postoperativ appliziertem C an Kühen, die einer Laparotomie zur Behebung
einer Labmagenverlagerung nach links unterzogen wurden, untersucht.
Tiere und Methodik: Die Studie umfasste 25 Milchkühe der Rasse Holstein-Friesian
in einem Alter von 4,4 ± 1,9 Jahren (2 - 7,8 Jahre) und einem Gewicht von 520 ± 70,4
kg (411 - 680kg). Die Kühe wurden randomisiert, geblindet einen Tag prä
operationem zwei Gruppen zugeordnet. Den Tieren der C-Gruppe (n = 13) wurde
eine Stunde vor und 72 Stunden nach der Operation 1,4 mg/kg Carprofen intravenös
verabreicht. Die Placebo (P) -Gruppe (n = 12) erhielt in gleicher Weise ein
entsprechendes Volumen physiologische Kochsalzlösung. Zur chirurgischen
Reposition des Labmagens nach DIRKSEN (1967) mit Omentopexie wurde die
rechte Flanke in beiden Gruppen mit Hilfe einer distalen Paravertebralanästhesie in
Kombination mit der Infiltration der Schnittlinie anästhesiert. Während der Operation
wurden Herz-Kreislauf (Herz-, Atemfrequenz, arterieller Blutdruck, Temperatur) und
endokrin- -Hydroxybutyrat, freie
Fettsäuren) erhoben. Bis zum vierten Tag post operationem erfolgte zusätzlich eine
intensive Verhaltensbeobachtung und die Erfassung der Produktionsparameter
(Futteraufnahme, Milchleistung) sowie Untersuchungen auf okkultes Blut
(makroskopische Untersuchung, hemoFec®, Serumpepsinogen, hämatologische
Laboranalyse).
4. Kapitel 53
Ergebnisse: Die C-Gruppe zeigte über den Zeitraum von 20 Minuten intra bis zehn
Stunden post operationem eine signifikant verminderte schmerzinduzierte
Cortisolantwort (Zeit x Gruppe p=0,0117). Für die metabolischen Parameter konnten
innerhalb beider Gruppen operativ bedingte signifikante Zunahmen festgestellt
werden, wobei die C-Gruppe tendenziell niedrigere Werte aufwies. Zudem wurde
eine bessere klinische Rekonvaleszenz festgestellt, die sich in einer signifikant
vermehrten Wiederkauaktivität (C-Tiere 26,1 ± 2,2%, P-Tiere 18,9 ± 2,4%;
prozentualer Anteil am 24-stündigen postoperativen Beobachtungszeitraum) und
aktiveren Liegephasen (C-Tiere 25,9 ± 2,0%, P-Tiere 16,5 ± 2,8%), sowie weniger
schmerzassoziierten Verhaltensweisen (Visuelle Analogskala, Multiple Pain
Discomfort Scale) äußerte. Anhaltspunkte für unerwünschte Wirkungen auf den
Gastrointestinaltrakt konnten weder durch das Blutbild, den hemoFec®-Test noch
durch die Pepsinogen-Konzentration bestätigt werden.
Zusammenfassung: Für den intraoperativen Zeitraum konnte ein signifikanter Effekt
von C auf die Cortisolkonzentration von 20 Minuten intra- bis zehn Stunden post
operationem festgestellt werden. In den schmerzassoziierten Verhaltensweisen
zeigte sich für den postoperativen Zeitraum von fünf Stunden post operationem bis
zum Abend des zweiten Tages ein deutlicher Effekt von Carprofen. Unerwünschte
Wirkungen auf den Gastrointestinaltrakt konnten ausgeschlossen werden.
Praktische Relevanz: Aufgrund des hier beobachteten positiven Einflusses auf die
Rekonvaleszenz und das Wohlbefinden sowie ausbleibenden unerwünschten
Wirkungen, ist der prä- und postoperative Einsatz von C im Sinne eines
multimodalen Schmerzmanagements als sinnvoll anzusehen.
4.2 Einleitung
Die Labmagenverlagerung (LMV) des Rindes stellt mit einer Häufigkeit von 1,6%
(WOLF et al. 2001) in Norddeutschland und 1,75% in den neuen Bundesländern
sowie mit Höchstwerten bis zu 7,5% in einzelnen Betrieben (POIKE u. FÜRLL 1998)
eine der häufigsten Erkrankungen dar. Die durchschnittliche Laktationsinzidenz liegt
in den USA bei 5%, in einzelnen Herden aber auch schon deutlich über 10 %, in
Extremfällen sogar über 20 % (DAWSON et al. 1992; PEHRSON u. STENGARDE
4. Kapitel 54
1998). Vorzugsweise tritt sie im ersten Monat post partum auf (JUBB et al. 1991;
CONSTABLE et al. 1992), der aufgrund der hohen Milchleistung eine kritische Phase
der Laktation darstellt. ROSENBERGER und DIRKSEN (1957) beschrieben eine
Ketose als Folge der resultierenden Inappetenz und des entstehenden
Energiedefizits mit einer gesteigerten Lipomobilisation (DIRKSEN 1962; GRYMER u.
AMES 1981; STÖBER u. DIRKSEN 1981; GRAUERHOLZ et al. 1982; STÖBER u.
SCHOLZ 1991; CONSTABLE et al. 1992). Als weitere Folge der unterschiedlich
stark ausgeprägten Passagestörung können hämorrhagische Abomasitiden und
Labmagenulcera auftreten (DIRKSEN 1967; BREUKINK 1990; KUIPER 1991). In
dem genannten post partalem Zeitraum ist außerdem die Prävalenz weiterer
Erkrankungen, wie Endometritiden, Klauenerkrankungen und Mastitiden erhöht, die
die Futteraufnahme mindern, dadurch Stoffwechselstörungen fördern und folglich die
Labmagenmotorik hemmen (ROSENBERGER u. DIRKSEN 1957).
Die chirurgische Reposition der LMV stellt daher eine der häufigsten operativen
Eingriffe in der Rindermedizin dar (JANOWITZ 1998). Unter vielen Methoden ist die
von DIRKSEN (1967) beschriebene Methode der Laparotomie von rechts mit
Omentopexie am stehenden Tier eine der gängigsten. Zur Schmerzausschaltung
bieten sich verschiedene Methoden der Lokalanästhesie an. Neben einer Infiltration
der Schnittlinie (SKARDA 1993; 1996a) kann eine Blockade der paravertebralen
Nerven durchgeführt werden. Hierzu stehen verschiedene Techniken zur Verfügung,
wie, die „Umgekehrte L“-Infiltrationsanästhesie (TURNER u. MCILWRAITH 1989;
SKARDA 1993; 1996b; B. DUNCAN u. LASCELLES 2001) und die proximale
(FARQUHARSON 1940; HALL et al. 2001) oder distale Paravertebralanästhesie
(MAGDA 1960; CAKALA 1961; STÖBER 1990). Alle drei Methoden bewirken die
Anästhesie der Flanke und sind von gleicher Dauer (MAGDA 1960).
Die chirurgische Behebung der LMV geht mit starken Schmerzen einher, die das
Allgemeinbefinden und die Leistungsfähigkeit der Kühe beeinträchtigen
(UNDERWOOD 2002). Studien konnten zeigen, dass chirurgische Eingriffe unter
alleiniger Lokalanästhesie das Wohlbefinden der Tiere beeinträchtigen können
(MCMEEKAN et al. 1999; FAULKNER u. WEARY 2000; STAFFORD et al. 2003). Im
Zuge der Etablierung des Animal-Welfare-Gedanken (KYPRIANOU 2005 ) hat neben
4. Kapitel 55
der adäquaten analgetischen Versorgung auch die Schmerzbeurteilung des Rindes
(HALLOWELL u. POTTER 2007) medizinisch und ethisch an Bedeutung gewonnen
(HENKE u. ERHARDT 2001). Hinsichtlich dieser Aspekte wurden in den
vergangenen Jahren Studien zu multimodalen Schmerzbehandlungsregimen
durchgeführt, die sich jedoch vorwiegend mit haltungsbedingten Eingriffen, wie der
Kastration und Endhornung (Husbandry Procedures) auseinander setzen. Diese
multimodale Anlagesie definiert sich als die Applikation von mindestens zwei
unterschiedlichen Wirkstoffgruppen, die eine additive oder synergistische Analgesie
erzeugen und damit die Unterbrechung der Nozizeption an mehreren Punkten
zwischen Nozizeptor und Kortex (HENKE u. ERHARDT 2001). Die
Einzeldosierungen können somit reduziert werden und die Gefahr unerwünschter
Wirkungen sinkt (DAHL u. KEHLET 1991; KEHLET u. DAHL 1993; ACVA 1998;
LERCHE u. MUIR 2002). In einigen Studien zur Kastration und Enthornung von
Kälbern konnten durch die präemptive Applikation von nichtsteroidalen
Antiphlogistika (NSAIDs) in Kombination mit weiteren Anästhesieverfahren die
Cortisolantwort (STAFFORD et al. 2002; SUTHERLAND et al. 2002a; STAFFORD et
al. 2003; TING et al. 2003b) sowie schmerzassoziierte Verhaltensweisen
(FAULKNER u. WEARY 2000; TING et al. 2003b) reduziert werden. GIESELER et al.
(2008) erzielten durch die präoperative Applikation von Flunixin zusätzlich zur
Lokalanästhesie eine bessere Wiederkauaktivität und Futteraufnahme nach der
chirurgischen Reposition des Labmagens.
Für ein multimodales Schmerzregime eignet sich unter anderem Carprofen als
NSAID in Kombination mit einer Lokalanästhesie aufgrund seiner antiphlogistischen,
analgetischen und antipyretischen Eigenschaften (RANDALL u. BARUTH 1976;
LUDWIG et al. 1989; DELATOUR et al. 1996). Zudem besitzt Carprofen aufgrund
seines hohen Proteinbindungsvermögens von über 98% (LÖSCHER et al. 2006) eine
lange Eliminations-Halbwertzeit mit 43 bis 57,8 Stunden, was einen deutlichen
therapeutischen Vorteil gegenüber anderen NSAIDs bietet (LUDWIG et al. 1989;
LOHUIS et al. 1991).
Das Spektrum der unerwünschten Wirkungen von NSAIDs leitet sich aus den
vielfältigen physiologischen Wirkungen der Prostaglandine im Organismus ab. So
4. Kapitel 56
können in der Human- und Veterinärmedizin Läsionen und Ulzerationen der
Magenschleimhaut, eine beeinträchtigte Nierenfunktion und eine verlängerte
Blutgerinnungszeit beobachtet werden (DIBONA 1986; VANE u. BOTTING 1998;
LIVINGSTON 2000; LÖSCHER et al. 2006). Carprofen weißt jedoch eine größere
Sicherheit, vor allem in seiner gastrointestinalen Verträglichkeit, als viele andere
NSAIDs auf (GAUT et al. 1975; RANDALL u. BARUTH 1976; STRUB et al. 1982;
LINDENMUTH et al. 1989; LUDWIG et al. 1989; DELATOUR et al. 1996; LEES et al.
1996; LEES u. LANDONI 2002; PANG et al. 2006).
In der vorliegenden Studie wurde eine multimodale Schmerztherapie durch die
präemptive und postoperative Applikation von Carprofen in Kombination mit einer
distalen Paravertebralanästhesie nach STÖBER (1990) und einer Infiltration der
Schnittlinie durchgeführt. Es sollte überprüft werden, ob durch Carprofen der intra
und postoperative Schmerz reduziert wird und ein Einfluss auf das Wohlbefinden
besteht, aus dem eine Leistungssteigerung resultiert. Dazu wurden unterschiedliche
Verfahren zur Beurteilung von schmerzassoziiertem Verhalten verwendet. Darüber
hinaus sollte diese Studie aufgrund bisher mangelnder Untersuchungen beim Rind
dazu dienen, Anhaltspunkte für unerwünschte Wirkungen auf den
Gastrointestinaltrakt zu identifizieren.
4.3 Material und Methoden
4.3.1 Studiendesign und Behandlung
Bei der vorliegenden Untersuchung handelt es sich um eine prospektive,
randomisierte, geblindete Placebo-kontrollierte klinische Studie. Das Patientengut
bestand aus 25 Milchkühen der Rasse Holstein-Friesian, die zur operativen
Reposition der linksseitigen LMV nach DIRKSEN (1967) in die Klinik für Rinder der
Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover eingeliefert wurden. Zur Aufnahme in die
Studie wurden Kriterien definiert, die durch eine ausführliche klinische Untersuchung
gesichert wurden. Es wurden nur Kühe zwischen zwei und acht Jahren mit einem
BCS von 2,25 bis 3,75, die in einem Zeitraum von zwei bis 80 Tagen post partum
4. Kapitel 57
befanden, in die Studie aufgenommen. Weitere Bedingungen beinhalteten den
Ausschluss von schmerzhaften Erkrankungen (Fieber, Lahmheiten, Mastitis,
Endometritis Grad 2 bis 3 und klinische Endometritis nach SHELDON et al. (2008))
und eine Vorbehandlung mit Analgetika. Anschließend erfolgte die Randomisierung
(MARSAGLIA u. BRAY 1968) in eine Carprofen- (C-) Gruppe (n = 13) oder Placebo-
(P-) Gruppe (n = 12). Ein Tier der C-Gruppe entwickelte am ersten Tag post
operationem eine Mastitis, daher wurden nur die Daten aus dem Operationsverlauf in
die Auswertung einbezogen. Der Untersuchungszeitraum der Studie erstreckte sich
vom Abend prä operationem bis zum vierten Tag post operationem.
Tab. 6: Gruppenmerkmale (Mittelwert ± Standardfehler) (Minimum – Maximum) der Carprofen-(n = 12) und Placebo-Gruppe (n = 12) zum Operationstag
GruppeGewicht
[kg]Alter
[Jahre]Laktations-
nummerTage
post partum
543 ± 23,4 4,38 ± 0,62 2,67 ± 0,58 16,08 ± 3,33Carprofen-Gruppe (432 - 680) (2 - 7,8) (1 - 7) (3 - 42)
514 ± 17,7 4,36 ± 0,44 2,67 ± 0,41 31,08 ± 5,96Placebo-Gruppe(411 - 626) (2,2 - 7) (1 - 5) (6 - 71)
Zur Behebung der linksseitigen Labmagenverlagerung fand die von DIRKSEN (1967)
beschriebene Methode der Laparotomie von rechts mit Omentopexie am stehenden
Tier Anwendung. Hierzu wurde die rechte Flanke mittels einer distalen
Paravertebralanästhesie unter Verwendung von 70ml 2%igem Procain (Isocain ad
us. vet.®; Procainhydrochlorid 20 mg/ml und Epinephrin 0,025 mg/ml, Selectavet Dr.
Otto Fischer GmbH, Holzolling, Deutschland) und einer Schnittlinieninfiltration mit
ebenfalls 70ml Procain anästhesiert. Zur Anästhesie der Implantationsstelle des
Knopfes dienten 20 ml des Lokalanästhetikums.
Die C-Gruppe wurde zusätzlich mit 1,4 mg/kg Rimadyl® (Wirkstoff Carprofen, 50
mg/ml Injektionslösung für Rinder, Pfizer, Berlin, Deutschland) eine Stunde prä- und
72 Stunden post operationem intravenös behandelt. Die P-Gruppe erhielt
physiologische Kochsalzlösung (Isotonische Natriumchlorid-Lösung ad us. Vet. B.
Braun Melsungen AG, Deutschland) in der entsprechenden Menge.
Alle Patienten erhielten während des gesamten Klinikaufenthaltes zweimal täglich
jeweils 200ml Propylenglykol per os. Ferner erfolgte bei allen Patienten eine
4. Kapitel 58
prophylaktische systemische Antibiose mit 60ml Procain-Penicillin (Procain-Penicillin
G ad us. vet.®, aniMedica GmbH, Senden-Bösensell, Deutschland). Bei
herabgesetztem Hautturgor, einer bestehenden Hypochlorämie (< 90mmol/l) sowie
Hypokaliämie (< 3,5mmol/l) war das Drenchen mit 30Litern H2O und 150g NaCl, 80g
KCl oder auch Leinsamenschleim erlaubt. Wurde eine Hypocalcämie (< 2,1mmol/l)
oder Hypomagnesiämie (< 0,7mmol/l) diagnostiziert, so war die Applikation von bis
zu 200ml Calciumgluconat s.c. (Cal-Mag 38% plus 6% ad us. Vet®, Calciumgluconat
380mg, Magnesiumchlorid-Hexahydrat 60mg, Borsäure 50mg, CP-Pharma
Handelsgesellschaft mbH, Burgdorf, Deutschland) zulässig. Ein zu geringer
l Vitamin-E-Selen-
Lösung® s.c (CP-Pharma-Handelsgesellschaft mbH, Burgdorf, Deutschland)
behandelt. Im Falle einer geringgradigen Endometritis, die ohne Beeinflussung des
Allgemeinbefindens einherging, wurde eine intra uterine antibiotische Behandlung
durch jeweils zwei Stäbe Aniclox® (Ampicillin-Trihydrat und Cloxacillin-Natrium,
aniMedica GmbH, Senden-Bösensell, Deutschland) im zweitägigen Abstand
durchgeführt.
4.3.2 Messung der kardiorespiratorischen Parameter
Mit Hilfe der Seldinger Technik (SELDINGER 1953) wurde ein Arterienkatheter
(Vygon®, Leader-Flex, Ecouen, Frankreich) in den Ramus auricularis medialis der
Arteria auricularis caudalis (MUYLLE et al. 1996) implantiert. Als venöser Zugang
diente ein in die Vena jugularis implantierter Jugularvenenkatheter (WVI Jugularis-
Katheter® ø 2,4mm, Länge 20cm mit Teflonkatheter, Walter, Veterinär-Instrumente e.
K., Baruth/Mark, Deutschland). Die Katheter wurden über einen Dreiwegeharn mit
einem Spülsystem aus Druckschlauch (Druckmesslinie, Mediflex, 120cm, CODAN
pvb critical care GmbH, Forstinning, Deutschland) und heparinisierter
Kochsalzlösung (isotonische Natriumchlorid-Lösung ad us. Vet. B. Braun; Heparin-
Calcium-25000-ratiopharm; entspricht 10.000I.E. Heparin-Calcium pro Liter
Kochsalzlösung) verbunden. Die Druckschläuche der Katheter wurden mit
Druckaufnehmern (Druckmess-Set mit ZVD-Messschenkel REF ST-37, pvb critical
care, Kirchseeon, Deutschland) verbunden, die am Patientenmonitor (Philips, Intelli
4. Kapitel 59
Vue Mp50, Amsterdam, Niederlande) angeschlossen waren. Dieser erfasste neben
dem mittleren arteriellen Blutdruck auch die Herzfrequenz, die zu identischen
Zeitpunkten aufgezeichnet wurden. Die Atemfrequenz resultierte aus dem Auszählen
der Atembewegungen des Rippenbogens. Die rektale Körpertemperatur wurde mit
einem Galinstan-Fieberthermometer (Geratherm® classic, Veterinarian mercury free,
Geratherm Medical AG, Geschwenda, Deutschland) bestimmt.
4.3.3 Messung der endokrin-metabolischen Parameter
Die Blutproben wurden zu definierten Zeitpunkten aus dem Verweilkatheter in der
Vena jugularis in Serumröhrchen ohne Gerinnungshemmer sowie in Fluorid-
Röhrchen gewonnen. Nach Zentrifugation und Pipettierung der Serumprobe erfolgte
die sofortige Analytik. Die Analyse der Parameter Glucose, L(+)-Lactat, freie
Fettsäu - -HBS) erfolgte mittels kommerzieller
Testkits (Fa. Horiba ABX, Montpellier, Frankreich; Randox, Ardmore, Großbritannien;
Wako Chemicals, Neuss, Deutschland; mti diagnostics GmbH, Idstein, Deutschland)
mit dem ABX Pentra 400 (Fa. Horiba ABX, Montpellier, Frankreich). Die
Untersuchung des Cortisolgehaltes erfolgte mit dem Immulite 1000-Test® (Siemens
Medical Solutions Diagnostics, München, Deutschland).
4.3.4 Verhaltensbeobachtung
Während des gesamten Untersuchungszeitraums vom Tag der Operation bis zum
vierten Tag post operationem wurde morgens und abends eine jeweils 20minütige
Verhaltensbeobachtung aus der Distanz durchgeführt. Das erhaltene Gesamtbild der
Schmerzäußerung wurde zur Quantifizierung der Schmerzen einem Wert im visuell
analogen System (VAS) zugeordnet (HAYES u. PATTERSON 1921; FREYD 1923).
4.3.4.1 Multiple Pain Discomfort Scale (MPDS)
Zur Bewertung der Ergebnisse aus spontanem Verhalten und klinischer
Untersuchung wurde die Multiple Pain Discomfort Scale (MPDS) eingeführt. Sie setzt
4. Kapitel 60
sich aus verschiedenen Parametern zusammen (Tab. 7), die jeweils mit einem
Punktesystem beurteilt werden. Das Bewertungsschema wurde im Rahmen dieser
Studie für das Rind nach OTTO (1997) modifiziert.
Tab. 7: Parameter der MPDS
4.3.4.2 Videoüberwachung
Für den postoperativen Zeitraum von 24 Stunden erfolgte eine Videoüberwachung im
Stall. Als Parameter wurden die aktive und depressive Liege- und Stehzeit, das
Ruheverhalten sowie die Futteraufnahme und das Wiederkauen in Prozent für den
Gesamtzeitraum ausgewertet. In den aktiven Phasen nahm das Tier seine Umwelt
rege wahr, dazu zählten Erkundungs-, Komfort- (Insekten abwehren, Fellpflege,
Körper scheuern, Flotzmaul reinigen) und Wundverhalten (Anschauen, Lecken und
Treten nach der Wunde), sowie Wiederkauen, Wasser- und Futteraufnahme.
Parameter Beschreibung Punkte
reagiert deutlich auf Annäherung mit Interesse oder Flucht 0Aufmerksamkeit
reagiert nicht/kaum auf Annäherung 2
aktives Liegen oder Stehen (Futter-, Wasseraufnahme, Erkundung) 0
Spontane Aktivität depressives Stehen oder Liegen (steht liegt in der Ecke, keine/geringste Bewegungen, Kopf und Augenlider hängen herab)
2
vorhanden (Fellpflege, Schubbern, Fliegen vertreiben,Flotzmaul reinigen) 0
Komfortverhaltenfehlt 2
keine Laute / Muhen 0Lautäußerungen
Zähneknirschen, Stöhnen 2
weiche nachgebende Bauchdecke 0Bauchdeckenspannung
harte feste Bauchdecke 1
2-3 Kontraktion/2Min 0Pansenkontraktionen
0-1,5 Kontraktionen/2Min 1
deutlich hörbares kräftiges Knisterrauschen der Panseningesta 0Intensität der
Pansenkontraktionenleise, schwer auskultierbare kurze Pansengeräusche 1
11
4. Kapitel 61
Depressive Phasen hingegen zeichneten sich durch das Fehlen dieser
Verhaltensweisen und einen Ausdruck von Unwohlsein aus, geprägt von einer
Teilnahmslosigkeit an der Umwelt mit herabhängendem Kopf, gesenkten
Augenlidern sowie minimalen Bewegungen. Das Ruheverhalten hingegen entsprach
einer im Liegen angenommenen „milchfieberähnlichen Körperhaltung“. Kopf und
Hals wurden dazu auf der oberen Körperseite eingeschlagen und seitlich des
Rumpfes auf dem Boden aufgestützt oder auf halber Höhe, dem Brustkorb
anliegend, getragen.
4.3.5 Produktionsparameter
Während des gesamten Klinikaufenthaltes wurden die Patienten frei in Einzelboxen
(315 x 300cm) auf Stroheinstreu gehalten. Wasser stand den Tieren ad libitum zur
Verfügung. Heu (4,494MJ NEL/kg ursprüngliche Substanz [uS]) und Maissilage
(2,94MJ NEL/kg uS) wurden ad libitum angeboten, wobei durch Ein- und Auswaage
die tägliche Aufnahmemenge notiert wurde. Das angebotene Kraftfutter (6,7MJ
NEL/kg uS) orientierte sich an der erfassten Tagesmilchleistung. Die Auswertung der
100-Tage-Leistung erfolgte mit den Betriebsdaten über die VIT Verden. Dazu wurde
jedes Studientier mit der Leistung von zwei bis fünf gleichartigen Herdentieren
verglichen (gematcht), die neben der gleichen Laktationsnummer einen
Abkalbetermin in einem Zeitraum von ± zwei Monaten um den des Studientieres
aufwiesen.
4.3.6 Nachweis unerwünschter Wirkungen von Carprofen
Die Untersuchung der Kotproben auf okkultes Blut erfolgte vom Tag der Operation
bis zum vierten Tag post operationem jeweils morgens im Rahmen der klinischen
Allgemeinuntersuchung. Neben der makroskopischen Untersuchung wurde der
Stuhltest hemoFEC® (Roche Diagnostics GmbH, München, Deutschland)
entsprechend der Anleitung durchgeführt. Über diesen Zeitraum erstreckte sich
außerdem die Analyse von Serumpepsinogen mit der Methode nach BERGHEN et
al. (1987). Die zusätzliche Analyse des roten Blutbildes (Erythrozyten [Erys],
4. Kapitel 62
Hämatokrit [Hkt], Hämoglobin [Hb], mittleres korpuskuläres Volumen [MCV]) erfolgte
zudem am Tag der Einstellung, am Tag der Operation sowie am ersten und dritten
Tag post operationem mit dem Blutbildanalysegerät (MEK-6108G VET, Nihon
Kohden, Tokio, Japan)
4.3.7 Statistik
Die statistische Auswertung erfolgte mit Hilfe des Programms SAS (Statistical
Analysing System, Vers. 9.1, SAS Institute Inc., Cary, North Carolina, USA) in
Zusammenarbeit mit dem Institut für Biometrie und Epidemiologie der Stiftung
Tierärztliche Hochschule Hannover.
Zur statistischen Absicherung der Differenzen von Mittelwerten verschiedener
Zeitpunkte im Vergleich zum Basiswert innerhalb einer Gruppe wurde für quantitative
normal verteilte Messungen der gepaarte t-Test angewendet. Bei nicht normal
verteilten Werten wurde der Signed-rank-Test verwendet. Für qualitative Merkmale
innerhalb einer Gruppe fand der Mc-Nemar-Test seine Verwendung. Die
Wechselwirkungen zwischen den Faktoren Gruppe und Zeit wurden mit der
2-faktoriellen Varianzanalyse untersucht. Die statistische Untersuchung der
100-Tage-Leistung erfolgte mittels der 1-faktoriellen Varianzanalyse. Zum Vergleich
zwischen den Gruppen zu jedem Zeitpunkt wurde für quantitative normal verteilte
Werte der t-Test angewendet, für nicht normal verteilte Werte der Wilcoxon-Test.
4.4 Ergebnisse
4.4.1 Kardiorespiratorische Parameter
Alle Tiere zeigten 20 Minuten nach Applikation der Lokalanästhesie eine
operationsfähige Analgesie der Flanke.
Die Herzfrequenz (HF) (Tab. 8 + 9) war in beiden Gruppen während der Anästhesie
gegenüber dem Basiswert erhöht. Im weiteren Verlauf lag die HF in der C-Gruppe
signifikant oberhalb der P-Gruppe. Der mittlere arterielle Blutdruck (ABD), und die
4. Kapitel 63
Atemfrequenz (AF) (Tab. 8 + 9) waren während der Operation in beiden Gruppen
signifikant gegenüber dem jeweiligen Basiswert erhöht.
4.4.2 Endokrin-metabolische Parameter
Während des Operationsverlaufs konnte ein signifikanter Anstieg der Gehalte von
Glucose, Lactat und NEFA festgestellt werden. Im postoperativen Verlauf wiesen alle
Parameter eine stetige Abnahme auf. Di -HBS-Konzentration stieg im gesamten
Verlauf nicht über den Basiswert am Morgen des Operationstages.
.
4. Kapitel 64
Tab. 8: Kardiorespiratorische und metabolische Parameter (Mittelwert ± Standardfehler) während des Operationsverlauf der Placebo-(n = 12) und Carprofen-Gruppe (n = 13).
Tag 0 Morgen OP-Stand bei Anästhesie 10min nach nach + 20Min post OP + 20Min + 40Min + 60Min 2h post OP Abend 10h
(Basiswert) in Ruhe Anästhesie Bauchschnitt (5 h post OP) post OP
Herzfrequenz [Schläge/Minute]P 74 ± 3 74 ± 4 93 ± 4 79 ± 4 83 ± 5a 74 ± 5a 76 ± 4a 73 ± 3a 70 ± 3a 70 ± 3a 77 ± 4C 78 ± 3 79 ± 2 95 ± 3 85 ± 3 93 ± 3b 90 ± 3b 92 ± 3b 90 ± 3b 90 ± 4b 86 ± 3b 82 ± 3Mittlerer arterieller Blutdruck (ABD) [mmHg] Gruppe: 0,2836P 120 ± 3 136 ± 6 111 ± 3 119 ± 3 126 ± 5 126 ± 4 125 ± 4 125 ± 4 123 ± 3 Zeit: <,0001C 125 ± 6 148 ± 7 117 ± 6 125 ± 6 134 ± 6 134 ± 7 129 ± 7 133 ± 5 133 ± 4 Zeit x Gruppe: 0,6545Atemfrequenz [Züge/Minute]P 27 ± 2 26 ± 2 22 ± 2 29 ± 2 40 ± 4 38 ± 5 37 ± 4 41 ± 5 42 ± 5 22 ± 1C 23 ± 1 25 ± 2 28 ± 3 36 ± 4 49 ± 4 43 ± 5 40 ± 4 36 ± 4 33 ± 3 26 ± 2Temperatur [°C]P 38,5 ± 0 38,8 ± 0 38,7 ± 0 38,7 ± 0 38,8 ± 0 38,9 ± 0 38,9 ± 0 38,9 ± 0 39,2 ± 0C 38,8 ± 0 38,8 ± 0 38,7 ± 0 38,7 ± 0 38,7 ± 0 38,7 ± 0 38,7 ± 0 38,7 ± 0 39,1 ± 0Glucose [mmol/l]P 3,8 ± 0,2 4,1 ± 0,2 5,1 ± 0,3 5,6 ± 0,4 5,8 ± 0,4 6,1 ± 0,5 5,9 ± 0,4 5,7 ± 0,4 5,4 ± 0,4 5,2 ± 0,3 4,3 ± 0,3 4,2 ± 0,2C 3,7 ± 0,2 3,9 ± 0,1 4,8 ± 0,1 5,1 ± 0,1 5,4 ± 0,2 5,6 ± 0,2 5,4 ± 0,2 5,5 ± 0,2 5,2 ± 0,2 4,8 ± 0,2 4,0 ± 0,2 4,0 ± 0,1L(+)-Lactat [U/l]P 0,8 ± 0,1 1,8 ± 0,2 2,2 ± 0,2 2,3 ± 0,3 2,3 ± 0,3 2,1 ± 0,3 1,8 ± 0,2 1,6 ± 0,2 1,5 ± 0,2 1,7 ± 0,2 1,3 ± 0,2 0,9 ± 0,2C 0,6 ± 0,1 1,5 ± 0,1 2,0 ± 0,1 2,2 ± 0,1 2,1 ± 0,1 1,9 ± 0,1 1,8 ± 0,1 1,5 ± 0,1 1,3 ± 0,1 1,5 ± 0,1 1,2 ± 0,1 0,8 ± 0,1B-Hydroxybutyrat (B-HBS) [mmol/l]P 1,9 ± 0,5 1,6 ± 0,4 1,6 ± 0,4 1,5 ± 0,4 1,6 ± 0,4 1,6 ± 0,4 1,6 ± 0,4 1,7 ± 0,4 1,6 ± 0,4 1,5 ± 0,4 1,3 ± 0,4 1,2 ± 0,4C 1,4 ± 0,3 1,3 ± 0,3 1,3 ± 0,3 1,2 ± 0,3 1,2 ± 0,3 1,1 ± 0,3 1,2 ± 0,3 1,3 ± 0,3 1,3 ± 0,3 1,0 ± 0,3 0,9 ± 0,2 0,7 ± 0,2freie Fettsäuren (NEFA) [P 911 ± 173 1038 ± 191 1504 ± 184 1659 ± 156 1765 ± 151 1729 ± 184 1538 ± 194 1439 ± 238 1318 ± 233 1019 ± 192 774 ± 135 515 ± 86C 867 ± 73 948 ± 132 1287 ± 113 1482 ± 134 1680 ± 129 1740 ± 115 1631 ± 124 1456 ± 120 1329 ± 114 957 ± 99 685 ± 65 566 ± 64
Signifikante (p < 0,05) Abweichungen innerhalb der Gruppe zum Basiswert (entspricht Morgen am Tag 0; für den ABD, OP-Stand in Ruhe) sind fett gedruckt. Signifikante (p < 0,05) Unterschiede zwischen den Gruppen sind durch „a“ und „b“ symbolisiert.
4. Kapitel 65
Tab. 9: Fortsetzung von Tabelle 3 der kardiorespiratorischen und metabolischen Parameter (Mittelwert ± Standardfehler) im postoperativen Zeitraum der Placebo- (n = 12) und Carprofen-Gruppe (n = 12) in den Folgetagen.
Signifikante (p < 0,05) Abweichungen innerhalb der Gruppe zum Basiswert (Morgen am Tag 0) sind fett gedruckt. Signifikante (p < 0,05) Unterschiede zwischen den Gruppen sind durch ein „a“ und „b“ symbolisiert.
Tag 1 Tag 2 Tag 3 Tag 4Morgen Abend Morgen Abend Morgen Abend Morgen
Herzfrequenz [Schläge/Minute] Gruppe: 0,0256P 74 ± 2 71 ± 2a 73 ± 2 77 ± 3 73 ± 3 75 ± 3 74 ± 4 Zeit: <,0001C 78 ± 3 81 ± 3b 79 ± 3 85 ± 3 80 ± 4 82 ± 3 78 ± 2 Zeit x Gruppe: 0,0051Atemfrequenz [Züge/Minute] Gruppe: 0,6796P 26 ± 1 25 ± 1a 26 ± 2 28 ± 2 29 ± 3 28 ± 2 29 ± 2 Zeit: <,0001C 28 ± 3 29 ± 2b 32 ± 3 30 ± 2 31 ± 3 30 ± 3 31 ± 2 Zeit x Gruppe: 0,1625Temperatur [°C] Gruppe: 0,7699P 38,9 ± 0 38,9 ± 0 38,8 ± 0 38,8 ± 0 38,9 ± 0 38,9 ± 0 38,8 ± 0 Zeit: 0,0108C 38,7 ± 0 39,0 ± 0 38,9 ± 0 39,1 ± 0 38,8 ± 0 38,7 ± 0 38,8 ± 0 Zeit x Gruppe: 0,2948Glucose [mmol/l] Gruppe: 0,2768P 4,2 ± 0,2 3,7 ± 0,2 3,8 ± 0,2 4,0 ± 0,3 Zeit: <,0001C 3,7 ± 0,1 3,5 ± 0,1 3,6 ± 0,1 3,4 ± 0,1 Zeit x Gruppe: 0,7787L(+)-Lactat [U/l] Gruppe: 0,6682P 0,9 ± 0,2 0,7 ± 0,1 0,7 ± 0,1 0,7 ± 0,1a Zeit: <,0001C 0,6 ± 0,1 0,5 ± 0,1 0,6 ± 0,1 0,5 ± 0,0b Zeit x Gruppe: 0,8174B-Hydroxybutyrat (B-HBS) [mmol/l] Gruppe: 0,5525P 1,0 ± 0,2 0,7 ± 0,1 0,5 ± 0,1 0,5 ± 0,1 Zeit: 0,0004C 1,1 ± 0,3 0,9 ± 0,3 0,6 ± 0,1 0,7 ± 0,1 Zeit x Gruppe: 0,3709freie Fettsäuren (NEFA) [ Gruppe: 0,9376P 652 ± 110 584 ± 119 506 ± 102 447 ± 95 Zeit: <,0001C 641 ± 68 661 ± 78 646 ± 110 608 ± 96 Zeit x Gruppe: 0,5711
4. Kapitel 66
4.4.2.1 Cortisol
Der endokrinologische Parameter Cortisol (Abb. 2) erwies sich, trotz eines
gemeinsamen Basis- und Endwertes, signifikant unterschiedlich (p = 0,01) zwischen
den Gruppen. Beide Gruppen zeigten im Verlauf der Untersuchungszeitpunkte
signifikante (p = 0,001) Steigerungen zum Basiswert (am Morgen des
Operationstages). Hierbei konnte durch die signifikant geringere
Cortisolkonzentration ein Effekt von Carprofen abgeleitet werden. Zwischen ein und
zwei Stunden post operationem stagnierte der Abfall der Cortisolkonzentration.
Abb. 2: Verlauf des mittleren Plasma-Cortisol-Spiegel (ng/ml) (Mittelwert ± Standardfehler) der Placebo- (n = 12) und Carprofen-Gruppe (n = 12) vor, während und nach der
Operation. M 0 bis M 4 entsprechen dem Morgen des jeweiligen Tages der Operation bis zum vierten postoperativen Tag. Die Graustufen entsprechen dem Zeitraum in der Vorbereitung im Operationsstand, dem Operationsabschnitt und dem postoperativen Zeitraum im OP. Signifikante (p < 0,05) Abweichungen innerhalb der Gruppe zum Basiswert (M 0) sind durch ein
bzw. gekennzeichnet. Signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen sind durch ein „xx“ (p < 0,01) und „x“ (p < 0,05) symbolisiert. Markieren die Zeitpunkte der Carprofen Applikation.
Gruppe p = 0,0077
Zeit p <,0001
Zeit x Gruppe p = 0,0117
4. Kapitel 67
4.4.3 Verhaltensbeobachtung
Die Auswertung des VAS lieferte, bei einem gleichmäßigen Basis- und Endwert,
signifikante Gruppenunterschiede zu verschiedenen Untersuchungszeitpunkten. Der
Verlauf innerhalb der Gruppen stellte sich schwach signifikant (p = 0,06) dar. Bereits
am Abend des Operationstages (entspricht 5 h post OP) erreichten beide Gruppen
den signifikant höchsten Wert (Abb. 3). Die C-Gruppe zeigte, im Gegensatz zur P-
Gruppe, einen stetigen Rückgang der Schmerzzahlen, so dass im Verlauf
signifikante Gruppenunterschiede resultierten. Im Zeit x Gruppen Effekt ist diese
Verschiedenheit nicht darzustellen.
Abb. 3: Visuell Analoges System (Mittelwert ± Standardfehler) der Placebo- (n = 12) und Carprofen-Gruppe (n = 12). Die Zeitpunkte M und A entsprechen dem Morgen und Abend
des jeweiligen Tags. Signifikante (p < 0,05) Abweichungen innerhalb der Gruppe zum Basiswert (M 0) sind durch ein bzw. gekennzeichnet. Signifikante (p < 0,05) Unterschiede zwischen den Gruppen sind durch ein „x“ symbolisiert. Markieren die Zeitpunkte der Carprofen Applikation.
Gruppe p = 0,0620
Zeit p <,0001
Zeit x Gruppe p = 0,1553
4. Kapitel 68
Auch die MPDS erreichte am Abend der Operation ihr Maximum. Im gesamten
Untersuchungszeitraum ergaben sich auch hier signifikante (p = 0,002)
Veränderungen innerhalb der Gruppen. Hierbei lag die C-Gruppe stetig unterhalb der
P-Gruppe, was sich in signifikanten Unterschieden zu verschiedenen Zeitpunkten
darstellte. Der Zeit x Gruppen Effekt konnte diesen Gegensatz nicht wiedergeben.
Abb. 4: Multiple Pain Discomfort Scale (Mittelwert ± Standardfehler) der Placebo- (n = 12) und Carprofen-Gruppe (n = 12). Die Zeitpunkte M und A entsprechen dem Morgen und Abend des jeweiligen Tages. Signifikante (p < 0,05) Abweichungen innerhalb der Gruppe zum Basiswert (M 0) sind durch ein bzw. gekennzeichnet. Signifikante (p < 0,05) Unterschiede zwischen den Gruppen sind durch ein „x“ symbolisiert. Markieren die Zeitpunkte der Carprofen Applikation.
Gruppe p = 0,0015
Zeit p <,0001
Zeit x Gruppe p = 0,2152
4. Kapitel 69
4.4.4 Videoüberwachung
Die Vergleiche des depressiven Stehens, aktiven Liegens, Ruheverhaltens und des
Wiederkauens für den gesamten Beobachtungszeitraum (Tab. 10) ergaben
signifikante Unterschiede. Die Tiere der C-Gruppe wiesen dabei ein signifikant
vermehrtes aktives Liegeverhalten mit einer längeren Wiederkauzeit auf. Die
Placebo-Tiere hingegen zeigten ein signifikant vermehrtes depressives
Stehverhalten, wobei das Ruheverhalten deutlich reduziert war gegenüber der C-
Gruppe.
Tab. 10: Parameter der Videoüberwachung (Mittelwert ± Standardfehler) in Prozent für den gesamten Beobachtungszeitraum von 24 Stunden der Placebo- (n = 12) und Carprofen-Gruppe (n = 12).
Parameter [%] Placebo (n = 11) Carprofen (n = 12) p-Wert
depressives Stehen 10,5 ± 2,1 3,4 ± 0,4 0,0044
aktives Stehen 41,9 ± 3,9 39,3 ± 3,0 0,6256
depressives Liegen 27,5 ± 4,1 25,1 ± 2,4 0,6462
aktives Liegen 16,5 ± 2,8 25,9 ± 2,0 0,0160
Ruheverhalten 3,6 ± 0,8 6,3 ± 0,9 0,0404
Wiederkauen 18,9 ± 2,4 26,1 ± 2,2 0,0440
4. Kapitel 70
4.4.5 Produktionsparameter
Die Produktionsparameter Futteraufnahme und Milchleistung während des
Klinikaufenthalts zeigten sowohl innerhalb als auch zwischen den Gruppen
signifikante Zunahmen (Tab. 11). Die Milchleistung wies zudem eine signifikant
höhere Milchleistung der Carprofen-Tiere auf, wobei bereits ein signifikanter
Ausgangswert festgestellt werden kann. Der Vergleich der 100-Tage-Leistung (Tab.
12) beider Gruppen aus den Differenzen zu ihren gematchten Herdentieren zeigte
keine Signifikanz.
Tab. 11: Futteraufnahme in kg Trockensubstanz (TS), in MJ NEL und Milchleistung in kg (Mittelwert ± Standardfehler) der Placebo- (n = 12) und Carprofen-Gruppe (n = 12).
Tag
Abend prä OP +
Morgen OP(Basiswert)
Abend OP +
Morgen Tag 1
Abend Tag 1 + Morgen Tag 2
Abend Tag 2 + Morgen Tag 3
Abend Tag 3 + Morgen Tag 4
Effekt
Futteraufnahme [kg TS]Placebo 3,9 ± 0,7a 6,7 ± 0,9 9,0 ± 1,1 11,1 ± 1,0
Carprofen 6,2 ± 0,7b 8,2 ± 0,8 10,5 ± 0,9 12,9 ± 1,0
Gruppe: p = 0,1450Zeit: p <,0001
Zeit x Gruppe: p = 0,6583
Futteraufnahme [MJ NEL]
Placebo 25,6 ± 15,2a41,1 ± 19,6
56,3 ± 23,5
70 ± 24,4
Carprofen 42,4 ± 17,6b52,3 ± 18,2
68,0 ± 20,7
85,2 ± 24,4
Gruppe: p = 0,0972Zeit: p <,0001
Zeit*Gruppe: p = 0,7213
Milchleistung [kg]
Placebo 12,4 ± 1,1a 10,2 ± 1,3a13,5 ± 1,9a
15,1 ± 1,8a
18,5 ± 1,9a
Carprofen 18,5 ± 1,9b 16,8 ± 1,5b20,1 ± 1,4b
22,0 ± 1,8b
23,6 ± 2,0b
Gruppe: p = 0,0116Zeit: p <,0001
Zeit x Gruppe: p = 0,6982
Die Zeitpunkte beinhalten die Futteraufnahme vom Abend bis zum Morgen des folgenden Tages. Signifikante (p < 0,05) Abweichungen innerhalb der Gruppe zum Basiswert sind fett gedruckt. Signifikante (p < 0,05) Unterschiede zwischen den Gruppen sind durch ein „a“ und „b“ symbolisiert.
Tab. 12: 100-Tage Leistung in kg (Mittelwert ± Standardfehler) der Placebo- (n=12) und Carprofen-Gruppe (n=12)100-Tage Leistung [kg]
Placebo (n = 8)2904 ±
212Herdentiere
(n = 24)3331 ±
197Differenz = -427 ± 165 (-12,8%)
Carprofen (n = 9)
2907 ± 213
Herdentiere(n = 31)
3221 ± 135
Differenz = - 317± 107 (-9,8%)
Vergleich der Gruppen-
differenzenp = 0,5433
4. Kapitel 71
4.4.6 Unerwünschte Wirkungen von Carprofen
Die makroskopische Kotuntersuchung lieferte keine Hinweise auf Blutungen im
Gastrointestinaltrakt. Der Stuhltest hemoFEC® hingegen ergab vier positive
Nachweise in der P-Gruppe am Tag der Operation, wobei ein Tier auch am ersten
postoperativen Tag positiv getestet wurde. Ein Tier der C-Gruppe zeigte am Tag der
Operation sowie am dritten und vierten Tag post operationem ein positives Ergebnis.
Am vierten Tag konnte ein weiterer positiver Nachweis in dieser Gruppe erzielt
werden.
Tabelle 13: Gehalte der ausgewählten hämatologischen Parameter und Serum-Pepsinogenkonzentration (Mittelwert ± Standardfehler) der Placebo- (n=12) und Carprofen-Gruppe (n=12)
Tag -1 Tag 0 Tag 1 Tag 2 Tag 3 Tag 4 EffektErythrozyten [*106/P 6,9 ± 0,3 6,6 ± 0,3 6,4 ± 0,2 6,0 ± 0,2
C 7,2 ± 0,3 7,0 ± 0,2 6,7 ± 0,3 6,3 ± 0,2
Gruppe: 0,3839Zeit: <,0001Zeit x Gruppe: 0,9749
Hämatokrit [%]P 30,2 ± 1,1 28,9 ± 1,1 27,9 ± 0,8 25,8 ± 0,6
C 30,3 ± 0,7 29,1 ± 0,5 28,0 ± 0,5 26,6 ± 0,5
Gruppe: 0,7907Zeit: <,0001Zeit x Gruppe: 0,8674
Hämoglobin [g/dl]P 11,4 ± 0,4 10,9 ± 0,4 10,4 ± 0,3 9,7 ± 0,2
C 11,3 ± 0,3 11,0 ± 0,2 10,4 ± 0,2 9,9 ± 0,2
Gruppe: 0,9683Zeit: <,0001Zeit x Gruppe: 0,6956
MCV 3]P 44,2 ± 1,3 44,0 ± 1,2 44,0 ± 1,2 43,7 ± 1,2
C 42,6 ± 1,3 42,3 ± 1,3 42,2 ± 1,2 42,5 ± 1,2
Gruppe: 0,4119Zeit: 0,1843Zeit x Gruppe: 0,1493
Pepsinogen [U TYR]P 0,8 ± 0,07 0,8 ± 0,05 0,8 ± 0,05a 0,8 ± 0,05a 0,9 ± 0,06a
C 1,0 ± 0,06 0,9 ± 0,08 1,0 ± 0,05b 1,0 ± 0,08b 1,2 ± 0,11b
Gruppe: 0,0207Zeit: 0,0011Zeit x Gruppe: 0,4683
Signifikante (p < 0,05) Abweichungen innerhalb der Gruppe zum Basiswert (Tag -1 für die hämatologischen Parameter, Tag 0 für Pepsinogen) sind fett gedruckt. Signifikante (p < 0,05) Unterschiede zwischen den Gruppen sind durch ein „a“ und „b“ symbolisiert.
4. Kapitel 72
4.5 Diskussion
Ein Anstieg der Cortisolkonzentration wird allgemein als ein physiologischer Indikator
für das Unbehagen von Tieren angesehen (HERD 1989) und kann Folge einer
schmerzinduzierten Stressantwort sein (EL-GHOUL 2002; VALVERDE u. GUNKEL
2005). Rückschlüsse von der Cortisolkonzentration auf die Art und Stärke der
Belastung sind nicht möglich (MUDRON et al.1994). Weitere Variablen, wie
individuelle Unterschiede, der zirkadiane Rhythmus und andere Stressoren können
den Cortisolwert ebenfalls beeinflussen (MOLONY u. KENT 1997). Daher sind für
einen Gruppenvergleich gleiche Rahmenbedingungen sowie identische Zeitabläufe,
wie sie in dieser Studie geschaffen wurden, von großer Bedeutung.
In der vorliegenden Studie konnte bereits nach Applikation der Lokalanästhesie in
der P-Gruppe ein signifikanter Anstieg der Cortisolkonzentration festgestellt werden.
Diese Steigung war auch in den metabolischen und kardiorespiratorischen
Parametern, wie der HF und dem ABD festzustellen, die zu diesem Zeitpunkt ihr
Maximum erreichten. Auch ZULAUF et al. (2003) konnten durch die alleinige
Sedation und Lokalanästhesie einen Effekt auf die Cortisolwerte feststellen. Ähnliche
Beobachtungen machten auch HERSKIN et al. (2004), die durch verschiedene
manipulatorische Stressoren bei Kühen eine deutliche Steigung des Cortisolspiegels
ermittelten. Zu diesem Zeitpunkt lagen die Cortisolwerte und die metabolischen
Parameter (Glukose, Lactat, B-HBS; und NEFA) in der C-Gruppe tendenziell
niedriger, was als eine Carprofen bedingte niedrigere Stressbelastung interpretiert
werden kann.
Während der Operation stiegen die Cortisolwerte in beiden Gruppen signifikant an
und erreichten ihr Maximum direkt post operationem. Dabei wurden in der C-Gruppe
bis 10 Stunden nach der Operation signifikant niedrigere Cortisolkonzentrationen
gemessen als in der P-Gruppe und auch in der Varianzanalyse konnte ein deutlicher
Carprofeneffekt ermittelt werden (Zeit x Gruppen Effekt: p = 0.01). Dies zeugt von
einer geringeren schmerzinduzierten Stressbelastung, die auf die Wirkung von C
zurückgeführt werden kann. Es ist anzunehmen, dass C mit seiner zentral
analgetischen Wirkung (OTTO u. ADAMS 2005) einen entscheidenden Vorteil
hinsichtlich der Analgesie des viszeralen Schmerzes gegenüber der alleinigen
4. Kapitel 73
Lokalanästhesie bietet. Mittels einer Lokalanästhesie ist kein analgetischer Einfluss
auf den viszeralen Schmerz zu erwarten, der bei abdominalchirurgischen Eingriffen
über den Wundschmerz hinaus erheblich ist. So konnten LILES und FLECKNELL
(1993) darlegen, dass die intraabdominale Manipulation der Viszera im Gegensatz
zum alleinigen Hautschnitt die Wasser- und Futteraufnahme sowie die Aktivität von
Ratten deutlich herabsetzt. GIESELER et al. (2008) konnten bei Kühen, die einer
operativen Reposition des Labmagens unterzogen wurden, durch die Kombination
aus Lokalanästhesie und Flunixin die postoperative Futteraufnahme, das
Wiederkauverhalten und die Pansenmotorik im Vergleich zur alleinigen
Lokalanästhesie verbessern.
Die hier in beiden Gruppen gemessenen erhöhten Werte für Glucose, Lactat und
NEFA decken sich mit den Beobachtungen von MUDRON et al. (1994). Sie konnten
während der operativen Reposition des Labmagens ebenfalls eine vermehrte
Sekretion dieser metabolischen Parameter unabhängig vom Energiehaushalt der
Tiere darstellen. Als Ursache hierfür wird eine stressbedingte vermehrte
Sezernierung von Glucocorticoiden (SELYE 1946) und Catecholaminen
(BESEDOWSKY et al. 1985) angenommen. Hierdurch wird die Glycogenolyse,
Lipolyse, Glukoneogenese sowie eine Gewebshypoxie gesteigert sowie die
Insulinfreisetzung gehemmt (MOBERG 1985; MITCHELL et al. 1988; NOCKELS
1990; BICKHARDT 1992). Kühe, die an einer LMV leiden, weisen häufig eine
gesteigerte basale Glucosekonzentration bei gleichzeitiger Erhöhung der
Ketonkörper auf (MUYLLE et al. 1990; ITOH et al. 1998). Diese Hyperglykämie wird
oftmals von einem hohen Insulingehalt begleitet, was für eine Insulinresistenz des
Gewebes spricht (HOLTENIUS u. TRAVEN 1990; MUYLLE et al. 1990). Hieraus
geht hervor, dass die stressbedingten Folgen zu einer zusätzlichen Belastung in
einem bereits kritischen Zustand führen, weshalb ein optimales stressreduzierendes
Schmerzmanagement angestrebt werden sollte.
Die operationsbedingte Erhöhung des Cortisolgehaltes und gesteigerte Sekretion der
Catecholamine wirkten sich auch auf die kardiorespiratorischen Parameter aus. So
ergab sich während der Operation für die HF, AF und den ABD ein signifikanter
Anstieg in beiden Gruppen. Auch andere Autoren führen diese intraopertiv
4. Kapitel 74
beobachtete Hypertonie und Tachykardie auf eine nozizeptive Reizung des
sympathoadrenergen Systems zurück (ANDERSON u. MUIR 2005a; HUDSON et al.
2008). Die Erhöhung der HF in der C-Gruppe ist dabei signifikant stärker als in der P-
Gruppe. Eine Ursache hierfür kann die in der Humanmedizin beschriebene, durch
NSAIDs induzierte, Hypertonie in normo- und hypertensiven Personen sein. Diese
Reaktion kann vermutlich auf die Inhibierung der vasodilatatorisch und bradykard
wirkenden Prostaglandine zurückgeführt werden (HINTZE et al. 1984; DE LEEUW
1996; JOHNSON 1997).
Zum Zeitpunkt zwei Stunden post operationem wiesen beide Gruppen dieser Studie
eine Stagnation im Rückgang des Cortisolgehaltes auf. Dieser Effekt kann auf die
nachlassende Wirkung der Leitungs- und Infiltrationsanästhesie zurückgeführt
werden. Wobei die C-Gruppe, aufgrund der bestehenden analgetischen Wirkung von
C, eine deutlich verminderte schmerzinduzierte Stressantwort aufweist. Ähnliche
Ergebnisse konnten auch SYLVESTER et al. (1998), MELLOR et al. (2002) und
STAFFORD et al. (2002) erzielen.
Die Auswertung des VAS und MPDS ergab fünf Stunden post operationem
(entspricht Abend Tag 0, Abb.3) ein Maximum in beiden Gruppen. Die Werte der C-
Gruppe lagen dabei im VAS tendenziell und im MPDS signifikant unter denen der P-
Gruppe. Es wurde also signifikant weniger schmerzassoziiertes Verhalten bei den mit
C behandelten Tieren beobachtet, was ebenfalls auf die über die Lokalanästhesie
hinaus gehende analgetische Wirkung des C zurückgeführt werden kann.
Diese Vermutung wird gestützt durch die signifikant erhöhte Wiederkauaktivität der
C-Gruppe innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Operation (Videoüberwachung).
Es ist bekannt, dass Schmerzen bei Rindern Unwohlsein erzeugen, die mit einer
herabgesetzten gastrointestinalen Motilität und Futteraufnahme sowie eine Abnahme
der Produktionsleistung einhergehen (MORTON u. GRIFFITHS 1985; HENKE u.
ERHARDT 2001; UNDERWOOD 2002). GIESELER et al. (2008) erzielten ein
übereinstimmendes Ergebnis: Sie beobachteten bei Kühen, die im Rahmen der
operativen Reposition des Labmagens zusätzlich Flunixin erhielten, eine verbesserte
Pansenmotorik und Futteraufnahme sowie ein vermehrtes Wiederkauverhalten.
Analog zeigten McMEEKAN et al. (1999) einen positiven Effekt auf die Wiederkauzeit
4. Kapitel 75
durch die Kombination von Lignocain und Ketoprofen bei der Enthornung von
Kälbern. ANDERSON und MUIR (2005a) beschrieben ein verkürztes Wiederkauen
und eine verminderte Futteraufnahme als klinisch schmerzassoziierte Anzeichen.
Aus der Videoüberwachung ergaben sich weitere Hinweise, dass das postoperative
Schmerzniveau durch die Applikation von C gesenkt werden konnte. So ergab sich
für die P-Gruppe ein signifikant erhöhtes depressives Stehverhalten. Die C-Tiere
hingegen zeigten sowohl ein signifikant vermehrtes aktives Liegeverhalten als auch
ein vermehrtes Ruheverhalten. Dabei wurde das Ruheverhalten nicht einer
schmerzassoziierten Verhaltensweise zugeordnet, sondern einer Phase der
Erholung. FLECKNELL und LILES (1991) brachten bereits eine Minderung der
Bewegung mit Schmerzen in Verbindung. In einer Studie von TING et al. (2003b)
zeigten Kälber nach der blutigen Kastration für sechs Stunden eine vermehrte Steh-
und reduzierte Liegezeit. Mit Ketoprofen behandelte Kälber zeigten jedoch ein
gegensätzliches Verhalten und kauten vermehrt wieder. SCHULZE (2009) konnte im
Rahmen der Nabeloperation bei Kälbern durch Carprofen das depressive
Stehverhalten ebenfalls signifikant senken. Nach Operationen im Bereich des Thorax
oder des Abdomens widerstrebt es laut HANSEN (1997) vielen Tieren sich
hinzulegen. So zeigten MOLONY und KENT (1997) in ihrer Studie eine erstarrte
Haltungsform für kastrierte Kälber, die als eine Schonhaltung interpretiert wird, um so
Irritationen der Wunde zu verhindern. Ebenso wiesen mittels Gummiringen kastrierte
Kälber eine abnorme Stehweise sowie verlangsamte Bewegungen auf (MOLONY u.
KENT 1997). MOLONY et al. (1995) zeigten für Kälber in der ersten Stunde nach der
Enthornung ein apathisches Stehen mit einer gesenkten Kopfhaltung.
Übereinstimmend legten auch TASCHKE und FOLSCH (1997) dar, dass Kühe
infolge der Enthornung über längere Zeit reglos ohne Fressen und Wiederkauen mit
gesenktem Kopf dastanden. Die Autoren ordneten das depressive Stehverhalten
einer schmerzassoziierten Verhaltensweise zu.
Im weiteren Verlauf wies die C-Gruppe, im Gegensatz zur P-Gruppe, eine stetige
Reduktion des VAS und MPDS auf und lag konsequent, teils signifikant, unterhalb
dieser. Folglich ergaben sich signifikante Gruppenunterschiede, die als ein durch C
4. Kapitel 76
induziertes vermindertes Schmerzverhalten interpretiert werden können. Basierend
auf der Kombination mehrerer Schmerzindikatoren aus spontanem
Schmerzverhalten und klinischem Allgemeinzustand kann auch hier eine lang
anhaltende analgetische Wirkung von C abgeleitet werden. Dieser positive Einfluss
ließ sich in den Folgetagen nur im Verhalten deutlich erkennen.
Für die Futteraufnahme zeigte sich innerhalb beider Gruppen eine signifikante
Zunahme in Folge der Behebung der LMV. Ein Effekt von Carprofen ist damit in
diesem Parameter nicht ersichtlich und wird vermutlich überlagert. Die zunehmende
Futteraufnahme führte gleichermaßen zu einer Steigerung der Milchleistung in
beiden Gruppen. Folglich ist ein Effekt durch C in diesen Parametern nicht
festzustellen jedoch auch nicht auszuschließen. Demzufolge erweist sich die
Verhaltensbeobachtung in der Schmerzbewertung als deutlich sensibler.
Die LMV geht mit einer längeren Verweildauer der Ingesta und einer Retention der
Salzsäure im Labmagen einher, die zu Entzündungen bis hin zu Perforationen der
Labmagenschleimhaut führen können (DIRKSEN 1967; BREUKINK 1990; KUIPER
1991; GEISHAUSER 1995). Nach STOLLE-BRÜERS (1989) weisen über 90% der
Kühe mit LMV okkultes Blut im Kot auf. Der Autor führt dies vornehmlich auf
Abomasitiden zurück. In der vorliegenden Studie konnten nur wenige positive
Testergebnisse im hemoFec® gefunden werden. Ein Grund dafür kann die Selektion
der Tiere durch die Aufnahmekriterien sein. Dennoch wurden fünf positive
Testergebnisse am Tag der Operation vor Applikation des Carprofen und ein
positives Resultat am ersten Tag post operationem festgestellt. Es liegt nahe, dass
diese aus bereits bestehenden Abomasitiden resultieren. Zwei Tiere der C-Gruppe
zeigten positive Ergebnisse am Tag 3 und 4, die mit dem Carprofen in
Zusammenhang stehen können. Jedoch wies ein Tier davon bereits an Tag 0 ein
positives Ergebnis auf. Darüber hinaus können die positiven Resultate auch die
Folge von Stress darstellen, wie es beim Menschen (SHUSTER et al. 1984; COOK
et al. 1991), Pferden (MURRAY et al. 1996) und Hunden (DAVIS et al. 2003) bekannt
ist. In der statistischen Auswertung findet sich kein Hinweis auf eine Schädigung des
4. Kapitel 77
Gastrointestinaltraktes durch Carprofen, wie auch SCHULZE (2009) bei Kälbern
feststellen konnte. VANGROENWEGHE et al. (2005) beschreiben eine gute
Verträglichkeit von Carprofen bei Kühen. Des Weiteren findet sich in der Literatur
eine größere Sicherheitsspannbreite bezüglich der Dosierung für Carprofen in der
gastrointestinalen Verträglichkeit gegenüber anderen NSAIDs (GAUT et al. 1975;
RANDALL u. BARUTH 1976; STRUB et al. 1982; LINDENMUTH et al. 1989;
DELATOUR et al. 1996; LEES et al. 1996; LEES u. LANDONI 2002).
Die Analyse der Konzentration von Serumpepsinogen in der vorliegenden Studie
weist keine signifikanten Unterschiede innerhalb der Gruppen auf. Zudem liegt die C-
Gruppe bereits zum Basiswert oberhalb der P-Gruppe. Die Interpretation der
Ergebnisse gestaltet sich aufgrund fehlender Referenzbereiche schwierig. Zudem
finden sich keine Übereinstimmungen mit den Ergebnissen des hemoFec®. Die
Ursachen für eine Konzentrationssteigerung sind vielfältig. Neben Infektionen mit
Parasiten, wie Trichostrongyliden, Cooperia, Haemonchus und Dictyocaulus,
kommen (ROSS et al. 1976; HILDERSON et al. 1989; BERGHEN et al. 1993) auch
eine Abomasitis catarrhalis acuta, Labmagenulzera oder eine LMV als Ursache für
eine Zunahme der Pepsinogen-Konzentration in Frage (BERGHEN et al. 1993).
Bisher wurde in der Rindermedizin Serumpepsinogen nur im Zusammenhang mit
Ostertagia-Infektionen erwähnt (DUNCAN et al. 1994). In der Humanmedizin
hingegen, diente es bereits als Indikator für NSAID-vermittelte gastrointestinale
Läsionen (SANTUCCI et al. 1993). So wies KULLICH et al. (1991) eine positive
Korrelation zwischen endoskopischen gastroduodenalen Befunden und der
Konzentration von Serumpepsinogen nach. AABAKKEN et al. (1991) hingegen
konnten diese positive Korrelation nicht aufzeigen.
Aus den Ergebnissen der vorliegenden Studie ergeben sich keine Bedenken
bezüglich negativer Wirkungen auf den Gastrointestinaltrakt durch Carprofen in der
hier verwendeten Dosierung und Anwendung.
4. Kapitel 78
Fazit
In der vorliegenden Studie konnte gezeigt werden, dass der Einsatz von Carprofen
im Sinne eines multimodalen Schmerzmanagements zu einem besseren
Wohlbefinden der Tiere führte. Bereits durch die zweimalige Applikation von
1,4mg/kg Carprofen i.v. eine Stunde vor und 72 Stunden nach der Operation konnte
die Stressantwort reduziert und die Rekonvaleszenz verbessert werden. Der Einsatz
von Carprofen zur Schmerztherapie erscheint daher in der Großtierpraxis unter
Berücksichtigung ethischer, tierschützerischer und wirtschaftlicher Gesichtspunkte
gerechtfertigt.
Diskussion 79
5 Diskussion
Die Übersicht zur Anwendung von NSAIDs im multimodalen Schmerzmanagement
von Rindern im Rahmen von chirurgischen Eingriffen zeigt, wie Effizient sich ein
solches Schmerzregime auf die postoperative Rekonvaleszenz auswirkt. Durch die
präemptive Applikation wird bereits vor der Noxe die Impulsweiterleitung
unterbrochen und einer Sensibilisierung vorgebeugt. Die multimodale Applikation im
Zusammenhang mit der Anwendung von NSAIDs ermöglicht zusätzlich eine
Unterbrechung der Nozizeption an verschiedenen Punkten zwischen Nozizeptor und
Kortex. Die Entwicklung einer peripheren oder gar zentralen Sensibilisierung und
deren Folgen der Hyperalgesie und Allodynie werden damit unterbunden. Daraus
resultiert eine verminderte Beeinträchtigung der Homöostase und des
Wohlbefindens. Ein Anstieg der Cortisolkonzentration kann somit minimiert oder
verhindert werden. Des Weiteren zeigt sich eine Reduktion der schmerzassoziierten
Verhaltensweisen, die mit einer Aktivitätssteigerung einhergeht. Positive Effekte
können auch für die Produktionsparameter, wie eine erhöhte Fress- und
Wiederkauzeit sowie eine erhöhte Pansenmotorik, festgestellt werden. Die Studien
belegen zudem, dass für Rinder eine gute Toleranz im Zusammenhang mit NSAIDs
besteht. Vor diesem Hintergrund verdeutlicht sich der Kosten-Nutzen-Effekt eines
effektiven Schmerzregimes. Die verbreiteten Argumente des erhöhten Kosten- und
Arbeitsaufwandes erscheinen daher belanglos. Die Kosten der Analgetika werden
durch eine Verbesserung des Wohlbefindens und eine damit einhergehende
Leistungssteigerung gedeckt. Zur Anwendung eines adäquaten
Schmerzmanagements ist es jedoch notwendig, eine ausreichend gute
Schmerzbewertung vorzunehmen. Als Leitfaden bietet sich dafür das Prinzip der
Analogie zwischen Mensch und Tier an. Da es jedoch keinen Goldstandard und
keine pathognomonischen Symptome zur Identifikation und Beurteilung von
Schmerzen gibt, ist eine genaue und qualifizierte Beobachtung nötig. Als Hilfsmittel
eignen sich hierfür Schmerzbeurteilungssysteme, wie das VAS und das MPDS, die
jedoch nicht immer Tierart-übergreifend angewendet werden können.
In der künftigen tierärztlichen Praxis sollte sich das multimodale präemptive
Schmerzmanagement als alltägliche Routine entwickeln. Es gilt, sowohl die Tierärzte
Diskussion 80
als auch die Besitzer zu sensibilisieren und von den Vorteilen eines adäquaten
Schmerzmanagements zu überzeugen.
Zusammenfassung 81
6 Zusammenfassung
Anne-Katrin List
Einsatz von nichtsteroidalen Antiphlogistika im Rahmen des multimodalen
Schmerzmanagements beim Rind, unter besonderer Berücksichtigung der
Wirkung von Carprofen in Kombination mit einer Lokalanästhesie der Flanke.
Ziel dieser Arbeit ist es, eine Übersicht über den bisherigen Einsatz verschiedener
nichtsteroidaler Antiphlogistika (NSAIDs) im Rahmen chirurgischer Eingriffe zu
geben, sowie deren Vor- und Nachteile darzulegen. In diesem Zusammenhang soll
die Effektivität des nichtsteroidalen Antiphlogistikums Carprofen im
Schmerzmanagement im Rahmen der operativen Reposition des Labmagens und
mögliche unerwünschte Wirkungen auf den Gastrointestinaltrakt untersucht werden.
Die Übersicht zum Einsatz von NSAIDs zeigt bereits auf, dass die Anwendung eines
multimodalen Schmerzmanagements durch die Kombination mit einer Lokal-,
Epiduralanästhesie oder Injektionsnarkose einen deutlichen Nutzen mit sich bringt.
Bisherige Studien beziehen sich zum großen Teil jedoch nur auf so genannte
Husbandry Procedures bei Kälbern. Weitere Untersuchungen im Rahmen operativer
Eingriffe sind deshalb erforderlich. Gleichwohl ein bekannter Kosten-Nutzen-Effekt
besteht, ist das multimodale Schmerzregime in der Praxis nicht weit verbreitet. Ein
Grund dafür ist die Befürchtung von unerwünschten Wirkungen durch NSAIDs, die
bisher beim Rind nur wenig untersucht wurden. Zudem fehlende adäquate Methoden
zur Schmerzbeurteilung beim Rind.
In diesem Zusammenhang wurde eine Studie an 25 Milchkühen der Rasse Holstein
Friesian in einem postpartalen Zeitraum von zwei bis 80 Tagen durchgeführt, welche
der Klinik für Rinder der Stiftung Tierärztliche Hochschule aufgrund einer
Labmagenverlagerung nach links vorgestellt und einer operativen Reposition in der
rechten Flanke unterzogen wurden.
Zusammenfassung 82
Die Probanden wurden geblindet randomisiert einer Carprofen (C) und Placebo-(P)
Gruppe zugeordnet und erhielten eine Stunde prä operationem und nach 72 Stunden
eine weitere Injektion Carprofen (1,4mg/kg KGW) oder Natriumchlorid intra venös.
Die Lokalanästhesie der Flanke erfolgte mit einer distalen Paravertebralanästhesie
und einer Infiltration der Schnittlinie in beiden Gruppen identisch.
Der Untersuchungszeitraum erstreckte sich vom Abend prä operationem bis zum
vierten Tag post operationem. Neben der täglichen Erfassung der Futteraufnahme
und Milchleistung wurden eine regelmäßige Verhaltensbeobachtung subjektiv mittels
Score und objektiv durch definierte Verhaltensparameter anhand eines Protokolls
sowie eine klinische Allgemeinuntersuchung durchgeführt. In der direkt
angrenzenden prä, intra und einstündigen postoperativen Phase wurden Herz-,
Atemfrequenz, mittlerer arterieller Blutdruck, Körpertemperatur, die Gehalte an
-Hydroxybutyrat, kurzkettige Fettsäuren und Cortisol zu definierten
Zeitpunkten ermittelt. Die 24stündige postoperative Phase, ausgehend von der
Rückkehr im Stall aus dem Operationssaal, wurde durch eine Videoüberwachung
ausgewertet. Des Weiteren wurden unerwünschte Wirkungen auf den
Gastrointestinaltrakt mittels makroskopischer Kotuntersuchung, dem hemoFec®
Stuhltest, sowie der Analyse von Serumpepsinogen und hämatolgischer Parameter
untersucht.
Im Vergleich der beiden Gruppen, weist die C-Gruppe über den Zeitraum von 20
Minuten intra bis zehn Stunden post operationem eine signifikant verminderte
schmerzinduzierte Cortisolantwort (Zeit x Gruppe p = 0,0117) auf. Für die
metabolischen Parameter konnten innerhalb beider Gruppen operativ bedingte
signifikante Zunahmen festgestellt werden, wobei die C-Gruppe tendenziell
niedrigere Werte aufweist. Zudem lässt sich eine bessere klinische Rekonvaleszenz
feststellen, die sich in einer signifikant vermehrten Wiederkauaktivität (C-Tiere 26,1 ±
2,2%, P-Tiere 18,9 ± 2,4%; prozentualer Anteil am 24-stündigen postoperativen
Beobachtungszeitraum) und aktiveren Liegephasen (C-Tiere 25,9 ± 2,0%, P-Tiere
16,5 ± 2,8%), sowie weniger schmerzassoziierten Verhaltensweisen (Visuelle
Analogskala, Multiple Pain Discomfort Scale) äußert. Anhaltspunkte für
Zusammenfassung 83
unerwünschte Wirkungen auf den Gastrointestinaltrakt können weder durch die
makroskopische Untersuchung, das Blutbild, den hemoFec®-Test noch durch die
Pepsinogen-Konzentration bestätigt werden.
In der Studie konnte gezeigt werden, dass der Einsatz von Carprofen im Rahmen
des präemptiven multimodalen Schmerzmanagements das Wohlbefinden der
Probanden deutlich gesteigert hat, ohne unerwünschte Wirkungen hervorzurufen. Als
ein sehr nützlicher Parameter zur Schmerzbewertung hat sich dabei die
Verhaltensbeobachtung erwiesen. Damit scheint für die Praxis ein solches
Schmerzbehandlungsregime auch außerhalb von Husbandry Procedures als
empfehlenswert.
Summary 84
7 Summary
Anne-Katrin List
The use of non-steroidal anti-inflammatory drugs within the multimodal pain
management of cattle with particular regard to the effectiveness of carprofen in
combination with local anaesthesia of the flank.
This study aims at providing a review of the present use of various non-steroidal anti-
inflammatory drugs (NSAIDs) for surgical procedures in cattle and to compare and
contrast their individual properties. In this context, the effectiveness of carprofen for
pain management during surgical correction of the displaced abomasum as well as
possible adverse effects of this NSAID on the gastrointestinal tract was investigated.
The considerable benefit of combining local, epidural- and injective-anaesthesia
(multi-modal pain management) has been demonstrated. So far, studies have been
focussed mainly on the use of NSAIDs in husbandry procedures, yet further
investigations on various surgical procedures are indispensable. Even though a
positive cost-benefit calculation is established for the use of NSAIDs, there is still
some reluctance of their routine use from the side of practitioners. This may on one
hand be due to the apprehension of adverse effects, which have to date not been
studied in great detail; on the other hand, there is still a lack of methods to assess
pain in cattle.
The study included 25 lactating German Holstein cows which suffered from left-sided
abomasal displacement and were patients referred to the Clinic for Cattle, University
of Veterinary Medicine, Hannover for surgical correction by laparatomy via the right
flank (Omentopexy; DIRKSEN (1967)). The animals were randomly assigned to
either a carprofen group (C) or a placebo group (P) and received an intravenous
injection of carprofen (1,4mg/kg BW) or an equal volume of sterile isotonic saline one
hour before commencing surgery as well as 72 hours after the operation. In both
groups, analgesia for surgery was achieved by local paralumbar nerve blockade and
Summary 85
infiltration of the incision line with about 160 ml Isocaine 2%® (Procainhydrochloride,
Selectavet, Weyarn-Holzolling, Germany).
Analyses were carried out in the period from the evening of the day before the
operation until four days after surgery. In addition to recording the daily food uptake
and mild yield, regular behavioural monitoring was subjectively evaluated and
objectively assessed via a score using defined behavioural and clinical parameters.
In the pre-, intra- and postoperative phase, heart and respiratory rate, body
temperature, mean arterial blood pressure as well as concentrations of glucose,
lactate, ß-hydroxy-butyrate, short chained fatty acids and cortisol were determined in
regular pre-set intervals. A video recording of the 24 hour post-surgical period,
starting from the return of the cow to the stable after the operation was evaluated.
Furthermore, macroscopic faecal examination, hemoFec® as well as the analysis of
pepsinogen in serum and haematological parameters were carried out to determine
adverse effects on the gastrointestinal tract.
In comparing the two groups, a significantly decreased pain-induced cortisol
response was detected in cows from group C during the entire period from 20
minutes from the start of the surgical procedure until ten hours after the operation
was completed (time x group p=0,0117). All metabolic parameters increased
significantly during the course of the operation, although animals from group C
generally exhibited lower values. Moreover, a better clinical reconvalescence,
expressed by significantly higher activity of rumination Wiederkauaktivität (C-Group
26,1 ± 2,2%, P-Group 18,9 ± 2,4%; percentile related to 24 hour postoperative
surveillance period), more active resting phases (C-Group 25,9 ± 2,0%, P- Group
16,5 ± 2,8%), as well as less pain associated behaviour (determined by visual
analogue scale and multiple pain discomfort scale) was demonstrated. Based on
macroscopic faecal examination, blood count, the hemoFec®-Test and pepsinogen
concentrations, there was no evidence of adverse effects on the gastrointestinal tract.
Summary 86
This study demonstrated that the use of carprofen in pre-emptive multimodal pain
management increased the wellbeing of the patients significantly without evoking
adverse effects. Behavioural monitoring proved to be a valuable parameter to assess
the pain of cows. Therefore, a pain management regime as demonstrated in this
study is recommendable not only in husbandry procedures, but also in other surgical
interventions.
87
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112
Danksagung
Mein erster Dank gilt Herrn Prof. Rehage für die Überlassung dieser Arbeit und die
mir entgegengebrachte Betreuung während ihrer Fertigstellung.
Besonders herzlich danken möchte ich Herrn Dr. Henning Meyer für die jederziet
gewährte tatkräftige Unterstützung und die hervorragende konstruktive
diskussionsfreudige Betreuung.
Der Konrad Adenauer Stiftung möchte ich für die finanzielle und ideelle Förderung
danken, deren Seminare und die Stipendiatengruppe Hannover mir eine wertvolle
Abwechslung boten.
Frau Prof. Dr. Kästner danke ich für die Hilfestellung bei der Auswertung und
Interpretation der Ergebnisse.
Des Weiteren möchte ich Herrn Dr. Beyerbach aus dem Institut für Biometrie und
Statistik für die freundliche Beratung danken.
Ein großes Dankeschön gilt Frau Dr. Maren Feldmann für ihre jederzeit gewährte
Hilfestellung bei der Beantwortung sämtlicher Fragen.
Danke sagen möchte ich vor allem den Tierpflegern für ihre helfende Hand, ohne die
meine Untersuchungen kaum möglich gewesen wären. Ebenfalls danken möchte ich
dem netten Laborteam.
Weiterer Dank gilt meinen Mitdoktoranden für ihre Unterstützung und die lustigen
aufheiternden Stunden. Besonders danken möchte ich dabei Ilka Schulze für die
stets entgegengebrachte Hilfe während und außerhalb der Untersuchungen.
113
Ein besonderer Dank gilt Sabine, Jenny, Metta, Dude und der restlichen Tanzgruppe
Nelson für Rage, leckeres Essen, die schöne Zeit und eine wunderbare
Freundschaft.
Der größte Dank aber gebührt meiner Familie, Tim und im Besonderen meinen
Eltern, für ihr Vertrauen und für ihre Liebe. Nur ihre Unterstützung hat mir diesen
Weg ermöglicht.