KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®
OmniaMed NEO
09. Juni 2018
Risikoadaptierte Differentialtherapie
der Fettstoffwechselstörung
Anja Vogt
Stoffwechselambulanz • Lipoprotein-Apherese
Medizinische Klinik und Poliklinik IV, Klinikum Innenstadt, LMU
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Transparenzerklärung
Hiermit lege ich offen, daß ich von folgenden Firmen finanzielle Unterstützungen erhalten
habe, die sich auf Vorträge, die Teilnahme an Advisory Boards, allgemeine Beratung,
ungebundene Forschungsunterstützung oder sonstige medizinisch-wissenschaftliche
Leistungen beziehen:
Aegerion
Amgen
Berlin Chemie
Fresenius
Genzyme
Kaneka
MSD
OmniaMed
Regeneron/Sanofi
Unentgeltliche Aktivitäten, z.B. für Non-Profit Organisationen:
- CholCo e.V.
- Herzstiftung
Sonstige Interessen, die den folgenden Vortrag
unangemessen beeinflussen könnten:
- keine
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LDLcholesterol burden in individuals with or without familial hypercholesterolaemia as a function of the age of initiation
of statin therapy. Data derived from Huijgen et al. and Starr et al. LDL, low-density lipoprotein; LDL-C, LDL cholesterol;
HDL-C, high-density lipoprotein cholesterol; CHD, coronary heart disease; FH, familial hypercholesterolaemia.
European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/eht273
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n engl j med 371;22 nejm.org november 27, 2014
Inactivating Mutations in NPC1L1 and Protection from CHD
Association between the Presence of Inactivating Mutations in NPC1L1 and LDL
Cholesterol Levels, According to Genetic Ancestry
LDL - 12 mg/dl -> 53 % RRR für CHD
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Fallbeispiel: m, *1967 - FH
2000 LDL-C 296 mg/dl
empfohlene Medikation nicht eingenommen
01/2015 STEMI mit 47 Jahren, KHK 2-GK
Stenose A. carotis interna
Atorvastatin 40 mg begonnen
Atorvastatin / Ezetimib 10/80 seit 02/15
Positive FA: Mutter mit 41 J nach Apoplex gestorben
Vorstellung in unserer Ambulanz, Therapie-Optionen?
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ESC/EAS 2016Leitlinien zur Behandlung der Dyslipidämie
Patienten mit sehr hohem kardiovaskulären (CV) Risiko
• Dokumentierte CV-Erkrankung*
• Diabetes mellitus (DM) mit Endorganschäden
(z.B. Proteinurie) oder 1 schwerwiegenden Risikofaktor
• Schwere CKD** (GFR <30ml/min/1,73m2)
• SCORE*** Risiko ≥ 10%
*klinisch oder eindeutig mittels Bildgebung; **chronische Nierenerkrankung; ***Systematic Coronary Risk Estimation (10-Jahres-Risiko); #Familiäre Hypercholesterinämie
→ LDL-C < 70 mg/dl (<1,8 mmol/l)
ODER
LDL-C-Ausgangswert (therapienaiv)
70-135 mg/dl (1,8-3,5 mmol/l):
→ ≥ 50% LDL-C-Senkung
Patienten mit hohem CV-Risiko
• 1 schwerwiegender RF: Gesamtcholesterin > 310mg/dl
(>8,1mmol/l) (z.B. bei FH#), Blutdruck >180/110mmHg
• die meisten anderen DM-Patienten
• CKD (GFR 30-59 ml/min/1,73m2)
• SCORE** Risiko ≥ 5% bis < 10%
→ LDL-C < 100 mg/dl (<2,6 mmol/l)
ODER
LDL-C-Ausgangswert (therapienaiv)
100-200 mg/dl (2,6-5,2 mmol/l):
→ ≥ 50% LDL-C-Senkung
Patienten mit niedrigem bis moderatem CV-Risiko
• SCORE** Risiko ≥ 1% bis < 5% → LDL-C <115 mg/dl (<3,0 mmol/l)
Catapano AL et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J. 2016 Oct 14;37(39):2999-3058; modifiziert nach März W. LDL-C-
Senkung: wo wollen wir hin? Symposium DGfN Berlin 10.-13.09.2016.
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mg/dl bzw.
mmol/l
70 (1,8)
60 (1,6)
50 (1,3)
40 (1,0)
30 (0,8)
LDL-
Zielwert
<70
135 (3,5)
120 (3,1)
Ausgangswerte ohne Therapie
(70 - 135 mg/dl bzw. 1,8 - 3,5 mmol/l),
≥ 50% LDL-C Senkung
Therapierter Patient mit
sehr hohem Risiko,
nicht auf LDL-C Ziel
ESC/EAS Dyslipidämie Leitlinie 2016
20 (0,5)
10 (0,3)
0
80 (2,1)
90 (2,3)
100 (2,6)
110 (2,9)
150 (3,9)
Modifiziert von MSD nach Catapano et al., European Heart Journal, doi:10.1093/eurheartj/ehw272
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Dyslipidämie bei DM / MS
Hypertriglyzeridämie
CVD-Risiko
niedriges HDL-Cholesterin
CVD-Risiko
small dense LDL-Cholesterin
CVD-Risiko
CVD = cardiovascular disease, kardiovaskuläre Krankheit
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LDL-C, LDL-P und ApoB beim metabolischen Syndrom: Framingham Heart Study
Fruchart JC et al., Am J Cardiol. 2008:102(suppl);1K-34K.
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CV-Risiko wird durch Messung des Serum-LDL-Cholesterins häufig unterschätzt
Das kardiovaskuläre Risiko wird eher durch die Anzahl der LDL-Partikel bestimmt
und kann besonders bei Metabolischem Syndrom bei „unauffälligem“ LDL-C
unterschätzt werden
modifiziert nach: Otvos JD et al. J Clin Lipidol. 2011 Mar-Apr;5(2):105-13.
Ku
mu
lati
ve
In
zid
en
z
CV
-Ere
ign
iss
e
Follow-up (Jahre)
0
0
0,06
1
0,04
0,02
2 3 4 5
LDL-P LDL-C
konkordant
LDL-P < LDL-C
LDL-P LDL-C
1.372 104
1.249 117
1.117 130
nmol/l mg/l
LDL-C: LDL-Cholesterin Serumkonzentration; LDL-P: Anzahl der LDL-Partikel.
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Dyslipidämie bei DM / MS
Hypertriglyzeridämie
CVD-Risiko Pankreatitis-Risiko
niedriges HDL-Cholesterin
CVD-Risiko
small dense LDL-Cholesterin
CVD-Risiko
Triglyzeride 6000 mg/dl
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CAVE: bei Hypertriglyzeridämie
….. liegt LDL-Cholesterin falsch niedrig -> nicht bewertbar
TG müssen länger gut gesenkt sein, damit LDL-C bewertbar ist
-> Problem: schwankende TGs erschweren Diagnostik
-> Problem: zu geringe LDL-senkende Therapie
TG steigen sehr rasch und sinken rasch
LDL und HDL fallen rasch und steigen langsam auf den „richtigen“ Wert
Lösung: LDL-Wert muß als höher „gewußt“ werden!
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CAVE: bei Hypertriglyzeridämie
TG 2500 mg/dl LDL-C 65 mg/dl HDL-C 23 mg/dl
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CAVE: bei Hypertriglyzeridämie
TG 2500 mg/dl LDL-C 65 mg/dl HDL-C 23 mg/dl
TG 490 mg/dl LDL-C 65 mg/dl HDL-C 23 mg/dl
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CAVE: bei Hypertriglyzeridämie
TG 2500 mg/dl LDL-C 65 mg/dl HDL-C 23 mg/dl
TG 490 mg/dl LDL-C 65 mg/dl HDL-C 23 mg/dl
TG 250 mg/dl LDL-C 145 mg/dl HDL-C 35 mg/dl
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CAVE: bei Hypertriglyzeridämie
TG 2500 mg/dl LDL-C 65 mg/dl HDL-C 23 mg/dl
TG 490 mg/dl LDL-C 65 mg/dl HDL-C 23 mg/dl
TG 250 mg/dl LDL-C 145 mg/dl HDL-C 35 mg/dl
TG 250 mg/dl LDL-C 160 mg/dl HDL-C 24 mg/dl
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Fallbeispiel: m, *1967 - FH
2000 LDL-C 296 mg/dl Ziel < 100
empfohlene Medikation nicht eingenommen
01/2015 STEMI mit 47 Jahren, KHK 2-GK Ziel < 70
Stenose A. carotis interna
Atorvastatin 40 mg begonnen, seit 02/15
Atorvastatin / Ezetimib 10/80
Positive FA: Mutter mit 41 J nach Apoplex gestorben
Vorstellung in unserer Ambulanz, Therapie-Optionen?
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Basistherapie für alle Patienten / Betroffenen (… alle)
Gesunder Lebensstil mit
angepaßter Ernährung, regelmäßiger Bewegung und Nichtrauchen
Spezifischer abh. von der HLP Spezifischer abh. vom Individuum
und CV-Risiko
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0
Therapie der Fettstoffwechselstörungen - Rauchen
Lebensstilmaßnahmen
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Khera A et al., DOI: 10.1056/NEJMoa1605086
10-Year Coronary Event Rates, According to Lifestyle and Genetic Risk in the Prospective Cohorts.
Shown are standardized 10-year cumulative incidence rates for coronary events in the three prospective cohorts, according to lifestyle
and genetic risk. Standardization was performed to cohort-specific population averages for each covariate. The I bars represent 95%
confidence intervals.
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LDL-Reduktion (mmol/l)
pro
port
ional re
duction
of
coro
nary
events
Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT), Lancet 2005; 366:1267–78
Wirksamkeit und Sicherheit von Statinen
prospektive Meta-Analyse, 14 random. Studien, n = 90.056
Senkung von LDL-C reduziert KHK Risiko
pro 1 mmol/l (38,7 mg/dl) um 22 %
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Die lipidsenkende Therapie macht bei Diabetikern mehr als 70% der kardiovaskulären Risikosenkung aus*
▪ modifiziert nach: Gaede P, Pedersen O. Diabetes. 2004 Dec;53 Suppl 3:S39-47.
*Analyse der Steno-2 Daten, basierend auf der UKPDS “risk engine”; CV: kardiovaskulär.
0
20
40
60
80
Lipide
An
teil
an
de
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ch
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Ris
iko
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CV
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%)
HbA1c systolischer Blutdruck
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Fibrate
Keine Leitlinie
500 mg/dl nüchtern – bedenken
-> Schutz vor Pankreatitis
-> primär, um Zeit für Umstellung des Lebensstiles zu geben
-> Auslaßversuch im Verlauf
-> sekundär, wenn Optimierung des Lebensstiles nicht klappt oder ausreicht
Fenofibrat – sehr gut kombinierbar mit Statinen
-> cave bei retardierten Präparaten und Niereninsuffizienz -> kontrollieren
KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®*< 40 mg/dl / 1,03 mmol/l (Männer) und < 50 mg/dl / 1,29 mmol/l (Frauen) bei Ausgangsuntersuchung†Triglyzeride ≥ 150 mg/dl / 1,69 mmol/l und niedriges HDL-C bei Ausgangsuntersuchung
Keech A, et al. Lancet. 2005;366:1849-1861.
14% Abnahme
P = 0,02
Ere
ign
isra
te,
%
ARR = 2,1%
NNT = 4814% Abnahme
P = 0,06
Ere
ign
isra
te,
%
ARR = 2,3%
NNT = 44
Patienten mit niedrigem HDL-C* Patienten mit Dyslipidämie†
FIELD: Gesamtzahl der CVD-Ereignisse in den Subgruppen
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0 10 20 30 40 50 60 70
KHK + DM
DM
KHK
KHK + DM
DM
KHK
LD
L-C
< 7
0 m
g/d
l
(1,8
mm
ol/
l)
15,2
7,5
9,3
62,1
63,5
62,6
DISCOVER Register: LDL-C Zielwerterreichung
nach Laufs et al., DOI: 10.1007/s00392-016-0991-z
Prozentualer Anteil der Patienten mit Zielwerterreichung
%
2.625 Risikopatienten (KHK, DM, KHK+DM) mit Atorvastatin behandelt in 539 Praxen
Durchschnittliche Atorvastatindosis: 28 mg/Tag(zum Zeitpunkt der Dokumentation)
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0 10 20 30 40 50 60 70
KHK + DM
DM
KHK
KHK + DM
DM
KHK
Su
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LD
L-C
< 7
0 m
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l
(1,8
mm
ol/
l)
15,2
7,5
9,3
62,1
63,5
62,6
DISCOVER Register: LDL-C Zielwerterreichung Laborwert vs. Einschätzung der Behandler
2.625 Risikopatienten (KHK, DM, KHK+DM) mit Atorvastatin behandelt in 539 Praxen
Durchschnittliche Atorvastatindosis: 28 mg/Tag (zum Zeitpunkt der Dokumentation)
nach Laufs et al., DOI: 10.1007/s00392-016-0991-z
Prozentualer Anteil der Patienten mit Zielwerterreichung
%
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European Atherosclerosis Society Consensus Panel, Eur Heart J. 2015 Feb 18
Mancini GB et al. CanadianWorking Group Consensus update. Can J Cardiol 2013;29:1553–1568
Management of statin-associated muscle symptoms (SAMS)
Patienten beraten - Zeit
Vitamin D
Johanniskraut
Red yeast rice-Produkte
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ODYSSEY ALTERNATIVEALIROCUMAB BEI “STATIN INTOLERANZ”
…. 75 % der Teilnehmer, die als Statin-intolerant klassifiziert waren,
haben Atorvastatin 20 mg vertragen.
http://www.medscape.com/viewarticle/835083#vp_1
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European Heart Journal. doi:10.1093/eurheartj/ehw106
A systematic review and meta-analysis of the therapeutic equivalence of statins
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Nielsen, Sune Fallgaard, Nordestgaard, Borge Gronne; 2015/12/09, Eur Heart J. 2015 Dec 1.
Cave: nocebo Effekt
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Eisen et al., European Heart Journal (2016) 0, 1–9
Kaplan-Meier curves for the primary efficacy endpoint by prior CABG status and treatment arm. ARD, absolute risk difference;
CABG, coronary artery bypass graft surgery;NNT, number-needed-to-treat to prevent 1 primary endpoint event during 7 years.
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Labor 2015 01/2016 12/2015 10/2015 08/2015 2000
GOT [AST] (37°) U/l 22 19 17 23
GPT [ALT] (37°) U/l 27 34 26 43
Gamma−GT (37°) U/l 37 44 34 28
CK−Gesamt (37°) U/l 150 123 214 70
Cholesterin mg/dl 102 103 231 237 398
Triglyzeride mg/dl 101 147 100 144 126
LDL−Cholesterin mg/dl 54 67 174 183 296
HDL−Cholesterin mg/dl 32 32 35 30 23
Apo B (Gesamt) mg/dl 141
Lp(a) mg/dl 19 16 46
Fall: m, *1967, heFH, Sekundärprävention, LDL-Ziel < 70 mg/dl
Ohne Therapie
A 80 + Ezetimib
A 80 + Ezetimib, Colesevelam, Lebensstil
Atozet 10/80 +
Praluent 150
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Lipoprotein-Apherese
Plasma-System: H.E.L.P.Effektiv: Reduktion von LDL und
Lp(a) (alle Systeme)
Reduktion CV-Ereignisse
Sicher: Kinder, Schwangerschaft
Sehr gut verträglich
Über 30 Jahre bekannt
Durchführung: Einmal pro Woche
Dauerhaft
(Brückentechnologie)
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In der Evolocumab-Gruppe wurden die LDL-C-Werte signifikant reduziert
(Median: 30 mg/dl), bei 42 % lag ≤ 25 mg/dl.
Placebo
Median 92 mg/dl
Evolocumab
Median 30 mg/dl
13.251 13.151 12.954 12.596 12.311 10.812 6.926 3.352 79013.779Placebo13.288 13.144 12.964 12.645 12.359 10.902 6.958 3.323 76813.784Evolocumab
Anzahl at risk
40
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168
Wochen
Mittlere Senkung 59 % (95 % KI 58–60), P < 0,001
Absolute Senkung: 56 mg/dl (95 % KI 55–57)
LD
L-C
ho
leste
rin
(m
g/d
l)
KI = Konfidenzintervall; ITT: Itention-to-treat; LDL-C = Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin.
Die gezeigten Daten sind Medianwerte mit 95%igen Konfidenzintervallen in beiden Behandlungsarmen; ITT.
Sabatine MS, et al. NEJM. [Online-Veröffentlichung vor dem Druck Freitag, 17. März 2017]. doi: 10.1056/NEJMoa1615664
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Landmark-Analyse dessekundären Hauptendpunkts
> Jahr 1: RRR 25 %Jahr 1: RRR 16 %
13.780 13.617 13.453 13.291 13.14813.784 13.636 13.505 13.357 13.248
13.524 12.609 8.250 4.056 92513.548 12.721 8.359 4.051 911
0 %
2 %
4 %
6 %
8 %
360 540 720 900 1.080K
um
ula
tive
In
zid
en
z (
%)
Tage
Placebo
Evolocumab
Hazard Ratio 0,75
(95 % KI 0,66–0,85)
Evolocumab
Ku
mu
lati
ve
In
zid
en
z (
%)
0 %
2 %
4 %
6 %
8 %
0 90 180 270 360TageAnzahl at risk
PlaceboEvolocumab
Placebo
Hazard Ratio 0,84
(95 % KI 0,74–0,96)
RRR = relative Risikoreduktion.
Bei Patienten, die während des Follow-ups zu Beginn des Zeitraums von Interesse am Leben waren wurden Landmark-Analysen durchgeführt. Sie bildeten die „Mit
Risiko“-Gruppe.Sabatine MS, et al. NEJM. [Online-Veröffentlichung vor dem Druck Freitag, 17. März 2017].
doi: 10.1056/NEJMoa1615664 (Supplement Abbildung S4).
Der primäre Endpunkt wurde durch die Reduktion von
MI, Schlaganfall und koronarer Revaskularisierung getrieben
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Marc P. Bonaca, Circulation. 2017;137:00–00. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.032235
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Labor 2015 10/2016 01/2016 12/2015 10/2015 08/2015 2000
GOT [AST] (37°) U/l 28 22 19 17 23
GPT [ALT] (37°) U/l 56 27 34 26 43
Gamma−GT (37°) U/l 45 37 44 34 28
CK−Gesamt (37°) U/l 130 150 123 214 70
Cholesterin mg/dl 123 102 103 231 237 398
Triglyzeride mg/dl 164 101 147 100 144 126
LDL−Cholesterinmmol/l
mg/dl 66 54 67 174 183 296
HDL−Cholesterin mg/dl 32 32 32 35 30 23
Apo B (Gesamt) mg/dl 141
Lp(a) mg/dl --- 19 16 46
Fall: m, *1967, heFH, Sekundärprävention, LDL-Ziel < 70 mg/dl
Ohne Therapie
A 80, Ezetimib
A 80, Ezetimib, Colesevelam, LebensstilA 80, Ezetimib +
PCSK9-Inhibitor
- 69 %
4,4 4,7 7,8 1,7
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Vogt, A. Internist (2017). doi:10.1007/s00108-016-0179-7
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Maximal mögliche
medikamentöse Kombinationstherapie
Lebensstil
Apherese
Statin basiert + Ezetrol / Harz /Fibrat
Neue
Medikamente
Strenge
Indikationsstellung
Ultima ratio
Frühe Diagnostik (Screening) – Diagnose – Zielwert
frühzeitig bei hohem
und sehr hohen
Risiko (FH)
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Maximal mögliche
medikamentöse Kombinationstherapie
Lebensstil
Apherese
Statin basiert + Ezetrol / Harz /Fibrat
Neue
Medikamente
Strenge
Indikationsstellung
Ultima ratio
Frühe Diagnostik (Screening) – Diagnose – Zielwert
frühzeitig bei hohem
und sehr hohen
Risiko (FH)
0 20 40 60 80
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http://www.lipid-liga.de
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