11/01/11
Das neue Paradigma: Personalisierte Medizin
Prof. Theo DingermannInstitut für Pharmazeutische Biologie
BiozentrumMax-von Laue-Str. 9
60438 Frankfurt am [email protected]
Pharmazeutische Biologie WS2011/20122. Vorlesung
Dienstag, 1. November 11
Die Revolutionin den Biowissenschaften
Dienstag, 1. November 11
Entdeckung der DNA als universelles Kodierungskonzept aller biologischen Systeme im Jahre 1953.
Die Revolutionin den Biowissenschaften
Entschlüsselung des genetischen Codes 1961 und die Erkenntnis, dass auch dieser Code ein universeller Code ist.
Dienstag, 1. November 11
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Entschlüsselung des humanen Genoms im Jahre 2001/2003:•3,2 x 109 Buchstaben•ca. 25.000 Gene
Die Revolutionin den Biowissenschaften
Dienstag, 1. November 11
Genomgröße
Säuger 3,2 x 109 Buchstaben
• 1 Bibliothek mit 3.200 Bänden, á 500 Seiten, á 2.000 Buchstaben…
• …aufgereiht auf 23 langen DNA-Fäden, den 23 Chromosomen
Dienstag, 1. November 11
Genomgröße
Säuger 6,4 x 109 Buchstaben
Eigentlich 2 Bibliotheken mit 3.200 Bänden, á 500 Seiten, á 2.000 Buchstaben
Dienstag, 1. November 11
Offensichtlich gibt es nicht nur ein menschliches Genom!
Dienstag, 1. November 11
Es gibt derzeit ca. 7 Milliarden menschliche Genome
Diese Eigenschaften ergeben sich aus Buchstabenvariationen.Sie sind ererbt und sind somit in allen Zellen abgespeichert.
Dienstag, 1. November 11
Die Realisierung der genetischen Information erfolgt in zwei Schritten
AGCCUACCGU…RNA
Serin
S LLeucin
PProlin
AGC CUA CCG U…
TCGGATGGCA…DNA
Dienstag, 1. November 11
AGCCUACCGU…RNA
Serin
S VValin
PProlin
AGC GUA CCG U…
TCGCATGGCA…DNA
Die Realisierung der genetischen Information erfolgt in zwei Schritten
Dienstag, 1. November 11
Mutationen und Polymorphismen
Veränderungen im Genom
Chromosomenmutationz.B. Translokation
Genommutationz.B. Trisomie
Genmutationz.B. Punktmutation
Dienstag, 1. November 11
Single Nukleotid-AustauscheSingle Nucleotide Polymorphisms (SNPs)
Veränderungen im Genom
single nucleotidepolymorphism (SNP)
> 1 % in untersuchter Population
Dienstag, 1. November 11
Punktmutationstypen
ATG!GAA!GCA!CGTMet Glu Ala Gly
Missense-Mutation
ATG!GAC!GCA!CGTMet Asp Ala Gly
ATG!GAA!GCA!CGTMet Glu Ala Gly
Stille Mutation
ATG!GAG!GCA!CGTMet Glu Ala Gly
ATG!GAA!GCA!CGTMet Glu Ala Gly
Nonsense-Mutation
ATG!TAA!GCA!CGTMet STOP Ala Gly
ATG!GAA!GCA!CGTMet Glu Ala Gly
Leseraster-Mutation
ATG!AAG!CAC!GTMet Lys His
Dienstag, 1. November 11
Es gibt derzeit ca. 7 Milliarden menschliche Genome
Punktmutationen findet man statistisch an jeder 1.200. Position
Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs)
Die unterschiedlichen Phänotypen ergeben sich aus Buchstabenvariationen, die ererbt wurden und somit in allen Zellen
abgespeichert sind.
Dienstag, 1. November 11
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gesund
SNPs und Krankheiten
Dienstag, 1. November 11
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gesund
gefährdet
SNPs und Krankheiten
Dienstag, 1. November 11
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krank
gesund
gefährdet
SNPs und Krankheiten
Dienstag, 1. November 11
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wirksam
SNPs und Arzneimittelwirksamkeit
Dienstag, 1. November 11
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wirksam
partiell wirksam
SNPs und Arzneimittelwirksamkeit
Dienstag, 1. November 11
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unwirksam
wirksam
partiell wirksam
SNPs und Arzneimittelwirksamkeit
Dienstag, 1. November 11
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verträglich
SNPs und Arzneimittelverträglichkeit
Dienstag, 1. November 11
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verträglich
problematisch
SNPs und Arzneimittelverträglichkeit
Dienstag, 1. November 11
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unverträglich
verträglich
problematisch
SNPs und Arzneimittelverträglichkeit
Dienstag, 1. November 11
Ca. 1 SNP pro 1.200 Buchstaben ist erstaunlich wenig!
Single Nukleotid-AustauscheSingle Nucleotide Polymorphisms (SNPs)
Dienstag, 1. November 11
• SNPs sind Variationen einzelner Basenpaare in einem DNA-Strang.
• Neben Insertionen, Deletionen und Inversionen stellen sie einen gewaltigen Teil aller genetischen Varianten im menschlichen Genom dar.
• Zwei Drittel aller SNPs bestehen aus dem Austausch von Cytosin durch Thymin, da Cytosin häufig methyliert wird. Durch spontan auftretende Desaminierung wird aus 5-Methylcytosin Thymin.
Single Nukleotid-AustauscheSingle Nucleotide Polymorphisms (SNPs)
Dienstag, 1. November 11
Das International HapMap Project begann offiziell mit einer Konferenz am 27.-29. Oktober 2002 und war für eine Dauer von drei Jahren geplant.
Das HapMap Projekt
Dienstag, 1. November 11
Das HapMap Projekt
http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/
Das International HapMap Project bestand ursprünglich aus zwei Phasen; die Ergebnisse der Phase I wurden am 27. Oktober 2005 veröffentlicht. Heute sind aber bereits die Ergebnisse von drei Phasen publiziert.
Dienstag, 1. November 11
Das HapMap Projekt
Dienstag, 1. November 11
Das HapMap Projekt
Dienstag, 1. November 11
Das HapMap Projekt
http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/
Das International HapMap Project bestand ursprünglich aus zwei Phasen; die Ergebnisse der Phase I wurden am 27. Oktober 2005 veröffentlicht. Heute sind aber bereits die Ergebnisse von drei Phasen publiziert.3.800.000 SNPs (statisch 1 SNP pro 1.000 Basen) wurden beschrieben, die durch Vergleich von 270 individuellen Genomen identifiziert wurden. Die aktuelle Version der dbSNP enthält > 10.000.000 SNPs, wobei darunter auch Positionen fallen die nur zu 0,1 % variable vorkommen.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/
Dienstag, 1. November 11
Das HapMap Projekt
Dienstag, 1. November 11
SNPs kommen im humanen Genom an ca. 15.000.000 Positionen vor. Die Frequenz variiert von 50 % – 0,1 %.Ca. 10.000.000 Positionen repräsentieren „gängige“ SNPs (MAF = minor allel frequency > 5 %).
Single Nukleotid-AustauscheSingle Nucleotide Polymorphisms (SNPs)
Dienstag, 1. November 11
Das HapMap-Kosortium hat initial 3.800.000 SNPs bei 270 Individuen katalogisiert.Weitere 11.000.000 SNPs wurden im Rahmen des 1,000-Genom-Projektes dokumentiert.
Single Nukleotid-AustauscheSingle Nucleotide Polymorphisms (SNPs)
Dienstag, 1. November 11
Single Nukleotid-AustauscheSingle Nucleotide Polymorphisms (SNPs)
SNP CharakteristikaSynonyme SNPs Das veränderte Triplett codiert weiterhin für die gleiche
AminosäureNicht-synonyme SNPs
Das veränderte Triplett codiert für eine andere Aminosäure
gSNPs (Gen-assoziierter SNPs)
Die Mutation liegt in unmittelbarer Nähe eines Gens bzw. in den Intron
cSNPs (codierende SNPs)
Die Mutation liegt in codierenden Bereichen.
pSNPs (Phänotyp-relevanter SNPs)
Sowohl gSNPs als auch cSNPs können den Phänotyp eines Menschen beeinflussen.
rSNPs (regulatori-sche SNPs)
Die Mutation liegt in einem regulatorischen Bereich.
srSNPs (Structur-RNA SNPs)
Die Mutation kann die RNA-Prozessierung stören. Z.B. kann eine Spleißerkennungsstelle verloren gehen.
Dienstag, 1. November 11
Single Nukleotid-AustauscheSingle Nucleotide Polymorphisms (SNPs)
SNP-Typ Charakteristika
Tansitionen Purin —> Purin (z.B. A —> G) bzw.Pyrimidin —> Pyrimidin (z.B. C —> T)
Transversionen Purin —> Pyrimidin (A oder G —> C oder T) bzw.Pyrimidin —> Purin (C oder T —> A oder G)
Dienstag, 1. November 11
Einsatz von SNPs
• Als genetische Marker• Zur Identifizierung und in der Forensik• Zur Gen-Kartierung und in genome wide association
studies (GWAS) zum Studium komplexer Krankheiten• Zur Vorhersage einer Veranlagung für bestimmte
Krankheiten• Zum Nachweis eines Carrier-Status für monogene
Erkrankungen• Zur Genotypisierung von Probanden für klinische
Studien• Zur Vorhersage von Arzneimittelwirksamkeit und
Arzneimittelverträglichkeit• Für Abstammungsanalysen
Dienstag, 1. November 11