Problemaufriss aus der Praxis – Hürden bei Studien mit Medizinprodukten Prof. Dr. med. Moritz Wente, M. Sc. Chief Medical Officer – Aesculap AG 5. Diskussionsforum zur Nutzenbewertung im Gesundheitswesen Berlin – 9. Februar 2012
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Agenda Einführung &
Herausforderungen Verblindung, Placebo &
Lernkurve
Standardisierung, Fallzahl, Expertise & Follow-up
Qualität, Reporting & IDEAL "How we do it" &
Zusammenfassung
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Studien mit Medizinprodukten Definition Klinische Studie
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„Systematische Untersuchung an einer oder mehr Versuchspersonen,
die vorgenommen wird, um die Sicherheit oder Leistungsfähigkeit eines
Medizinprodukts zu überprüfen.“
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Studien mit Medizinprodukten Herausforderung – Umfeld
Ergina et al., Lancet 2009;374:1097-104
Rahbari et al., Trials 2008;9:3
Rothenberger, Br J Surg 2004;91:1387-8
Akademische Karriere
Klinische Forschung weiterhin nicht als attraktiv eingeschätzt
Zeitaufwand neben der operativen Arbeit und Ausbildung
Im Gegensatz Laborforschung und pharmakologische Forschung etabliert
Methodische Kompetenz
Ausbildung in epidemiologischen Methoden in der operativen Medizin selten
Kollaboration von Chirurgen und Methodikern erforderlich
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Studien mit Medizinprodukten Herausforderung – Umfeld
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Interaktionen
Interesse an Medizinprodukte-Studien an Institutionen gering
– Mangel an klinischen Partnern
Finanzielle Förderung (z.B. BMBF „Klinische Studien“) limitiert
Interaktion erforderlich zwischen Universitätsklinika, Studienzentren,
Medizintechnikunternehmen und Behörden
Kooperation Universitätsklinika und Industrie komplex und schwierig
(Vertragsabwicklungen, Intellectual Property, etc.)
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Studien mit Medizinprodukten Herausforderung – Komplexität und Einflussfaktoren
Ergina et al., Lancet 2009;374:1097-104
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Studien mit Medizinprodukten Arzneimittel versus Prozeduren (operative Medizin)
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Bonchek, Heart 1997;78:535-6
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Studien mit Medizinprodukten Vergleichbarkeit der Behandlungsgruppen
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Agenda Einführung &
Herausforderungen Verblindung, Placebo &
Lernkurve
Standardisierung, Fallzahl, Expertise & Follow-up
Qualität, Reporting & IDEAL "How we do it" &
Zusammenfassung
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Verblindung, Placebo & Lernkurve Cholezystektomie
Majeed et al., Lancet 1996;347:989-94
Identischer Wundverband, Verblindung der Patienten und Schwestern
Laparoskopische Operation mit längerer OP-Dauer, kein Unterschied bei Krankenhausverweildauer und Rekonvaleszenz
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Verblindung, Placebo & Lernkurve Appendektomie
Katkhouda et al., Ann Surg 2005;242:439-48
Identischer Wundverband, Verblindung der Patienten und Stationsärzte
Postoperativer Schmerz VAS Skala, Lebensqualität SF-36 vergleichbar
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Verblindung, Placebo & Lernkurve Laparotomie
Seiler et al., Ann Surg 2009;249:913-20
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Verblindung, Placebo & Lernkurve Herausforderung
Beecher, JAMA 1961;176:1102-7 Horng & Miller, Crit Care Med 2003;31:S126-30
Relevante klinische Frage?
Anwendung methodologisch unvermeidbar um Hypothese zu testen?
Risiko in Placebogruppe minimiert?
Gewonnenes Wissen in Verhältnis zum Risiko der Placebogruppe?
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Swank et al., Lancet 2003;361:1247-51
Verblindung, Placebo & Lernkurve Laparoskopische Adhäsiolyse
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Verblindung, Placebo & Lernkurve Hand-assistierte laparoskopische Colonchirurgie
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Pendlimari et al., Arch Surg 2011;Epub ahead of print
Change-Point-Analyse – Lernperiode
Chirurg (A=105 bzw. B=108 Fälle)
OP-Dauer Lernphase 263 min – Kenntnisphase
185 min (p<0.001)
Morbidität & Verweildauer signifikant reduziert
Komplexe Prozeduren können Lernkurve von > 100 Operationen haben
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Verblindung, Placebo & Lernkurve Perkutaner Pulmonalklappenersatz
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Lurz et al., Circulation 2008;117:1964-72
Patientenkohorten 1-50 vs. 51-106
Reduktion der Reoperationsrate
Komplikationen 3/50 (6%) vs.
3/105 (3%)
Studien bei neuartigen Prozeduren
– Lernkurve? Zeitpunkt?
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Verblindung, Placebo & Lernkurve Zusammenfassung
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Verblindung Möglich, aber aufwändig
Placebo Schwierig, nur in Einzelfällen
Lernkurve Unterschiedlich ausgeprägt, diffus Zeitpunkt des Studienbeginns?
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Agenda Einführung &
Herausforderungen Verblindung, Placebo &
Lernkurve
Standardisierung, Fallzahl, Expertise & Follow-up
Qualität, Reporting & IDEAL "How we do it" &
Zusammenfassung
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Standardisierung, Fallzahl, Expertise & Follow-up Bauchdeckenverschluss
Schulung der teilnehmenden Zentren in der chirurgischen Technik
Transparenz durch Veröffentlichung des Studienprotokolls
Höhere Rate an Narbenhernien als erwartet (8.4%-15.9%)
Knaebel et al., BMC Surg 2005;5:3 Knaebel et al., Chirurg 2006;77:267-72 Seiler et al., Ann Surg 2009;249:576-82
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Standardisierung, Fallzahl, Expertise & Follow-up Colonchirurgie
Primärer Endpunkt Anastomosenleckage
MBP: 32/670 (4.8%) vs. ohne MBP: 37/684 (5.4%); p=0.69
Seltene Ereignisse implizieren große Fallzahlen
Standardisierung anspruchsvoll in multizentrischen Studien mit Prozeduren
Contant et al., Lancet 2007;370:2112-17
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Standardisierung, Fallzahl, Expertise & Follow-up Dislokation nach primärer Hüftendoprothese
Zusammenhang zwischen jährlichem Volumen und Ergebnis
Komplexe Planung bei multizentrischen Studienvorhaben
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Battaglia et al., Clin Orthop Rel Res 2006;447:28-33
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Standardisierung, Fallzahl, Expertise & Follow-up Einfluss in der Schilddrüsenchirurgie
Duclos et al., BMJ 2012;344:d8041
Erhöhtes Risiko bei unerfahrenen und sehr erfahrenen (>20 Jahre) Chirurgen
Chirurgen im Alter von 35-50 Jahren haben bessere Ergebnisse
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Standardisierung, Fallzahl, Expertise & Follow-up Knieendoprothetik
10-Jahres-Nachuntersuchung 293/510 (57.5%) Patienten verfügbar
Standzeit 94.5 % versus 96.0 % der Knieprothesen
Langzeit-Follow-up mit entsprechenden Verlusten an verfügbaren Patienten
Nur minimale Unterschiede, adäquate Fallzahlplanung unrealistisch
Kombination mit Daten aus Endoprothesenregistern?
Bettinson et al., J Bone Joint Surg Am 2009;91:1587-94
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Standardisierung, Fallzahl, Expertise & Follow-up Zusammenfassung
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Standardisierung Multizentrisch komplex
Fallzahl Geringe Unterschiede – hohe Fallzahl
Expertise Abhängigkeit von Anwender
Follow-up Je nach Anwendung bis zu 20 Jahre
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Agenda Einführung &
Herausforderungen Verblindung, Placebo &
Lernkurve
Standardisierung, Fallzahl, Expertise & Follow-up
Qualität, Reporting & IDEAL "How we do it" &
Zusammenfassung
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Qualität, Reporting & IDEAL Hautverschluss Orthopädie
Wundverschluss in der Orthopädie – Klammern vs. Naht
Infektionsrisiko 3-4-fach erhöht bei Hautklammern
Grundsätzliche, relevante Fragestellung
Nur eine Studie mit akzeptabler methodischer Qualität!
Smith et al., BMJ 2010;340:c1199
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Qualität, Reporting & IDEAL Rekrutierung
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Toerien et al., Trials 2009;10:52
NEJM, Lancet, JAMA, BMJ, Ann Intern Med, Ann Surg in 2004
CONSORT Diagramm vollständig in nur 48%, teilweise in 31%
Extrapolation: 100% Outcome – 110% Randomisierung – 130% Erfüllen der Einschlusskriterien – 230% Screening – 410% Eingeladen zum Screening
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Qualität, Reporting & IDEAL Evaluation von Innovationen
Barkun et al., Lancet 2009;374:1089-96
Chirurgische Innovationen – Übertragbarkeit auf Medizinprodukte ?
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Cook, Trials 2009;10:9
Innovationen stratifizieren nach praktischer Relevanz
RCT wenn möglich und durchführbar – Chirurgen, Funding bodies
Pragmatische Studien unterrepräsentiert – Langzeitergebnis, Lebensqualität
Qualität, Reporting & IDEAL Pragmatische Studien
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Qualität, Reporting & IDEAL Pragmatische Studien
Multizentrische Studie zum Vergleich von zwei Nahtmaterialien
Wundinfektionsrate nach elektiver Laparotomie
Heger et al., Trials 2011;12:245
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Qualität, Reporting & IDEAL Übertragbarkeit in klinische Praxis
Sauerland et al., Langenbecks Arch Surg 1999;384:423-31
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Qualität, Reporting & IDEAL Zusammenfassung
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Qualität Oftmals verbesserungswürdig
Reporting CONSORT, vollständige Ergebnisse
IDEAL Klinische Forschung in der operativen Medizin zunehmend standardisiert
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Agenda Einführung &
Herausforderungen Verblindung, Placebo &
Lernkurve
Standardisierung, Fallzahl, Expertise & Follow-up
Qualität, Reporting & IDEAL "How we do it" &
Zusammenfassung
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„How we do it“ Konzernweite Strukturen & SOPs
Medical Scientific Affairs Abteilungen in allen vier Sparten von B. Braun
Chief Medical Officer zur Koordinierung sämtlicher Studienbelange
Richtlinien zur Verantwortlichkeit und Durchführung von klinischen Studien
SOPs spartenübergreifend und international gültig zur Vereinheitlichung
Enges Netzwerk mit R&D, Regulatory Affairs, Rechtsabteilung etc.
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„How we do it“ Beispiel ESSCALIVER
Multizentrische RCT zum Vergleich zweier Hämostyptika in der Leberchirurgie
Vergleich Medizinprodukt mit etabliertem Produkt des Wettbewerbs
Registrierung bei Clinicaltrials.gov und EudraCT
Studientreffen und regelmäßige Newsletter
Moench et al., Trials 2010;11:109
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Zusammenfassung Studien mit Medizinprodukten
Komplexität in der operativen Medizin
Verblindung und Placebo schwierig
Lernkurve und Expertise der Anwender (Zentrum, Individuum)
Nachuntersuchung langfristig, z.B. bei Endoprothesen
Übertragung der Ergebnisse in den klinischen Alltag?
Head-to-head Studien – Finanzierung?
Interaktion Behörden, Klinik, Hersteller erforderlich