06.04.2019 Ralf G. Meyer1 | |
Schwelm, 06. April 2019
Therapie des M. Myeloms Konzept, aktuelle Entwicklungen
und Blick in die Zukunft
Priv.-Doz. Dr. Ralf Georg Meyer
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Agenda
• Monoklonale Gammopathie- Was ist das
- Wann und wie muss man aktiv werden?
• Multiples Myelom– Konzept der Therapie
– Focus auf die Erstlinie!
– Kurzer Blick in die Zukunft
Otto Kahler 1849-1893
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Lymphozyten:
die Zellen des spezifischen Immunsystems
ImmunrezeptorenDie Erkennungsstrukturen des Immunsystems
Waffen des Immunsystems
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Waffen des Immunsystems
Lymphozyten:
die Zellen des spezifischen Immunsystems
KillerzellenZellzerstörung
PlasmazellenAntikörper
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Antikörper = „Immunglobuline“
Antikörper
-S-S--S-S-
Schwere Ketten
Leichte Ketten Klassen von Antikörpern
Monomere- IgG, IgD, IgG
Dimere- IgA
Pentamere- IgM
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Monoklonale Gammopathie
Vermehrung von
1. IgG, IgA, IgD: typisch für Plasmazellerkrankungen:
- MGUS, Multiples Myelom, Plasmozytom
2. IgM: typisch für das „lymphoplasmozytische Lymphom“
- Morbus Waldenström
Häufige Diagnosen bei Monoklonaler Gammopathie
Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz- Vermehrung von Antikörpern / Leichtketten einer einzelnen Plasmazelle
Smoldering Multiple Myeloma: unkontrollierte („bösartige) Vermehrung einer Plasmazelle ohne Organschaden
Multiples Myelom: Therapiepflichtige Vermehrung einer Plasmazelle mit (drohendem) Organschaden
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Die Unterschiede en detail
• MGUSM-Protein < 3 g/dL und KM-Plasmazellen< 10% und Fehlen von CRAB
• Smoldering Myeloma (SMM)M-Protein ≥ 3 g/dL oder monokl. Proteinurie (≥ 500 mg/24h) oder
KM-Plasmazellen zwischen 10 und 60% und Fehlen von Amyloidose
oder Myelom-definierenden Veränderungen
• Multiples Myelom
Kriterien des SMM (M-Protein, Plasmazellen) und „IMWG-Kriterien“
• Solitäres PlasmozytomSolitäres Plasmozytom mit KM-Befall < 10% und ohne CRAB
Ke
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Th
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The
rap
ie
Rajkumar & Kumar, Mayo Clin Proc. 2016;91(1):101-119
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Multiples Myelom: IMWG-Kriterien
• Histologischer Nachweis – Plasmazellen (im Knochenmark > 10%)
und
• CRAB Kriterien– Kalzium erhöht
– Niereninsuffizienz
– Anämie (Blutarmut)
– ≥ 1 Knochenherd im Röntgen oder Computertomogramm
und / oder
• Weitere Kriterien („slim-CRAB“)– Pathologische Veränderungen der „Leichten-Ketten“)
– Plasmazellen im Knochenmark > 60%
– > 1 Läsion im MRT
Rajkumar ASH Educational Book 2015
Org
ansc
had
en
dro
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Org
ansc
had
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Assoziierte Erkrankungen
• Monoklonale Gammopathie Unklarer Signifikanz
• Plasmozytom (im eigentlichen Sinne)
• Multiples Myelom ohne Therapieindikation (SMM)
• Behandlungsbedürftiges Multiples Myelom
• Plasmazellleukämie
Urs
ach
en
Merlini and Palladini ASH Hematology Education 2012:
www.st-johannes.de06.04.2019 Ralf G. Meyer12 | |
Diagnostik des Multiplen Myeloms
• Blutuntersuchungen– Eiweiße im Blut
– Folgeerkrankungen
(Blutbildung, Niere, Knochen etc…)
• Knochenmarkpunktion– Diagnosesicherung
– Risikoabschätzung
• Röntgendiagnostik (CT, evtl. PET-CT oder MRT)– Nachweis von Frakturen
– Stabilitätsbeurteilung
Benötigt jeder Patient mit MG ein CT und eine Knochenmarkpunktion?
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MGUS : Häufigkeit und Risiko
Kyle-RA, BJH, 2006
ASH 2018
3,2% aller Menschen > 50J Therapiepflichtiges M. Myelom. 1% pro Jahr
Häufigkeit der MGUS Risiko für eine Progression
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MGUS: Mayo Stratification of Myeloma and Risk-Adapted Therapy (mSMART)
Risiko hängt ab von:
• „MG“ ≥ 15 g/l
• Nicht IgG Isotyp
• Abnormale Leichtketten-Verhältnis
(<0,26 oder > 1,65)
Rosinol Mayo Clin Proc. 2007;428-434; Mikhael Mayo Clin Proc. 2013;88:360-76.
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Procedere MGUS
2 oder 3 Risiofaktoren
• Knochenmarkdiagnostik und CT-Plasmozytomstatus
• -> hämatologische Kontrollen sinnvoll
Low risk MGUS (kein Risikofaktor)
• „baseline BM examination or skeletal radiography is not routinely
indicated“
• -> Kontrollen können (z.T.) hausärztlich erfolgen
…. ist das Multiple Myelom die einzige Sorge?
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Assoziierte Erkrankungen
• MGUS
• Plasmozytom (im eigentlichen Sinne)
• Multiples Myelom ohne Therapieindikation (SMM)
• Behandlungsbedürftiges Multiples Myelom
• Plasmazellleukämie
• AL-Amyloidose
Urs
ach
en
Folg
e
Merlini and Palladini ASH Hematology Education 2012:
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AL-Amyloidose: die andere Gefahr
• AL: Häufigste Form der Amyloidose
• Ablagerung von Eiweißfragmenten im Gewebe
• Gehäuft bei MG lambda-LK Restriktion und t(11;14)
Mollee et al. Int. Med. Journal 2014
Differentialdiagnose
AL: Leichtketten
ATTR: Transthyretin
(wt/mut)
AA: Serum Amyloid A
Afib: Fibrinogen
AB2M: Beta2-MG
ALys: Lysozym
ALect: LCF2
AGel: Gelsolin
MULTIPLES MYELOMTherapiestrategie und neue Entwicklungen
Andreas Kreft, Institut für Pathologie, Universitätsmedizin Mainz
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Therapie des Multiplen Myeloms: Historie
1960er │ 1970er │ 1980er │ 1990er │ 2000er │ 2010er │ 2020er
Allogene HSZT:
Unterschiedliche Therapiekonzepte in Abhängigkeit vom Alter bzw. vom Status „fit for transplant“
1998: Thalidomid: Zulassung in den USA (in Europa 10 Jahre später!)
2006: ZulassungLenalidomid
2013: ZulassungPomalidomid:
Doxorubicin
Alexanian:Melphalan + Prednisolon (MP)
Cyclophosphamid
Verschiedene Kombi ohne Vorteil gegenüber MP
2010Bendamustin: Zulassung in Europa
2003: Bortezomib: Zulassung in den USA (in Europa 1 Jahr später)
2015: ZulassungCarfilzomib
2016: ZulassungIxazomib
2015: ZulassungPanobinostat
2016: ZulassungDaratumumab
2016: ZulassungElotuzumab
CAR-T- bcma- Slam-F7
IsatuximabMOR202
Hochdosistherapie + autologe HSZT
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Mögliche Angriffspunkte beim MyelomKinase-Inhibitoren
CDK 1, 2, 5, 9
FGFR3
cKit / PDGFR
VEGF-R
IGF-1R
EGF-R
PKC
mTORC1 mTORC2
Monoklonale Antikörper
CS-1
CD38
CD138
CD56
CD40
BAFF
KiR
IL-6
Elotuzumab
Daratumumab / Isatuximab /MOR202
nBT062-DM4
Lorvotuzumab
Dacetuzumab / Lucazumumab
Tabalumab
IPH2101
Siltuximab
Zalypsis
Veliparib
TH-302
Arry-520
MLN8237
SeleciclibIMiDe
Thalidomid
Lenalidomid
Pomalidomid
Signalwege-Inhibitoren
AKT
mTORC1
mTOR C1/C2
Farn Transf
p38 / MAPK inh.
p38 / JNK akt.
MEK
HDAC-Inhibitoren
Panobinostat
Vorinostat
Romidepsin
Givinostat
Rocilinostat
Proteasom-Inhibitoren
Bortezomib
Carfilzomib
Ixazomib
Oprozomib
Marizomib
DNA-schädigende Agenzien
DNA-schädigend
PARP-Inh.
Hypoxie-akt. Alkylanz
Alkylanzien
Melphalan
Cyclophosphamid
Bendamustin
Melflufen
Zellzyklus-Inhibitoren
KSP Inh.
Aurora K Inh.
CDK 4/6 Inh.
HSP90-Inhibitoren
Tanespimycin
AUY922
MAPK
MEK
Raf
Ras
PI3K
Akt
Lymph.
NK-Zelle
Perifosin / GSK2110183
Everolimus / Temsirolimus
MLN0128 / INK128
Tipifarnib
SCIO-469
Aplidin
Selumetinib
Selektiver Inhibitordes nukleären Exports
XPO1 Selinexor
BCL2-Inhibitor
BCL2 Venetoclax
Modifiziert nach Ocio Leukemia 2014
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Therapiekonzept
Induktion Hochdosis
Dauertherapie (MP-artig)
fit for HDT
unfit for HDT
Konsolidierung Erhaltung
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MP +/- Thalidomid bei „Non-Transplant“ Patienten (Metaanalyse)
25
Was bringen die neuen Substanzen?
32,7 39,3
MPT
MP
Fayers PM, et al. Blood. 2011;118:1239-47.
www.st-johannes.de06.04.2019 Ralf G. Meyer26 | |
26
Was bringen die neuen Substanzen?
San Miguel JCO 2013
MP +/- Bortezomib (VISTA) bei „Non-Transplant“ Patienten
Gesamtüberleben
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RD oder Rd: Lenalidomid und Steroide
Lenalido. 25 mg
Dexa 40 mg tgl.
Dexa 40 mg tgl.
Rajkumar Lancet Oncology 2010 11(1): 29
Endpunkt: Ansprechen nach 4 Zyklen Therapie
Patienten wurden weiter therapiert oder erhielten eine ASCT
90
70
50
30
10
Pa
tie
nte
n%
RD
(n = 214)
Rd
(n = 208)
ORR = 81%
ORR = 70%
p = 0.009
PR
CR+VGPR
31
50
30
40
Ges
amtü
ber
leb
en %
Monate
Vorzeitiger Stopp
www.st-johannes.de06.04.2019 Ralf G. Meyer29 | |
Metaanalyse Rd in der Erstlinie
Weisel Leuk Lymphoma 2017; 58, 153-161
www.st-johannes.de06.04.2019 Ralf G. Meyer30 | |
…. Und dann noch Bortezomib (VRd)
Durie ASH 2015 & Lancet 2018
Pro
gre
ssio
nsfr
eie
s Ü
be
rle
ben (
%)
Ge
sa
mtü
be
rleben
(%
9)
Monate Monate
SWOG S07777
474 Patienten erhielten entweder Rd oder VRd
Danach erhielten alle Patienten eine Rd-Erhaltung
PFS
(%
)Ü
be
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be
n o
hn
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ort
sch
reit
en
OS
(%)
Ge
sam
tüb
erl
eb
en
Diskussion
• VRd ist Rd überlegen
• Aber um den Preis häufigerer Polyneuropathie
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Zusätzlich Daratumumab
Alcyone:„VMP“ + / - Daratumumab
MAIA:„Rd“ + / - Daratumumab
Mateos ASH 2017 & NEJM 2018
Dimopoulos ASH2018, Facon ASH2018, LBA-2
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Nicht-transplantable Patienten
• Rd oder VMP waren bis vor kurzem noch Standard
• Rd ist dabei als Dauertherapie vorgesehen
• VRD ist Rd überlegen (aber nicht zugelassen)
• Dara-VMP ist VMP überlegen
• Dara-Rd ist Rd überlegen
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Komponenten der Erstlinienbehandlung
Konsolidierung Erhaltung
Dauertherapie (MP-artig)
Induktion Hochdosisfit for HDT
unfit for HDT
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Komponenten der Erstlinienbehandlung
Konsolidierung ErhaltungInduktion Hochdosisfit for HDT
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Erhaltungstherapie mit Lenalidomid
P. McCarthy, ASCO 2016
www.st-johannes.de06.04.2019 Ralf G. Meyer36 | |
McCarthy et al.,JCO 2017;35: 3279-3289
Progressionsfreies Überleben
29,3 Monate
LEN Erhaltung nach ASCT
Metaanalyse von 1.208 Patienten
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Gesamtüberleben
LEN Erhaltung nach ASCT
Metaanalyse von 1.208 Patienten
McCarthy et al.,JCO 2017;35: 3279-3289
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Komponenten der Erstlinienbehandlung
Konsolidierung ErhaltungInduktion Hochdosisfit for HDT
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Die beste Behandlung vor Transplantation
MM5 Studie der GMMG
• Nicht-Unterlegenheit von VCD
verglichen mit PAd
Nebenwirkungen
• VCD: mehr Hämatotox
• PAd: mehr Neurotox
Mai, Leukemia 2015; 29:1721-1729
www.st-johannes.de06.04.2019 Ralf G. Meyer40 | |
Chemotherapie-freie Induktion: VTD?
4 x VTD (21 Tage Zyklus)Bortezomib (s.c.)Dexamethason (p.o.) Thalidomid (p.o.)
Stammezellsammlungnach Zyklus 3
Autologe HSCTKonditionierungEinfach / TandemTherapie nach Tx
Zen
tru
ms-
ents
chei
du
ng
Moreau Blood 2016
*HSCT = Blutstammzelltransplantation
Nebenwirkungen- Insgesamt vergleichbar- Mehr Neutropenie in VCD (33,1 vs 18,9%)- Mehr PNP grad 2-4 in VTD (21,9 vs 12,9%)
Ergebnisse - Wahrscheinlichkeit für tiefere Remission
mit VTD gegenüber VCD erhöht- Noch keine Überlebensdaten
Kritik- hohe Steroid-Dosen- Ist der Vorteil von VTD die PNP wert?
4 x VCD (21 Tage Zyklus)Bortezomib (s.c.)Dexamethason (p.o.) Cyclophosphamid (p.o.)
IFM 2013-04
www.st-johannes.de06.04.2019 Ralf G. Meyer43 | |
DSMM XIV: RAD vs. VRD
Knop ASCO 2017
• Post-Induktions-Response Rate = 1. primärer Endpunkt
• (noch) kein Vorteil für VRd (evtl. bei HR-Zytogenetik?)
• Verträglichkeit in beiden Armen gut, mit mehr PNP und
Dosisanpassung mit VRd
N=460
www.st-johannes.de06.04.2019 Ralf G. Meyer44 | |
Studien der deutschen Studiengruppe
für transplantable Patienten
• HD 6 Studie: VRD +/ - Elotuzumab
• DSMM XVII-Studie: KRD +/ - Elotuzumab
www.st-johannes.de06.04.2019 Ralf G. Meyer45 | |
Studien der deutschen Studiengruppe
für transplantable Patienten
• HD7 Studie: VRD +/ - Isatuximab
www.st-johannes.de06.04.2019 Ralf G. Meyer46 | |
Zusammenfassung Teil 2
Patienten „fit for transplant“
• Lenalidomid-Erhaltung ist Standard nach Hochdosistherapie
• Die Kombination VCD ist der Standard in der Induktion
außerhalb von Studien
• In den aktuellen Studien werden die Antikörper bereits in
Kombination von „PI“ + „IMID“ geprüft
• Frage: Muss man überhaupt noch transplantieren?
www.st-johannes.de06.04.2019 Ralf G. Meyer47 | |
OS
(%)
PFS
(%
)
Ist nach VRD die Transplantation notwendig?
• Phase III Studie: bei Patienten ≤ 65 Jahre in der Erstlinie
• 764 Patienten wurden gescreent, 700 randomisiert
Attal NEJM 2017
3 x VRD SZ-Mobi mit HD-Cy R
5 x VRD
MD-Mel 200 + auto HSZT x VRD
Len-Erhaltung
Response RVD Tx P-Wert
CR 169 (48) 205 (59) 0,03
VGPR 101 (29) 102 (29) 0,001
MRDneg 65% 79% < 0,001
www.st-johannes.de06.04.2019 Ralf G. Meyer49 | |
Ist nach KRD die Transplantation notwendig?
• Forte Phase II Studie
Gay ASCO 2017 & ASH 2018
• Mehr Nebenwirkungen im KRd-Arm• Schlechtere Mobilisierung im KRd-Arm• Bisher noch kein eindeutiger Vorteil im
Ansprechen
www.st-johannes.de06.04.2019 Ralf G. Meyer50 | |
Zusammenfassung Teil 3
• Chemotherapie-freie Induktion wird zunehmend zum
Standard
• Hochdosistherapie bleibt in der Erstlinie Standard
• Einige Studiengruppen versuchen nun, Subgruppen für
unterschiedliche Therapien zu testen
www.st-johannes.de06.04.2019 Ralf G. Meyer51 | |
…can be cured …is a chronic disease
Multiple Myeloma
www.st-johannes.de06.04.2019 Ralf G. Meyer53 | |
HLA: Fremde oder eigene Zelle?
Körperzelle
Cα Cβ
VβVα
Immunzelle
Immunrezeptor
www.st-johannes.de06.04.2019 Ralf G. Meyer54 | |
ER
Protein
HLA: Fremde oder eigene Zelle?
Körperzelle
Cα Cβ
VβVα
Immunzelle
ImmunrezeptorPeptide:Individuelle Eigenschaften- Fremd/eigen- Viren- Tumor….
www.st-johannes.de06.04.2019 Ralf G. Meyer56 | |
Cα Cβ
VβVα
T-Zelle
Tumorzelle
Keine Erkennung
Aktuelle Entwicklung I: BiTe-Moleküle
Moleküle aus 2 Fab-Fragmenten= zwei Erkennungsstrukturen
www.st-johannes.de06.04.2019 Ralf G. Meyer57 | |
Cα Cβ
VβVα
Immunzelle
Tumorzelle
Keine Erkennung
Aktuelle Entwicklung II: CARs
Chimäre Antigen Rezeptoren
Mischung aus TCR undund Antikörper-Fab
www.st-johannes.de06.04.2019 Ralf G. Meyer58 | |
Zulassungen CARs und BiTe
• Blinatumumab (anti CD19/CD3 BiTe):
-> Akute Lymphatische Leukämie (ALL)
• Tisagenlecleucel (CD19-CAR):
-> ALL und diffus-großzellige B-Zelllymphome
• Axicabtagene Ciloleucel (CD19-CAR):
-> Diffus-großzellige B-Zellymphome
www.st-johannes.de06.04.2019 Ralf G. Meyer59 | |
Zhao ASCO 2017
LCAR-B38M: ein BCMA-spezifischer CAR
Patient 6
Patient 17
www.st-johannes.de06.04.2019 Ralf G. Meyer60 | |
Klinik für Innere Medizin II
Ralf Georg MeyerTel: (+49 231) 18 43-35211E-Mail: [email protected]
http://www.joho-dortmund.de/klinik-fuer-innere-medizin-ii.html