•02.09.2017
•1
J. WellmerRuhr-Epileptologie, UK KKH Bochum
Epilepsien
und andere Anfallserkrankungen
Anfallsfreiheit durch welche Therapie?
Epileptische Anfälle
Graubereich artdiagnostisch unklarer Anfälle
??
Worum geht es?
•02.09.2017
•2
Epilepsie
Problem der Diagnostik anfallsartiger Erkrankungen/Zustände
Überlappung der Symptomatik mit anderen Erkrankungen
Epileptischer AnfallSynkopeTIA, cerebrale Ischämie, Transiente Globale AmnesiePsychogener Anfall (PNES) PanikattackeTics, Tourette-SyndromMigräneNarkolepsieSonambulismus, REM-Schlaf-VerhaltensstörungVertigo anderer Ursacheparoxysmale Bewegungsstörungphysiologisches Phänomen (Einschlafmyoklonien)Metabolische Störungetc.
DD anfallsartiger Erkrankungen/Zustände
•02.09.2017
•3
1 Arztbesuch = 30 Minuten
Der Arzt sieht die Anfälle in der Regel nicht!
Unsichere Diagnose epileptischer Anfälle
5 komplex-partielle Anfälle/Monat1 Anfall 2 Minuten
= 10 Minuten iktuale Symptomatik
1 Monat = 43.200 Minuten
Diskontinuierliche Symptomatik
Überlappung der Symptomatik mit anderen Erkrankungen
Häufig Detektivarbeit erforderlich!
Diskontinuierliche Symptomatik
Überlappung der Symptomatik mit anderen Erkrankungen
Unschärfe eigen- und fremd-anamnestischer Angaben
Vorsichtmit
Z-Wörter
„Zittern“
„Zucken“
„Zappeln“
„Krampfen“Verboten!!!
Unsichere Diagnose epileptischer Anfälle
•02.09.2017
•4
Therapeutisches Polylemma
Jede der Differentialdiagnosen wird anders und von anderen Ärzten behandelt
Häufig entscheidet der erstaufnehmende Ambulanzarzt über die Karriere eines Patienten
Neurologen/EpileptologenInternisten/KardiologenPsychiater/PsychosomatikerSchlafmediziner
Epilepsien: Definition, pathophysiologische Grundlagen und Diagnostik
Agenda
Therapie epileptischer Anfälle
Differentialdiagnose anderer anfallsartiger Erkrankungen und Zustände
•02.09.2017
•5
Störung des Gehirns
Neigung zur Entwicklung epileptischer Anfälle
Ein epileptischer Anfall ≠ Epilepsie
Definition der Epilepsien
Krankhaft synchrone Aktivität großer Nervenzellverbände.
Anfall
normal
Was passiert bei Anfällen im Gehirn?
•02.09.2017
•6
Synchrone Aktivität von Nervenzellen im EEG
Verändertes intrinsisches neuronales Entladungsverhalten
Normal epileptisches Neuron
Elektrophysiologische Grundlage
•02.09.2017
•7
Nonburster (NB)
Verändertes neuronales EntladungsmusterLow-threshold burster (LTB)
300pA
20mV
40ms
20mV
20ms
High-threshold burster (HTB)
BurstendesNeuron
Drittes Neuron
Netzwerk
Zweites Neuron
Synchronisation des Netzwerkes
•02.09.2017
•8
Normal
Veränderte synaptische Übertragung
Elektrophysiologische Grundlage
Epileptische Synapse
GABAA-R↓
BenzodiazepinesGABA transaminaseVigabatrin
GABA transporterTiagabine
Stiripentol
↑↑↑↑ GABA turnoverValproate
Felbamate
KA/AMPATopiramate
Ethosuximide↑↑↑↑ GABA turnoverGabapentin
Levetiracetam
Phenobarbital
Pregabalin
Rufinamide
Lacosamide
Eslicarbazepine acetate
Kv7 (KCNQ)Retigabine
GABA release ↑↑↑↑Zonisamide
(Fos)Phenytoin
Carbamazepine
Oxcarbazepine
Lamotrigine
OtherGlutamate receptors
GABA system
Sodium channelCompound Calcium channel
INaF
INaF
INaF
INaF
INaF
INaF
INaF
INaF
INaF
INaF
INaP
INaP
INaP
INaP
HVA
HVAHVA
HVA (α2δ)
HVA (α2δ)
HVA
HVA
T-Typ
T-Typ GABA-release↑
GABA-turnover↑
GABAA-R
GABAA-R
GABA-turnover↑
GABA-Modulation
GABAA-R
GABAA-R
GABA-TransaminaseGABA-Transporter
GABA-release u:uptake↑
NMDAKA/AMPA
AMPA
SV2A
Kv7 (KCNQ)
HCN
INaS
T-Typ
Verschiedene Wirkmechanismen gegen Anfälle
•02.09.2017
•9
Normal epileptisches Netzwerk
Verändertes neuronales Netz
Elektrophysiologische Grundlage
Ursache der Epilepsie beim Individuum?
In der Regel unbekannt!
(Zumindest auf zellulärer, Rezeptor/Kanal oder Netzwerk-Ebene)
•02.09.2017
•10
Klinische Anfallsklassifikation„generalisierte“ EpilepsienFokale Epilepsien
1 2
3 4
Fokaleinfach fokal
Jackson-March
R
Klinische Anfallsklassifikation
•02.09.2017
•11
NachsprechenBenennen
Negativ SMA
SMA
Sehen
R LSensibel
Funktionelle Neuroanatomie
Bei Anfällen neuroanatomisch-reziprok denken
Höhere funktionelle Neuroanatomie
Autoskopie
Enthemmung/Hypermotorik
Motorisches Lachen
Angst
Depression
AmnesieSzenische Vertrautheit
(déjà-vu)
Komplexe visuelleSzenen
Epigastrische Aura
•02.09.2017
•12
Fokal mit Propagation
einfach fokal →komplex fokal →sekundär generalisiert
L ?
Klinische Anfallsklassifikation
Wichtigstes generalisiertes Syndrom: Juvenile myoklonische Epilepsie
Generalisiert
Tonisch-klonischAbsenceKlonisch, TonischMyoklonisch (+(a)tonisch)
1234
1 2
3 4
Anfallsklassifikation (ILAE-Proposal 2010)
Absence Myoklonigeneralisiert
ton.-klon.
•02.09.2017
•13
Therapie einer Grunderkrankungz.B. Entzündung
Antikonvulisva
fokal ≠ general.
Epilepsiechirurgie
Warum Anfallsklassifikation ?
KindheitHypoxie, intrakranielle Blutung, kongenitale Anomalien,
Phakomatosen, Speicherkrankheiten, intrakranielle Infektion, genetische Disposition
Adoleszenz, frühes ErwachsenenalterSchädel-Hirn-Trauma, Entzündungen, Hirntumor, kortikale
Dysplasien
SeniumTumore, cerbrovaskuläre Erkrankungen, Entzündungen
Ursachen für Epilepsien nach Lebensalter
•02.09.2017
•14
Wichtig: nach erstem Anfall umfassende Diagnostik durchführen
primär Epilepsie?oder
behandlungsbedürftige Grunderkrankung mit symptomatischen Anfällen?
!Diagnostik bei epileptischen Anfällen
CCT/MRTRoutine-
EEG/Video-EEG
Anamnese/Fremd-A./
Semiologie/Neurostatus
Labor
Diagnostik bei epileptischen Anfällen
•02.09.2017
•15
Spezielle semiologische Anamnese inkl. Fremdanamnes e
Einfach-partielle, komplex-partielle Anfälle, GMA?Absencen, Myoklonien?Epigastrische Aura, déjà vu, autonome, olfaktorische, sensible,
motorische, visuelle Phänomene?Einfache oder komplexe Automatismen? Bewusstseinstrübungen oder “Lücken“?Rezidivierende Desorientiertheit? Iktuale oder postiktuale Sprachstörungen, iktuale Sprache?Indirekte Anfallszeichen wie Einnässen, Muskelkater, ZungebissTageszeitliche Bindung? Dauer der Ereignisse?Alter bei Erstmanifestation?
Aktive Anamnese erforderlich
Semiologische, neuroanatomische Anamnese
Epilepsie-prädisponierende FaktorenSchwangerschaft, Geburt, frükindliche Entwicklung Fieberkrämpfe, Schädel-Hirn-Trauma, entz. ZNS-Erkrankung Infarkte, Blutungen, IschämienFamilienanamnese
Begleitsymptome bei Erstmanifestation der Anfällemnestische Störungen, emotionale Instabilitätkognitiver Abbau, Schwerhörigkeit, Sehstörungen
Begleiterkrankungen/-symptomeTrisomie 21, Hemiparese, Adenoma sabaceum, Angiomatose
Aktive Anamnese erforderlich
Syndromale Anamnese
•02.09.2017
•16
Limbische Encephalitis
Mitochondriale Störungen:MERRF, Unverricht-Lundborg
LOMEDS: late onset myoclonic epilepsy in Downs Syndrome
Sturge-Weber vs. Klippel-Trenaunay
Syndromale Diagnose
29.11.2007 18.12.2007 03.01.2008 31.3.2008
Urbason-StoßIVIG
Ohne Therapie
Limbische Encephalitis
•02.09.2017
•17
CCT/MRTRoutine-
EEG/Video-EEG
Anamnese/Fremd-A./
Semiologie/Neurostatus
Labor
Diagnostik bei epileptischen Anfällen
CCT: überall verfügbar, schnell, billig
Intracerebr. Blutung
Primärer ZNS Tumor
ZNS Metastase
Schlaganfall
Z.n. SHT
Neurochirurgie
Stroke-Unit
0.5/1T-MRIX-ray VentrikulographieAngiographie CT 1.5T-MRI 3T-MRI 7T-MRI
40 pack-years
Tumor-Board
Bildgebung bei akut-symptomatischen Anfällen
•02.09.2017
•18
Bildgebung
Diagnostik bei Epilepsie
CCT MRT
Standard-MRT ist i.d.R. nicht ausreichend
Problem: MRT „o.p.B.“
1,5 Tesla MRT
•02.09.2017
•19
16.3.10: 0,95T- MRT, 9mm Schichtdicke.
27.9.11: 3T-MRT, u.a. 3D-FLAIR 1x1x1mm
T2 cor 2mm
Negativ-Beispiel MRT
Schichtdicke
1mm 10mm3mm
0,5T 1T 1,5T 3T
Vorhandensein 6 relevanter Sequenzen (essential six )
3D-1 Hämo-sens
T2/STIRaxial
T2/STIRcor
FLAIRcor
FLAIRaxial
Feldstärke
Epilepsiespezifische MRT !!
•02.09.2017
•20
CCT/MRTRoutine-
EEG/Video-EEG
Anamnese/Fremd-A./
Semiologie/Neurostatus
Labor
Diagnostik bei epileptischen Anfällen
CKProlaktin ElektrolyteGlukoseAlkoholAntikonvulsiva-Spiegel
Liquordiagnostik
Spezialdiagnostik (z.B. Antikörper)
Labordiagnostik bei epileptischen Anfällen
Epileptischer Anfall?
Warum epileptischer Anfall?
•02.09.2017
•21
**
*
**
**
** ** **
Willert et al., Acta Neurol Scand 2004
Anstieg PRL NSE CK
Epilepsie 91% 34% 19%
PNEA 42% 0% 0%
PRL10min : PPV 88%, NPV 58%
Labordiagnostik bei epileptischen Anfällen
CCT/MRTRoutine-
EEG/Video-EEG
Anamnese/Fremd-A./
Semiologie/Neurostatus
Labor
Diagnostik bei epileptischen Anfällen
•02.09.2017
•22
EEG
Diagnostik bei epileptischen Anfällen
EEG
Diagnostik bei epileptischen Anfällen
•02.09.2017
•23
EEG
Diagnostik bei epileptischen Anfällen
Anamnese/Fremd-A./
Semiologie/Neurostatus
GMA
4. Anfall
Immer C2-Entzug
Ø FND
Ø fok. Beginn
42 J, w
Drei Kasuistiken
•02.09.2017
•24
GMA
1. Anfall
Keine Prov.
Parese rechts
Beginn re. Bein
65 J, w
Anamnese/Fremd-A./
Semiologie/Neurostatus
CCT/MRT
Diagnostik bei epileptischen Anfällen
CCT/MRTCCT/MRTLaborEEG
Diagnostik bei epileptischen Anfällen
GMA
„1. Anfall“
Party, C2 früher
Myoklonien
Ø FND
Ø fok. Beginn
15 J, mCK 467U/lProlaktin 47ng/ml
Sonst o.p.B
•02.09.2017
•25
Wichtig: nach erstem Anfall umfassende Diagnostik durchführen
primär Epilepsie?oder
behandlungsbedürftige Grunderkrankung mit symptomatischen Anfällen?
oder
nicht epileptische Anfälle?
Diagnostik bei epileptischen Anfällen
!
Epilepsien: Definition, pathophysiologische Grundlagen und Diagnostik
Therapie epileptischer Anfälle
Differentialdiagnose anderer anfallsartiger Erkrankungen und Zustände
Agenda
•02.09.2017
•26
Bis Sekunden½ Minute
TIA (Hirnstamm), Synkopen unterschiedl. GeneseSynkopen unterschiedlicher Genese > epileptischer AnfallEpileptischer Anfall, Synkope b. höhergradige Arrhythmie, PNESEpileptischer Anfall (iktual), PNESEpileptischer Anfall (postiktual, Status), Synkope + Commotio, Stroke, metabol. Störung (z.B. Hypoglykämie), dissoziativer StuporNCS, epilept. Anfall (älterer Patient), metab. Störung, StrokeMetab. Störung (E-Lyte, hepat. Encephalop.), NCS, Intox, Stroke Metabolische Störung, Ischämie (Thalamus), NCSDegenerative Erkrankung, Prionen
Arzt - Arzt +
tsek min Std Tag Wo Mo
Dauer der Symptomatik (Bewusstlosigkeit)
1 Minute3-5 Minuten
15-30 Minuten
60-180 Minuten1/2 Tag
Tage bis WocheWochen bis Monat
Epileptische Anfälle
• „Epileptische“ motorische Entäußerungen: typische Dynamik, typischer Verlauf
• Anatomisch-funktionelle Logik in den Anfällen
• Häufig zwischen Anfällen Stereotypie bzgl. Beginn und ggf. Propagation
• In der Regel nicht situativ gebunden
• Oft postiktual Desorientiertheit für einige Minuten
Charakteristika epileptischer Anfälle
•02.09.2017
•27
• Un-epileptische motorische Entäußerungen
• Zugekniffene Augen bei Versuch des Öffnens
• Ungewöhnliche Haltungsschablonen
• Lange Anfallsdauer
• Lange bewegungslose Episode
• Induzierbar/unterbrechbar bei suggestiver Provo
Charakteristika psychogener Anfälle
• Häufig aus dem Stehen, dann Sturz, oder provoziert durch Schmerz, Miktion
• Oft Präsynkopen: Schwindel, Tinnitus, Schwarzwerden vor Augen
• Objektive Zeichen: Blässe, Schwitzen
• Augen i.d.R. geöffnet
• Tonisierung, Kloni, Enuresis und Zungebiss möglich
• Rasche Reorientierung
Charakteristika von Synkopen
•02.09.2017
•28
Nicht alles was fällt und zuckt ist Epilepsie!
Zusammenfassung
Als Zeuge von Anfällen möglichst präzise Details der Semiologie dokumentieren
Wenn nicht selber Zeuge, dann Zeugen befragen und Kontaktadresse notieren
Sofern V.a. epileptischen Anfall/Epilepsie: Basisdiagnostik 1. sympt. Anfall oder Ursache Epilepsie
Epilepsien: Definition, pathophysiologische Grundlagen und Diagnostik
Agenda
Therapie epileptischer Anfälle
Differentialdiagnose anderer anfallsartiger Erkrankungen und Zustände
•02.09.2017
•29
Bei jedem Menschen kann es zu Anfällen kommen - die Schwelle hierfür ist aber
unterschiedlich hoch.
Syn
chro
nizi
tät
Zeit
Anfallsschwelle
Medikamentöse Therapie: die „Anfallsschwelle“
Medikamentöse Therapie: die „Anfallsschwelle“
1) Ursache der Sturmfluten beseitigen (= Epilepsiechirurgie)
2) Deich höher bauen (= Antikonvulsiva)
0) Sturmfluten = Anfälle
•02.09.2017
•30
Für jeden Patienten muss
das richtige Antiepileptikum
gefunden werden.
Anfallsprophylaxe = Dauertherapie!!
Prinzipien der medikamentösen Therapie
Wechselwirkungmit anderen
Medikamenten
Wirksamkeit Nebenwirkungs-profil
Wonach AED aussuchen?
Einnahmeart
•02.09.2017
•31
VPA
LTG
TPM
LEV
CLB
LEV, CBZ,
OXC, LTG,
PHT, TPM,
LCM, RTG,
ZNS, GBP,
PGB, VPA,
PB, PRM
Pragmatisch: idiopathisch generalisiert oder fokal?
Prinzipien der medikamentösen Therapie
Wirksamkeit
Cave: Teratogenität
LevetiracetamValproat
Lamotrigin
Individuelle Therapie der Epilepsiepatienten
Epilepsieart?Pille?
Leberkrank?
Übergewicht?
Nierenkrank?
Nierensteine?
Schwanger?
Vor einer OP?Marcumarisiert?
Untergewichtig?Aggressiv? Sehr anspruchsvoller Beruf?
Glaukom?Psychotisch?
Asthma?
Chemotherapie?
Lupus?
Schluckstörung?
Ulkus?
ASS?
Prinzipien der medikamentösen Therapie
•02.09.2017
•32
GABAA-R↓
Therapie nach Wirkmechanismen?
Benzodiazepines
GABA transaminaseVigabatrin
GABA transporterTiagabine
Stiripentol
↑↑↑↑ GABA turnoverValproate
Felbamate
KA/AMPATopiramate
Ethosuximide
↑↑↑↑ GABA turnoverGabapentin
Levetiracetam
Phenobarbital
Pregabalin
Rufinamide
Lacosamide
Eslicarbazepine acetate
Kv7 (KCNQ)Retigabine
GABA release ↑↑↑↑Zonisamide
(Fos)Phenytoin
Carbamazepine
Oxcarbazepine
Lamotrigine
OtherGlutamate receptors
GABA system
Sodium channelCompound Calcium channel
INaF
INaF
INaF
INaF
INaF
INaF
INaF
INaF
INaF
INaF
INaP
INaP
INaP
INaP
HVA
HVA
HVA
HVA (α2δ)
HVA (α2δ)
HVA
HVA
T-Typ
T-Typ GABA-release↑
GABA-turnover↑
GABAA-R
GABAA-R
GABA-turnover↑
GABA-Modulation
GABAA-R
GABAA-R
GABA-Transaminase
GABA-Transporter
GABA-release u:uptake↑
NMDA
KA/AMPA
AMPA
SV2A
Kv7 (KCNQ)
HCN
INaS
T-Typ
Ursache des Versagens einerAntiepileptikatherapie
• Unterdosierung der Antiepileptika
• Fehldiagnose
•02.09.2017
•33
8Uhr 14Uhr 20Uhr 8Uhr
BlutspiegelNebenwirkungsschwelle
Untere Wirkdosis„therapeutischer Bereich“
Nicht retardiertes Präparat
8Uhr 14Uhr 20Uhr 8Uhr
Retardiertes Präparat
Unterdosierung durch zu kurze Halbwetzeit
Malcompliance oder „OP-Vorbereitung“
Syn
chro
nizi
tät
Zeit
Anfallsschwelle
Ausgelassene Medikation
•02.09.2017
•34
Cave: Interaktionen zwischen Antiepileptika sowie zwischen Antiepilpetika und anderen Medikamenten
Absorption, Distribution, Metabolisierung und Elemination
Cytochrom P 450 System (glattes endoplasmatisches Retikulum)
CYP1A2 – CYP2A6 – CYP2B – CYP2C8 – CYP2C9 –CYP2C19 – CYP2E1 – CYP3A4
Unterdosierung durch Wechselwirkung
Patsalos et al., Epilepsia 2002www.epileptologie-bonn.de
•02.09.2017
•35
Spezielle Pharkamologie
Patsalos et al., Epilepsia 2002
22-38 14-15 70
Sehr problematische Kombinationen:
Marcumar + Enzyminduktoren
CYP-induzierbare AED + Johanniskraut
Spezielle Pharmakologie
Bei Anfallshäufung Blutspiegel bestimmen
Viele Unterdosierungen sind iatrogen bedingt!!
•02.09.2017
•36
• Unterdosierung der Antiepileptika
• Mangelnde Einnahmetreue
• Ungünstige Medikamenteninteraktion
• Unzureichende Wirkung bisher existierender Antiepileptika
• Fehldiagnose
Ursache des Versagens einerAntiepileptikatherapie
Kardinalfehler der Antiepileptikatherapie
Ein Antiepileptikum durch ein anderes, gerade auf Station verfügbares Antiepileptikum ersetzen
(„Montag haben wir dann ja wieder Apotheke“)
Statusgefahr!!!
•02.09.2017
•37
EpilepsiechirurgieWarum?
anfallsfreimit 1. AED
anfallsfreimit 2. AED
anfallsfreimit 3. AED oder Poly-therapie
nicht anfallsfrei
47%
13%4%
36%
Kwan P, Brodie MJ. N Engl J Med. 2000;342(5):314-319.
• Gesicherte Epilepsie, fokale Epilepsie
• Anfälle beeinträchtigen die Lebensqualität in
nachvollziehbarem Maße
• Relative Pharmakoresistenz
• Gutes Risiko-Nutzen-Verhältnis
Neues Konzept
Alternative: Epilepsiechirurgie
•02.09.2017
•38
Anz
ahl A
ED
vor
Fes
tellu
ng
eine
r P
harm
akor
esis
tenz
„leichte“ „schwierige“ „sehrschwierige“
2
10
Zeit
Identifikation des Zeitpunktes einer prächirurgischen Epilepsiediagnostik mittels MRT
Wellmer and Elger, 2009
Leichte Kandidaten:sehr hohe Chance auf Anfallsfreiheit (80%)geringes Risiko auf post-Op Defizite
OP
früh
Schwierigere Kandidaten:hohe Chance auf Anfallsfreiheit (60%)gewisses Risiko auf post-Op Defiziteschwierige Abklärung
später
Sehr schwierige Kandidaten:geringe Chance auf Anfallsfreiheit (< 50%)großes Risiko auf post-Op Defizite
sehrspät
•02.09.2017
•39
Ammonshornsklerose
• Klinischer Ablauf der Anfälle• EEG in der Anfallsaufzeichnung• Neuropsychologische Testung
Gute epilepsiechirurgische Kandidaten
Minimal-invasive Epilepsiediagnostik
44 Jahre, mBeginn: 9 JahreSemiologie: SMA>20 Anf/Tag
EEG: F4MAP, PET und7T-MRI:Rechts frontale FCD IIB
Keine unmittelbare Läsionektomie möglich
•02.09.2017
•40
Multimodales work-up –läsionsorientiertes minimal invasives work-up –
knapp erweiterte Läsionektomie
Minimal-invasive Epilepsiediagnostik
Minimal-invasive Epilepsietherapie
Patientin nach Läsions-fokussierter Thermokoagulation einer fokalen kortikalen Dysplasie jetzt 60 Monate anfallsfrei
•02.09.2017
•41
0 3-5 Jahre
Anfallskontrolle [%]100
50
Pharmaka OP
Pharmakotherapie Epilepsiechirurgie> 20 Jahre- 15 Jahre
15-20 Jahre
Verkürzung der Epilepsie-Dauer
Lebensqualität
Soziale Chancen
Morbidität
Therapieziel: Anfallsfreiheit und:
•02.09.2017
•42
Nicht alles was zuckt und fällt ist eine Epilepsie
Im Zweifelsfall Video-EEG-Monitoring
Epilepsien sind häufig gut medikamentös behandelbar
Bei Pharmakoresistenz an OP-Abklärung denken
Epilepische Anfälle sind sehr heterogen –symptomatische Epilepsien erkennen
Zusammenfassung
Danke!
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