Spezielle Hämostasediagnostik
- Indikationen
- Testspektrum
- Diagnostische Algorithmen
Hämostase-diagnostik
präventiv konklusiv
„Monitoring“
Hämostasediagnostik: Ansätze
Konklusive Diagnostik: Ziele
- Nachweis/Ausschluss einer Hämostase-störung.
- Kausalitätsanalyse: Identifizierung desmolekularen Phänotyps/Genotyps.
- Bewertung der klinischen Relevanz.
Konklusive Diagnostik: Indikationen
- Hämorrhagische Diathesenangeborenerworben
- Thromboembolische ErkrankungenakutThrombophilie
- KombinationserkrankungenDIC/TTP/HUS
HD: Klinischer Phänotyp
- Symptomatisch unter Alltagsbedingungen- Spontane Blutungen- Hämatomneigung, etc.
- Symptomatisch in Risikosituationen- perioperative Blutungen- periinterventionelle Blutungen- peripartale Blutungen
Eigen- und Familienanamnese
- Anzahl und Lokalisation von Blutungen
- Anzahl tranfusionspflichtiger Blutungen
- Erstmanifestationsalter
- Blutungstyp
- Erbmodus
- Medikamentenanamnese
Anamnese: Beurteilung
Pro HD:
- Hämatome > 5 cm
- Hämatome am Stammbereich
- Suggilationen
- petechiale Blutungen
- Epistaxis nasi, rezidivierend, wechselseitig
- nicht operationsadäquate Blutungen
- Blutungen > 5 min bei kleineren Verletzungen
- intraartikuläre/intramuskuläre Blutungen
- gynäkologisch nicht erklärbare Hb-wirksameMenstruationsblutungen
Anamnese: Beurteilung
Contra HD:
- perimenstruelle Hämatomneigung
- Hämatomneigung auf Extremitäten begrenzt
- einseitiges Epistaxis nasi
HD: Ursachen
- Alle an der Blutstillung beteiligten Komponenten können bei Fehlfunktion eine HD auslösen.
Basisdiagnostik
Aufbaudiagnostik
+
Stufendiagnostik
Basisdiagnostik: Kriterien
Die Parameter sollen ...
- einen hohen negativen/positivenprädiktiven Wert.
- differenzialdiagnostisch richtungs-weisend sein.
- zeitnah verfügbar sein.
- sollen ein angemessenes Preis-Leistungs-verhältnis aufweisen.
Basisdiagnostik: HD
- Thrombozytenzahl (EDTA-/Citratblut)
- Peripherer Blutausstrich
- In-vitro-Blutungszeit (PFA-100)
- Globalteste: aPTT/Quick-WertFaktor-XIII-Aktivität
- von-Willebrand-Faktor Antigen/Ristocetin-Kofaktor
PFA-100 P P P N/P P
Thrombozytenzahl N P P N N
Blutausstrich N N P N N
aPTT/Quick-Wert N N N P N/PFXIII
vWF-Parameter N N N N P
N = im Referenzbereich, P = pathologisch
Cluster: Thrombozytäre HD
DD: Thrombozytär-bedingte HD
- Isolierte ThrombozytopenieAbsent radii-SyndromAmegakaryozytäre Thrombozytopenie
KM-Diagnostik
- Thrombozytopathie DD orientiert an Blutausstrich
Giant platelet
„Giant platelets“
May-Hegglin-Anomalie
DD: Thrombozytopathie
Thrombozyen-größe (MPV)
Mikro-Platelets
Wiskott-Aldrich-Syndrom
„Giant“-Platelets
May-Hegglin-Anomalie
< 6 fl > 15 fl
DD: G-Platelets
DD: Storage-Pool-Erkrankungen/
Glanzmann
7 - 11 fl
PFA-100 P P P N/P P
Thrombozytenzahl N P P N N
Blutausstrich N N P N N
aPTT/Quick-Wert N N N P N/PFXIII
vWF-Parameter N N N N P
N = im Referenzbereich, P = pathologisch
Cluster: Plasmatische HD
HD: Differenzialdiagnostik Faktorenmangel
Einzelanalysen• FVII
Einzelanalysen• • • •
APTT
Thromboplastinzeit
APTT
< 70% > 70%
Einzelanalysen• HMWK• Präkallikrein• FXII• FXI• FIX• FVIII• von Willebrand- Parameter
pathologisch
Klinisch relevanter Faktorenmangelausgeschlossen
normal pathologisch normal
HD: Differenzialdiagnostik Faktorenmangel
Einzelanalysen• FVII
Einzelanalysen• FX• FV• FII• Fibrinogen
APTT
Thromboplastinzeit
APTT
< 70% > 70%
Einzelanalysen• HMWK• Präkallikrein• FXII• FXI• FIX• FVIII• von Willebrand- Parameter
pathologisch
Klinisch relevanter Faktorenmangelausgeschlossen
normal pathologisch normal
PFA-100 P P P N/P P
Thrombozytenzahl N P P N N
Blutausstrich N N P N N
aPTT/Quick-Wert N N N P N/PFXIII
vWF-Parameter N N N N P
N = im Referenzbereich, P = pathologisch
Cluster: von Willebrands disease
GPIb
Kollagenfibrillen
vWF
GPIb
GPIb
von Willebrand Faktor (vWF)
FVIII FVIIIa FIXa
FX
vWF-Parameter
- vWF-Antigen (vWF-Ag)
- Ristocetin-Cofaktor (RiCof)
- Collagen-Binding-Assay (CBA)
- vWF-Multimeranalyse
- Faktor-VIII-Aktivität
- Faktor-VIII-Binding-Assay
- Ristocetin-induzierte Thrombozytenaggregation
Ristocetin-Cofaktor:
Kollagenfibrillen
vWF
GPIb
GPIb
GPIb
CBA-Messgröße:
Kollagenfibrillen
vWF
GPIb
GPIb
GPIb
vWFvWF
vWF
1 2 3
Collagen-binding-assay (CBA)
MovWF
Kollagenfibrillen
vWF
nein
DD: FVIII-MangelvWE, Typ2N
positiv
Verdacht vWE
CBA pathologisch
vWE laboranalytisch nicht nachweisbar
RiCof pathologisch
vWF-Ag erniedrigt
ja
FVIII pathologisch
ja ja
nein
Diagnostischer Algorithmus vWE
nein
nein
PFA-100 N P P N/P P
Thrombozytenzahl N P P N N
Blutausstrich N N P N N
aPTT/Quick-Wert N N N P N/PFXIII
vWF-Parameter N N N N P
N = im Referenzbereich, P = pathologisch
Kein pathologischer Befund
DD: Basisdiagnostik negative
Basisdiagnostik
HyperfibrinolyseVaskulär-bedingte HDHD unklarer Genese
negativ
Parameterprofil: Hyperfibrinolyse
- Fibrinogen
- Alpha-2-Antiplasmin-Aktivität
- Plasminogen
- D-Dimer
Vaskulär-bedingte HD
Diagnosekriterien:
- Klinische Phänotyp
plus
- unauffällige Laboranalytik
Klinischer Phänotyp?
HD-Laboranalytik: Bewertung
HD-Laboranalytiknegativ
HD: Klinischer Phänotyp
- Symptomatisch unter Alltagsbedingungen- Spontane Blutungen- Hämatomneigung, etc.
- Symptomatisch in Risikosituationen- perioperative Blutungen- periinterventionelle Blutungen- peripartale Blutungen
Klinische Diagnose HD
HD unklarer Genese
HD-Laboranalytik: Bewertung
HD wahrscheinlich/unwahrscheinlich
sicher fraglich
HD-Laboranalytiknegativ
Konklusive Diagnostik: Indikationen
- Hämorrhagische Diathesenangeborenerworben
- Thromboembolische ErkrankungenakutThrombophilie
- KombinationserkrankungenDIC/TTP/HUS
Blutungen: Genese
HD = hämorrhagische Diathese
HDtrauma-tisch
Fragen
- Besteht eine Hämostasestörung?
- Welche Diagnostik ist erforderlich/möglich?
- Welches Therapiekonzept?
Blutungen: Bewertung
Bedrohliche Blutung:Vital-bedrohlichzu bleibenden Schäden führend
Schwere - mittelschwere Blutung:Transfusionspflichtige BlutungHb*-wirksame Blutung
Leichte Blutung:Nicht Hb*-wirksame Blutung
* innerhalb eines 24h Intervalls
Massiver Blutverlust: Definition
Verlust des
- 1-fachen Blutvolumens* inZeitraum < 4 h
- 1,5 – 2-fachen Blutvolumens in24 h
* 70 kg Patient 10 EKs
Notfall: Massiver Blutverlust
Verdachtsdiagnose: Verlustkoagulopathie
orientierende Diagnostik
initiale Therapie
gleichzeitig
- Thrombozytenzahl: < 50.000/µl
- APTT: > 1,5fach
- Quick-Wert: < 40%
- Fibrinogen: < 100 mg/dl
Verlustkoagulopathie: Labordaten
- Thrombozytenzahl:
- APTT:
- Quick-Wert:
- Fibrinogen:
Verlustkoagulopathie: Verlauf*
* unter Substitution
Blutungen: Bewertung
Bedrohliche Blutung:Vital-bedrohlichzu bleibenden Schäden führend
Schwere - mittelschwere Blutung:Transfusionspflichtige BlutungHb*-wirksame Blutung
Leichte Blutung:Nicht Hb*-wirksame Blutung
* innerhalb eines 24h Intervalls
Basisdiagnostik
Aufbaudiagnostik
+
Stufendiagnostik
Basisdiagnostik: Erw.-HD
- Thrombozytenzahl (EDTA-/Citratblut)
- Thrombelastogramm
- Globalteste: aPTT/Quick-WertFaktor-XIII-Aktivität
- Faktoren V/VIII, FibrinogenThrombinzeit/Reptilasezeit
- von-Willebrand-Faktor Antigen/Ristocetin-Kofaktor
Hämostase-diagnostik
präventiv konklusiv
„Monitoring“
Hämostasediagnostik: Ansätze
Präventive Diagnostik
Ziel:Nachweis einer Hämostasestörung vor Auftreten einer klinischen Symptomatik.
Beispiele:präoperative Risikoeinschätzung(Thrombophiliediagnostik)
Testprofil:ScreeningtesteTeste mit hoher Sensitivität technisch einfach
Präop. Hämostasediagnostik
- Die Anamnese bietet den höchsten positiven prädiktiven Wert.
- Die Erfassung der Anamnese sollte standardisiert erfolgen.
Präventive Diagnostik
Ziel:Nachweis einer Hämostasestörung vor Auftreten einer klinischen Symptomatik.
Beispiele:präoperative Risikoeinschätzung(Thrombophiliediagnostik)
Testprofil:ScreeningtesteTeste mit hoher Sensitivität technisch einfach
Praeventive Thrombophiliediagnostik
Potenzielle Indikationen:- präoperativ- vor hormoneller Substitutionstherapie- vor Erstverschreibung der „Pille“- bei familiärer Prädisposition
Tatsächliche Indikationen:- bei familiärer Prädisposition
Konklusive Diagnostik: Indikationen
- Hämorrhagische Diathesenangeborenerworben
- Thromboembolische ErkrankungenakutThrombophilie
- KombinationserkrankungenDIC/TTP/HUS
Thrombophiliediagnostik: Ziele
typische Anamnese/Klinik
ja nein
UrsachenfindungRisikobewertung
ScreeningRisikobewertung
Sekundärprophylaxe Primärprophylaxe
Thrombophile Risikofaktoren: rel. Risiken
APC-Resistenz/FV-Leiden-Mutation heterozygot: 4 – 8homozygot: 15 – 30
Prothrombin-G20210A-Mutationheterozygot: 2 – 4homozygot: 12
FVIII-Aktivität > 150%: 5
Milde Hyperhomozysteinämie: 2 – 6 Protein-C- und Protein-S-Mangel: - Antithrombin-Mangel: -
Antiphospholipid-Antikörper: 15 - 39
AT FXa/FIIa AT-FXa/-FIIa
chromogenesSubstrat OD
FXa/FIIa
+
AT-Bestimmung: Prinzip
TM
FX
FIXa
FII
FIIa
FVa
Blutfluss
FIIa
Das Protein-C-System
FVIIIa FVIIIi
FIIa
PC
APCFXaPS
FVi
PC APC
Substrat OD
Protac
Protein-C-Aktivitätstest: Prinzip
Protein-C-Bestimmung
Messparameter: Amidolytische Aktivitätnach PC-Aktivierung durch Protac
Befundmitteilung: in Prozent bezogenauf Normalplasma
Grenzwerte:Graubereich: 65 – 55 %heterozygoter PC-Mangel: < 55 %homozygoter PC-Mangel: < 10 %
PS APC
FVa FVi
Protein-S-Bestimmung: Prinzip (1)
+
FVIIIa FVIIIi
PS APC
FVa FVi
Protein-S-Bestimmung: Prinzip (2)
+
FVIIIa FVIIIi
FVa
aPTT-Bestimmung
Thrombophile Risikofaktoren: rel. Risiken
APC-Resistenz/FV-Leiden-Mutation heterozygot: 4 – 8homozygot: 15 – 30
Prothrombin-G20210A-Mutationheterozygot: 2 – 4homozygot: 12
FVIII-Aktivität > 150%: 5
Milde Hyperhomozysteinämie: 2 – 6 Protein-C- und Protein-S-Mangel: - Antithrombin-Mangel: -
Antiphospholipid-Antikörper: 15 - 39
Antiphospholipid-Antikörper
PL-Ak
FII: Prothrombin
FII
APA: Immunologische Verfahren
PlPhospholipid
Mikrotiterplatte
*-IgG/M-Ak
Pl
Antiphospholipid-Ak
Lupus Antikoagulans
Anti-Cardiolipin-Antikörper
Anti-ß2-Glykoprotein-Antikörper
Antiphospholipid-Antikörper
Lupus Antikoagulanzien (LA)
- Gegen gerinnungsaktive Phospholipide
gerichtete Antiphospholipid-Antikörper.
- In vitro: Verlängerung von phospholipid-
abhängigen Gerinnungstesten.
LA-Diagnostik: Prinzip
- Phospholipidabhängiger Gerinnungstest.
- Phospholipide werden zur limitierenden Größe.
Lupus-Antikoagulanz-Diagnostik
- Lupus-sensitive aPTT
- Diluted Russels Viper Venom Time
- Kaolin-Clotting-Time-Index
- Textarin-Ecarin-Ratio
FII
FX
Phospholipidmembran
Faktor VaFXa
FIIa
Der Prothrombinasekomplex
RVV
dRVV-Test: Einflussgrößen
- Plasmaspiegel der Faktoren X, V, II und des Fibrinogens
- Therapie mit Xa- und Thrombin-inhibitoren
Thrombophile Risikofaktoren: rel. Risiken
APC-Resistenz/FV-Leiden-Mutation heterozygot: 4 – 8homozygot: 15 – 30
Prothrombin-G20210A-Mutationheterozygot: 2 – 4homozygot: 12
FVIII-Aktivität > 150%: 5
Milde Hyperhomozysteinämie: 2 – 6 Protein-C- und Protein-S-Mangel: - Antithrombin-Mangel: -
Antiphospholipid-Antikörper: 15 - 39
Thrombophiliediagnostik: Ziele
typische Anamnese/Klinik
ja nein
UrsachenfindungRisikobewertung
ScreeningRisikobewertung
Sekundärprophylaxe Primärprophylaxe
Christiansen SC et al. JAMA 2005; 293: 2352 - 2361
Häufigkeit der Rezidivthrombose
D-Dimer und RezidivthrombosePalareti G et al., Risk of venous thromboembolism recurrence: high negative predictive value of D-dimer performed afteroral anticoagulation is stopped. Thromb Haemost 2002; 87: 7 – 12
Fattorini A et al., Risk of deep vein thrombosisrecurrence: high negative predictive value of D-Dimer performed during oral anticoagulation.Thromb Haemost 2002; 88: 162 – 163.
Palareti G et al., Predictive value of D-Dimer test for recurrentvenous thromboembolism after anticoagulation withdrawal insubjects with a previous idiopathic event and in carriers of congenital thrombophilia.Circulation 2003; 108: 313 – 318.
Palareti G et al., Circulation 2003; 108: 313
Palareti G et al., Circulation 2003; 108: 313
Fibrin-Quervernetzung
D
DFaktor XIIIa
E
Fibrin: Plasminspaltung
D E
E D
Plasmin
Plasmin
D-Dimerbestimmung: Prinzip
D
D
D D
E
Fibrinogen
D-Dimer
D-Dimerbestimmung: Prinzip
D
D
D D
E
Fibrinogen
D-Dimer
-D-Dimer-Ak
D-Dimerbestimmung: Prinzip
D
D-D-Dimer-Ak
Mikrotiterplatte
* *-Fibrin-Ak
Konklusive Diagnostik: Indikationen
- Hämorrhagische Diathesenangeborenerworben
- Thromboembolische ErkrankungenakutThrombophilie
- KombinationserkrankungenDIC/TTP/HUS
D-Dimer: Diagnostische Bewertung
Die diagnostische Bewertung der D-Dimerwerte
ist abhängig von:
- der vermuteten Thromboselokalisation
- dem vermuteten Alter der ThromboseHalbwertszeit D-Dimer: 8 h
- Begleiterkrankungen
- der klinischen Situation des Patienten
Konklusive Diagnostik: Indikationen
- Hämorrhagische Diathesenangeborenerworben
- Thromboembolische ErkrankungenakutThrombophilie
- KombinationserkrankungenDIC/TTP/HUS
DIC-Diagnostik: Zielsetzung
- Nachweis einer DIC
- Ausschluss einer DIC
DIC: Prädisponierende Erkrankungen
- Septikämien- Traumata
PolytraumaSchädel-Hirn-TraumenFettembolien
- Maligne ErkrankungenLeukämienSolide Tumoren (Pankreas- & Prostata-Ca.)
DIC: Labordiagnostik
Parameter Kritischer Tendenz Wert ohne
Therapie
Thrombozyten: 100.000/µl
APTT: > 1,5 fach
Quick-Wert: < 50%
DIC: Labordiagnostik
Parameter Kritischer Tendenz Wert o. Therapie
Fibrinogen: < 100 mg/dl
Faktor V: < 50 %
Antithrombin: < 50%
D-Dimer: > 1 µg/ml
Lösliches Fibrin: > 150 nM/L
Prädisponierende Grunderkrankung
Thrombozyten< 100.000/µl
Fibrinogen ()< 100 mg/dl
AT/FV < 50%
DIC unwahrscheinlich
DIC möglich
DIC wahrscheinlich
nein
ja
nein nein
ja
ja
janein
DIC: Diagnoseschema
Wo? www.gerinnungskonsil.de
Was? Manuskript und Folien
Wann? Ab Freitag, 18.11.05