“真实世界研究”与RCT研究的获益
如何选择合适的患者?
Date of preparation: January 2017
Job code: RF/FFT/0144/16
CN
RX
/AS
T/0
023/1
8
EX
P A
ug 2
020
CN
RX
/AS
T/0
023/1
8
EX
P A
ug 2
020
GINA引用的证据级别
2
证据等级的描述
证据级别 证据来源 定义
A 随机对照试验(RCTs),存在充分的数据。
证据来源于良好设计的RCTs的终点,研究结果适用于推荐意见的相关人群。A级证据需要足够数量的研究,每项研究需要包含足够的研究人数。
B 随机对照试验(RCTs),只有有限的数据。
证据来源于干预性研究的终点,患者人数有限,研究类型为RCTs
的事后分析或亚组分析或者荟萃分析。总体而言,B级证据意味着随机试验数量不足,受试者人数较少,受试者对象和推荐意见的目标人群存在差异,或者研究结果存在某些不一致性。
C 非随机对照试验,观察性研究。
证据来源于无对照或非随机的试验,或者来自于观察性研究。
D 专家共识 该类证据通常是为了提供一些有价值的指导意见,但是由于相关临床文献过少,因此无法归入其他证据级别。小组共识是基于临床经验或者知识,并不符合上述标准。
GINA 2016
CN
RX
/AS
T/0
023/1
8
EX
P A
ug 2
020
指南采用了哪些类型的证据?
3
作者 年份 研究类型 质量评级 人群 评论
Bateman 1998RCT 多中心, 双盲,双模拟,2周导入期,治疗12周
++
244 例患者, 12至78岁, 使用ICS BDP 400 – 500/天或者氟替卡松 200 – 250/天进行治疗,但仍有症状使用沙丁胺醇后的PEFR为50 – 85% 在4周的导入期,不使用口服激素
平均依从性接近 94%
联合治疗vs 同时治疗,既无优势也无劣势
Van den Berg
2000RCT, 多中心,双盲,双模拟, 9个国家2周导入期,后治疗12周
++
257 例4-11岁的儿童 (平均年龄7.6岁)使用ICS BDP 400-500mcg或者氟替卡松 200-250mcg进行治疗,但仍有症状使用沙丁胺醇后的PEFR >50% 且<85% 不使用口服激素
同时治疗 vs 联合治疗,既无优势也无劣势
Chapman 1999
随机对照试验 , 5 个国家,双盲,双模拟28 周
++
371 例13-75岁的患者 (平均年龄 42岁)使用吸入糖皮质激素BDP 800 至1200mcg或者氟替卡松400-600mcg/天进行治疗,但仍有症状不使用口服激素使用沙丁胺醇后的PEFR 为50-85%
无急性加重发生两个治疗组与基线相比都获得显著改善
联合治疗vs 同时治疗,既无优势也无劣势
Aubier 1999RCT,多中心,双盲,双模拟28 周
++
503例12-79岁的患者 (平均年龄48岁)使用ICS BDP 1500-2000mcg/天或者氟替卡松750-1000/天进行治疗,但仍有症状不使用口服激素使用沙丁胺醇后的PEFR 为50-85%
同时治疗和联合治疗对所有指标的改善均显著优于氟替卡松单药
联合治疗vs 同时治疗,既无优势也无劣势
CN
RX
/AS
T/0
023/1
8
EX
P A
ug 2
020
人群
广泛
狭窄
治疗环境 自由受限
设计良好的对照研究 实效性的对照研究 观察性
拟诊断为...
临床诊断
确诊注册 RCTs研究
长期III 期
实效性RCTs
观察性研究
http://www.effectivenessevaluation.org/
Roche N, Price D et. al 2013 Lancet Respir Med; 1(10):e29-30
我们有哪些类型的证据?
CN
RX
/AS
T/0
023/1
8
EX
P A
ug 2
020
效果‘效力’ 安全性
在明确定义的试验人群中,具有极高的“内在”可信度
获准上市
是否具有在真实人群和实际诊疗中的外推性
如果患者不服药,药物就不会有效
监管者的需求
效能/结局
装置‘是否需要培训
患者?’依从性
在接受最优化治疗的理想人群中,药物是否有效 ?
在接受常规治疗的真实人群中,药物是否有效 ?
患者,医生,医保部门的需求
效力 vs 效能
CN
RX
/AS
T/0
023
/18
EX
P A
ug 2
020
英国皇家医师学院
▪ “随机对照试验(RCTs), 长期以来被认为是证据的“金标准”, 但事实上对其评价过高.”
▪ “应该用多种方法取代单一的RCTs,包括考虑证据的整体性”
▪ Michael Rawlings爵士 (英国National Institute for Clinical Evidence主席 - NICE)
CN
RX
/AS
T/0
023
/18
EX
P A
ug 2
020
334
124
5032
18 15 11
0
50
100
150
200
250
300
350
400
患者选择
患者
数量
临床哮喘
FEV 50–85%
可逆程度 12%
无合并症
包-年 <10
规律使用 ICS
有哮喘症状
Adapted from: Herland K, et al. Resp Med. 2005;99:11–9.
常规哮喘患者的入选标准:
• FEV1 50–85% 预计值
• 前12个月历史可逆程度≥12%
• 无明显合并疾病
• 不吸烟、如曾经吸烟则需少于10 包-年
哮喘患者就诊
3.3% = 可纳入临床研究的哮喘患者
1
双盲RCTs中哮喘患者的筛选
CN
RX
/AS
T/0
023
/18
EX
P A
ug 2
020
RCT 相关参考文献
1) Pawels R et al. N Engl J Med 1997
2) Kips J et al. Am J Respir Crit Care 2000
3) Bateman E. Am J Respir Crit Care 2004
4) Papi A et al. Eur Respir J 2007
5) Busse W et al. J Allergy Clin Immunol 2008
真实世界研究相关 参考文献
1) Partridge Pulm Med 2006
2) De Marco et al. Int Arch Allergy Immunol 2005
3 and 4) Janson et al. Eur Respir J 2001 3=Italy 4=UK
5 and 6) Breekveldt-Postma et al. Pharmaco-epidemiol Drug Saf 2008 5=fixed combination 6=ICS
7) Stallberg et al. Resp Med 2003
8) Adams et al. J Allergy Clin Immunol 2002
9) Corrigan Prim Care Resp J 2011
0
20
40
60
80
100
1 2 3 4 5
患者
百分
比
RCTs75-125 75-125
89>95
>80
45
34
17
49
14.18.3
34
21
40
0
20
40
60
80
100
1 2 3 4 5 6 7 8 9
真实世界研究
随机对照研究中vs 真实世界研究的患者依从性
CN
RX
/AS
T/0
023
/18
EX
P A
ug 2
020
Pedersen B, et al. AJRCCM 1996.
真实世界中很多哮喘患者是吸烟的!
CN
RX
/AS
T/0
023
/18
EX
P A
ug 2
020
Sastre J, et al. World Allergy Org J 2016.
患者常常不用药……..
EUCAN,N=1489
加拿大,N=324
德国,N=299
意大利,N=291
西班牙,N=307
英国,N=268
患者比例
停止治疗不超过2周
停止治疗3至4周
停止治疗1至2个月
停止治疗3个月以上
在过去1年内不停用控制药物
在过去1年中,停用哮喘控制药物的患者比例
CN
RX
/AS
T/0
023
/18
EX
P A
ug 2
020
Price D, et al. Prim Care Respir J 2014.
真实世界中的患者常常有很多合并症……..
目前吸烟者,n(%)
共病,n(%)
抑郁高血压糖尿病风湿性关节炎COPD
心脏病癌症
CN
RX
/AS
T/0
023
/18
EX
P A
ug 2
020
RCT研究 vs. 真实世界研究
随机对照研究 真实世界研究
患者人群
肺功能占预计值的比例在50-80%之间 包括了所有肺功能值
使用支气管扩张剂后存在气道可逆性 可逆性多变
没有共病 存在共病
非吸烟者或者戒烟者<10包-年 包含吸烟者/戒烟者
存在症状,并且常规使用治疗药物 药物使用情况不一
良好的吸入技巧 使用技巧取决于患者
使用药物的高依从性 依从性取决于患者
治疗环境
高强度的监控患者
患者未被监控,患者使用治疗药物的情景与真实世界一致
定期检查吸入装置
每周评估
每天对治疗情况进行记录
Travers et al. Thorax. 2007; 62(3): 219–223.
CN
RX
/AS
T/0
023
/18
EX
P A
ug 2
020
平衡分组
观察获益的最佳机会
内部可信度高
观察指标被明确定义并加以记录
可能与常规诊疗存在差异
明确的患者群体
大样本
真实世界的诊疗
常规的对照药
数据采集参差不齐
适应症不符
RCT vs 真实世界研究
CN
RX
/AS
T/0
023
/18
EX
P A
ug 2
020
“真实世界” 与 “效能”:要点汇总
▪ 真实世界研究(观察性&实效性试验) 可以:
▪ 解决RCTs无法回答的问题
▪ 检验假说
▪ 探索扩大适应症的机会
▪ 对已有的治疗进行合理定位
▪ 为临床治疗提供有意义的证据
✓ 轻视良好设计的实效性和观察性研究,会导
致重要的安全性和有效性数据被忽视
CN
RX
/AS
T/0
023
/18
EX
P A
ug 2
020
常用的随机对照试验
双盲双模拟
严格的入组标准排除标准
鼓励依从性频繁的评估
提供药物传统的疗效终点
有效性试验
开放标签广泛的人群
所有入组受试者都接受常规诊疗
没有额外的评估药处方和药物获取按照常
规方式进行健康转归和药物利用终点
即,真实世界
科学的金标准用于回答特定问题
代表真实世界的用药的证据
不是所有的真实世界研究都可称为“实效性研究”
CN
RX
/AS
T/0
023
/18
EX
P A
ug 2
020
试验设计的特点 经典RCT 实效性RCT随机分组 是 是
对照组 是 是
场景/治疗的生态学 设计良好的对照组 专门的研究中心(二级或者三级)
实效性的对照组常规诊疗(>初级诊疗)
患者人群 高度选择性 确诊狭窄(“纯化”)的人群
实效性选择 临床诊断广泛(“真实世界”)的人群
入组/排除标准 很多 很少
依从性 非常好(激励和监控) 低(真实世界的依从性)
治疗 设盲(单盲或者双盲);或者 开放标记
通常为开放标记,以便不同技术和给药方式发挥作用
对照组 安慰剂;和/或阳性对照 阳性对照
指标 疗效 真实世界的疗效(有比较的疗效)
安全性 通常为短期 短期和长期
Price D, et al. Breathe 2015.
实效性研究
CN
RX
/AS
T/0
023
/18
EX
P A
ug 2
020
➢保证RCT研究的严谨性
▪ 干预性、随机对照分组
➢同时…保证研究能够最大程度的反映真实的临床情形
▪ 尽可能少的排除标准
▪ 患者治疗史尽量保证普遍性
▪ 收集患者和卫生保健政策制定者
▪ 在“常规诊疗”中对比一种新的ICS/LABA 常规治疗组,医生依据经验自行决定合适的哮喘治疗方案,而不受干预
1New JP, et al. Thorax 2014;69:1152–4; 2Bakerly N et al. Respir Res 2015;16:101
此种研究设计的意义是什么?
CN
RX
/AS
T/0
023
/18
EX
P A
ug 2
020
真实世界研究对哮喘管理的意义:
▪ RCTs 结果来自于一个狭窄的治疗方式固定的患者群体
▪ “真实世界”中的患者存在共病并且有着各种生活方式,这些患者对
药物存在着不同的应答情况,但是如果他们未被纳入研究,他们的情
况势必无法得到反映
CN
RX
/AS
T/0
023
/18
EX
P A
ug 2
020
真实世界研究对哮喘管理的意义:
▪ 荟萃分析被用于制定指南,但自身却存在着内在性偏倚,这些偏倚包
括患者选择和人为患者管理等方面
▪ 指南的结论应该进行修正,以便和研究人群及研究中所采用的治疗方
式相吻合
谢谢!
CN
RX
/AS
T/0
023
/18
EX
P A
ug 2
020
免责声明
• 本资料并非广告。本资料旨在向且仅向医疗保健专业人士提供科学信息。如果您不是医疗保健专业人士,请勿
阅读或传播其中的内容。
• GSK所提供的医学信息和材料,受版权保护,仅供中国的医疗保健专业人士个人学习和参考之用。除此之外,
请不要超范围下载或使用该材料。
• GSK对于用户超出明示用途的任何使用不承担任何责任。
• 详细处方资料备索。处方前请参阅详细处方资料。请发送邮件至GSK医学信息邮箱[email protected]以获取
详细处方资料。
21