Schizophrenie p
Verhaltenspharmakologische und ti h M th dgenetische Methoden
Tiermodelle - Schizophrenie-Symptomatike ode e Sc op e e Sy pto at
Art des Klinische Präklinische
P iti
Art des Symptoms
P h t i h A it ti
Klinische Erscheinungsform
Präklinische Modelle
Hyperlokomotion in neuerPositiv Psychomotorische AgitationHypersensitivität gegenüber Psychostimulantien
Hyperlokomotion in neuer Umgebung oder bei StressHyperlokomotion nach Verabreichung von
Negativ
y
Sozialer Rückzug
Verabreichung von Psychostimulantien Verringerte Interaktion mit
Anhedonie
Artgenossen
Verminderte Einnahme des
KognitivGedächtnis-DefizitA f k k it D fi it
Suchtmittels
Verzögerte Reaktionen inKognitiv Aufmerksamkeits-DefizitExekutive Dysfunktion
Verzögerte Reaktionen in unterschiedlichen Lernparadigmen
Nicht modellierbare SymptomeNicht modellierbare Symptome
Positive Symptome: Paranoide Wahnvor stellungPositive Symptome: Paranoide Wahnvor-stellung,Halluzination, gestörtes Reden und Denken -modellieren mit Mäusen unmöglichmodellieren mit Mäusen unmöglichNegative Symptome: Abgestumpfter emotionalerAusdruck, geringe Motivation
Modelle für kognitive Defiziteode e ü og t e e te
Defizite im exekutiven sensorischen „Gating“
) ) hibi
tion
Rea
ctio
n (g
)
Rea
ctio
n (g
)
repu
lse-
inh
Time (msec) Time (msec)
R R P
Time (msec) Time (msec)
dB)
(dB
)
d-in
tens
ity (
nd-in
tens
ity
Time (msec)Time (msec)Time (msec)
Sou
nd
Sou
n
Time (msec)Time (msec)Time (msec)
Modelle für kognitive DefiziteModelle für kognitive Defizite
Defizite in der Aufmerksamkeit: Serial choice test
Modelle für kognitive Defiziteg„Latent Inhibition“: Ein Stimulus wird wiederholt präsentiert,jedoch zunächst ohne Konsequenz Die anschließendejedoch zunächst ohne Konsequenz. Die anschließendeAssoziation zwischen diesem Stimulus und einerBelohnung ist gestört - in gesunden Menschen und Tierene o u g st gestö t gesu de e sc e u d e e
Modelle für GedächtnisdefiziteDefizite im Arbeits- (working) und im episodischen (episodic) Gedächtnis.
Arbeitsgedächtnis: Fähigkeit, Informationen zu behalten undevtl. mit anderen kognitiven Prozessen zu integriereng gEpisodisches Gedächtnis: Fähigkeit, Zeit und Ort derGeschehnisse abzurufenY-maze - Modell für Arbeitsgedächtniso Spontane Armwechsel als Instinkt
Radial arm mazeVier von acht Armen enthalten Futter zur Belohnung
F hl d A b it dä ht i Rü kk h i i Ao Fehler des Arbeitsgedächtnisses: Rückkehr in einen Armo Fehler in episodischem Gedächtnis: Besuch eines Armes, der
kein Futter zur Belohnung enthält.g
Untersuchung der Schizophrenie in ModellorganismenUntersuchung der Schizophrenie in Modellorganismen
Pathophysiologische ModellePathophysiologische Modelleo Pharmakologische Modelle: Psychoaktive Drogen
produzieren psychopathologische Symptomeproduzieren psychopathologische Symptomeo Genetische Mausmodelle
• Model für dopaminerge Dysregulation• Model für dopaminerge Dysregulation• Model für glutamaterge Dysregulation• Kandidatengene von humanen Assoziationsstudiena d date ge e o u a e sso at o sstud e
o Pathogenetische Modelle• Läsion des ventralen Hippocampus bei neugeborenen Rattenpp p g• Behandlung von Nagertier-Föten mit Methylierungs-Agens
Ätiologische Modelleg
Wirkungsmechanismus von AmphetaminWirkungsmechanismus von Amphetamin
D1D1
D2
Wirkungsmechanismus von AmphetaminWirkungsmechanismus von Amphetamin
D1A h t i D1
D2
Amphetamin
D2
Amphetaminbehandlung als Schizophrenie-Modell
PProo Hyperaktivitäto Stereotypiao Reduzierte Präpuls-Inhibitiono Antipsychotika sind wirksam gegen diese Symptome
Kontrao Keine Änderung des Sozialverhaltenso Keine negativen Symptomeo Keine negativen Symptomeo In niedriger Dosis ist Amphetamin wirksam gegen
ADHDADHD
Wirkungsmechanismus von PhencyclidinWirkungsmechanismus von Phencyclidin
Glu Gly Glu GlyGlu y
PCP
C 2+ N +Ca2+ Na+
Phencyclidinbehandlung als Schizophrenie-Modell
PProo Hyperaktivitäto Stereotypieo Gerstörte PPIo Defizit in sozialer Interaktiono Kognitives Defizito Verhaltensänderungen sind reversibel nach
Behandlung mit AntipsychotikaKontrao Kein biochemischer Beweis einer glutamatergeno Kein biochemischer Beweis einer glutamatergen
Hypofunktion bei Schizophrenie
Ätiologische ModelleÄtiologische Modelle
Modelle zum Umwelteinfluss: Setzt manschwangere Tiere einer Virusinfektion ausschwangere Tiere einer Virusinfektion aus,zeigen die Nachkommen VerhaltensdefiziteTäglicher Stress nach der Geburt - maternaleDeprivation - niedrige Temperatur, Isolation,p g p , ,UnterernährungNeonatale GehirnläsionenNeonatale Gehirnläsionen
Dopaminerge MutantenDAT KODAT-KOo Anhaltend erhöhter Dopaminspiegelo D1-, D2-Rezeptoranzahl niedrigero D1 , D2 Rezeptoranzahl niedrigero Hyperaktivitäto Diurnaler Zyklus zerstörto Verminderte kognitive Fähigkeiteno Keine PPI
St t io Stereotypiao Keine Änderung des sozialen Verhaltenso Phänotyp ist reversibel mit Antipsychotikabehandlungo Phänotyp ist reversibel mit Antipsychotikabehandlung
DA-Rezeptor KOo Änderung in der motorischen Aktivitätg
TH-KOo Motorisches Defizit
COMT (Cathechol-O-Methyltransferase), MAO (Monoaminooxidase)KOo Kein Schizophrenie relevanter Phänotypo Kein Schizophrenie-relevanter Phänotyp
Glutamaterge MutantengNR1-KD
H kti itäto Hyperaktivitäto Stereotypie
f So Defizit im Sozialverhalteno Phänotyp ist reversibel mit Antipsychotika- Behandlungo DA-Spiegel im Gehirn ist normal
NR2A KOo Hyperaktivitäto Kognitives Defizitgo Phänotyp ist reversibel mit Antipsychotika-Behandlungo DA, 5-HT Metabolismus-Änderung, g
Risk-Allel - Disc1 Mutation
Die Mäuse wurdenDie Mäuse wurden mit ENU-Mutagen generiertgeneriert
Clapcote, S.J. et al. Neuron 54, 387–402, May 3, 2007
Verhaltens-Antworten von 31L d 100P t t31L- und 100P- mutanten Mäusen
Clapcote, S.J. et al. Neuron 54, 387–402, May 3, 2007y
Das Verhalten von 31L-mutanten Mäusen ähnelt den Symptomen einer Depressioneiner Depression
Clapcote, S.J. et al. Neuron 54, 387–402, May 3, 2007
Gehirnvolumen
13% kl i 6% kl i13% kleiner 6% kleiner
Clapcote, S.J. et al. Neuron 54, 387–402, May 3, 2007
Analyse des PDE4B-Gens
PDE4B (Phosphodiesterase 4B) Gen istb i P h d f ktbei Psychosen defektPDE4B (Protein) ist der Angriffspunkt von RolipramIn Tiermodellen wurde gezeigt, dass PDE4B mit Gedächtnisleistungen, Lernfähigkeit und mit derLernfähigkeit und mit der Stimmungslage gekoppelt istPDE4B-Aktivität wird durch DISC1reguliertreguliert
Verhaltensantworten der 31L- und 100P- Mäusee a te sa t o te de 3 u d 00 äuse
31L -Depressions-pähnliches Verhalten
100P -Schizophrenie-ähnliches Verhalten
DAO Knockout- und transgene Mäuse
SRDAO G72
NMDA-
L-Ser D-Ser
Mauslinie D-Serin LevelNMDA-
Rezeptor Aktivität
Schizophrenia
SR- Transgene
DAO- Knockout
DAO-Transgene
G72 Transgene
D-Serin bei Schizophreniep
Gene/locus Chromosomal Evidence in Evidence in localisation schizophrenia bipolar
DAOA (G72)/G30 13q34 ++ ++
DAAO 12q24 ++q
P tiDAAO
G72
G72
G72
Presynaptic neuron
AstrocyteGRIP
Ca2+Glutamate
AMPA receptor
G72
PKCCa2+
NMDA
P
Postsynaptic neuron
Serine racemase
D-serine
NMDA receptor
L-serine
Positive SymptomePositive SymptomeSymptom Clinical manifestation Preclinical model DAAO KO DAAO tg Ser. Rac. Tg G72
Psychomotor agitation Open-field normalVertical act. increased
normal normal
Stereotype behaviourSpontaneous und amphetamine-induced stereotypy
normal normal normalcompulsive behaviour
Positivestereotypy
Hypersensitivity to stimulant
PCP-induced hyperactivity normal increased normalincreased in
males
Emotionale StörungenSymptom Clinical manifestatio Preclinical model DAAO KO DAAO tg Ser. Rac. Tg G72
Anxiety episodes Zero-maze test normal normal normal ?
Startle test normal normal normal normal
Open-field normal normal normal normal
Depression Porsolt test normal normalreduced immobil
normal
Emotional disturbance
immobil.
USV reduced normal reduced normal
Konfliktsituation SituationsunabhängigKonfliktsituationMotivation: ErkundungNegativ: Angst vor freien FlächenAktivitäten in freien Flächenund die darin verbrachte
SituationsunabhängigDie Intensität der Schreck-Reaktionkorreliert mit dem Ausmaß der Angst
und die darin verbrachteZeit korrelieren mit derMotivation und dem Angst-Level der Tiere.
DepressionsmodellBewegungslosigkeit -Depression-ähnlichesVerhalten
AffektivitätsmodellDauer und Häufigkeitder Ultraschal-Laute korre-lieren mit dem GefühlszustandVerhalten lieren mit dem Gefühlszustand der Tiere
Kognitives DefizitKognitives Defizit
Symptom Clinical manifesta Preclinical modelDAAO KODAAO tgSer. Rac. Tg G72Information processingsensory gating deficits
Prepulse inhibition reduced normal normal reduced
Working memory Y maze test normal normal normal ?Cognitive Working memory Y-maze test normal normal normal ?Learning deificits Operant learning ? ? normal ?
g
Negative SymptomeNegative Symptome
Symptom Clinical manifesta Preclinical modelDAAO KODAAO tgSer. Rac. Tg G72
Social withdrawal Social interaction testLower social normal normal normalN ti Social withdrawal Social interaction test social
activitynormal normal normal
Anhedonia Saccharine preference test normal normal normal normal
Negative
Zusammenfassung der ErgebnisseZusammenfassung der Ergebnisse
Symptome DAAO KO DAAO tg Ser. Rac. tg G72
Positive Symptome
Normal Erhöht Normal Erhöht
Emotionale Störungen
Normal Normal Normal NormalStörungen
Kognitives Sensorisches ti “ N l
Depression-ähnliches D fi itKognitives
Defizit„gating“ reduziert
Normal ähnliches Verhalten reduziert
Defizit
Ni d iNegative Symptome
Niedrige soziale Aktivität
Normal Normal Normal