U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N B E R L I N
DGN Jahrestagung 2012, MRTA-Fortbildung VI
Ralph BuchertCharité – Universitätsmedizin Berlin
Klinik für Nuklearmedizin
Nuklearmedizinische Diagnostik
von Demenz-Erkrankungen
WHO-Report
11.04.2012
WHO-Report
Millionen Demenzkranke (weltweit)
604 Milliarden US-$
Kosten
WHO-Report
Betroffene leben nach dem Auftreten der ersten Symptome noch viele Jahre. Mit entsprechender Unterstützung können sie weiterhin ein lebenswertes Leben führen
Demenz muss zu einem Schwerpunkt der Gesundheits- und Sozialpolitik gemacht werden
Intensivierung der Forschung erforderlich (…, frühe Diagnostik, …)
Geistige Leistungsfähigkeit
100 %Erste Symptome Pathologie
Beginn der Erkrankung
Zeit (Jahren)
10 200
Biomarker
Diagnose
Alzheimer Krankheit: Verlauf
Biomarker in der Nuklearmedizin
Aspekt der PathologieTarget
Markierung?
‚relevantes‘ MolekülLigand
Radionuklid+
TracerSPECT (single photon emission computed tomography)
PET (positron emission tomography)
(Dosis ~ µg)
Energieverbrauch
Receptors / Communication
Proliferation / DNA-synthesis
Oxygen consumption
Intracellular receptors
Protein Stoffwechsel
Membran synthesis
Antisense
Cell
Glukose-PET
DemenzdiagnostikTargets
Amyloid ß-PET
Aß-PET
Glukose-PET
MRT-Volumetrie
Inhalt
Perfusions-SPECT
Stand 23.04.2012
Kostenerstattung FDG-PET bei Demenz
[F-18]-Fluorodesoxyglukose (FDG)
OH OH
H
18FH
OH
H
CH2OH
H
OH OH
H
OHH
OH
H
CH2OH
H
Target: Glukose-Verbrauchsrate
5 mM
Tracer: Fluorodesoxyglukose (FDG)
0.001 mM
Bronchial-CA(Leo: „der Ablaufverfolger“)
FDG
FDG-6-Phosphate
FDG Glukose
Glukose-6-Phosphat
Hexokinase /G-6-Phosphatase
Glycogen
CO2 + H2O
Pyruvate
Glukose
Kinetik
Blut
Zelle
GLUT
FDG-PET des Gehirns: Untersuchungsablauf
• 200 MBq FDG i.v.
• 30 - 90 min Uptakedauer (einheitlich!)
• low dose CT für Schwächungskorrektur (≤ 40 mAs)
• 10 - 20 min statische Aufnahme
R L
FDG-PET des Gehirns: Normalbefund
Funktion versus Morphologie: komplementäre Information
FDG-PET
MRT (T2-TIRM)
Fragestellung: Funktionsbeeinträchtigung über Atrophie hinaus
MRT muss bei der Befundung berücksichtigt werden
26.11.2009
NormalbefundMorbus Alzheimer
R L
FDG-PET des Gehirns: Neurodegenerative Erkrankungen
2001
• Autopsie (2.9 y nach PET)• n = 138• visuelle Beurteilung der Schnittbilder
Diagnostische Genauigkeit
Sensitivität (Nachweis AD)
Spezifität (Differentialdiagnostik)
P < 0.001
Statistische Auswertung
Unterstützung der visuellen Auswertung!
Uptake
R L
1. visuelle BefundungWorkflow Befundung
a. Prüfung des visuellen Befunds (→) b. Prüfung der statistischen Befunde (←)
Uptake
R L
statistische Testung
1. visuelle Befundung2. statistische Testung
3. Beurteilung
Workflow Befundung
Patient
versus
Normalkollektiv
Patient
t-test
Normal database
Normal Collective
Template
Patient image Spatially normalized
patient image
Hypo-intensity map
for patient
Alzheimer 90%Frontal 0%Lewy-body 10%
Disease Specific Patterns
Result of evaluation
CAD4D: Computer-aided diagnosis for dementia
Zusammenarbeit Philips Forschungslaboratorien
Normalkollektiv
Template
Patient image Spatially normalized
patient image
Hypo-intensity map
for patient
Alzheimer 90%Frontal 0%Lewy-body 10%
krankheitsspezifische Muster
Klassifikation
CAD4D: Computer-aided diagnosis for dementia
Zusammenarbeit Philips Forschungslaboratorien
Sensitivität
FrontotemporalAlzheimer Lewy-Body Normal
Krankheitsspezifische Muster
Uptake Hypometabolismus
p < 0.005 (uncorrected)
LR
posterior cingulum
Patient, männlich, 77 J, Verdacht auf PSP.FDG-PET: Hypometabolismus parietotemporal (ausgeprägt) und okzipital (mild),erhaltener Glukosestoffwechsel im posterioren Cingulum („cingulate island sign“). Beurteilung: Passend zu LBD (Lim et al., JNM 2009; 50: 1638-45).
Limbische Enzephalitis
FDG 30.07.09
TIRM 04.08.2009
FDG nach Therapie01.12.09
HMPAO UptakeFDG Uptake
LR
Perfusions-SPECT vs FDG PET (Frontotemporale Demenz)
Aß-PET
Glukose-PET
MRT-Volumetrie
Inhalt
Alzheimer Pathologie
Pathophysiologische Kaskade der Alzheimer Demenz
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWIG), D06-01N, 09.01.2012
Biomarker in der Nuklearmedizin
Aspekt der PathologieTarget
Markierung?
‚relevantes‘ MolekülLigand
Radionuklid+
TracerSPECT (single photon emission computed tomography)
PET (positron emission tomography)
(Dosis ~ µg)
Our findings are consistent with a spectrum of Our findings are consistent with a spectrum of neurodegenerative diseases associated with neurodegenerative diseases associated with misfoldedmisfoldedproteins.proteins.
1111CC--PIB PIB PET demonstrates a robust increase in cortical PET demonstrates a robust increase in cortical retention in dementias associated with cortical Aretention in dementias associated with cortical Aamyloidamyloid deposition.deposition.
syn tauA
DLB MCI AD FTDHC PD
Courtesy Graeme O’Keefe, Austin Health, Melbourne
Thioflavin T analog
3.50
2.50
1.00
HC(n = 30)
MCI(n = 17)
AD(n = 24)
DLB(n = 11)
FTD(n = 6)
NEO
CO
RTI
CA
L SU
VR40
-70 * † * * † †
1.50
2.00
3.00
* Statistically significant results compared to controls (p< 0.05)† Statistically significant results compared to AD (p< 0.05)(n = 89)
Courtesy Graeme O’Keefe, Austin Health, Melbourne
Arzneimittelrechtliche Zulassung
Aß-PET
Glukose-PET
MRT-Volumetrie
Inhalt
Rationale
AD (81 J) normal (81 J)
Hippocampus Atrophie
Voxel-based Morphometry (VBM)
T1 grey
white CSF
Normal database
Patient
versus
Weibl, 65 Jahre
zunehmende Vergesslichkeit
zunehmende depressive Verstimmung
MRT (visuell)
• geringe Mikroangiopathie
• keine ausgeprägten Hirnatrophie
Patient 1
Patient 1
Patient
Signifikante Reduktion
grauer Substanz
Patient 1
Hippocampus
Patient 1
Vielen Dank
Patient 2
Patient 2
Patient 2
Patient 2
Patient 2
AD vs. FTD
AD: n = 31 (MMSE = 14 ± 9)
FTD: n = 14 (MMSE = 16 ± 10)
Brain 2007
AD vs. FTD
• PPA• semantisch• frontale Variante
visual
AD vs. FTD
Voxel-based statistical analysis
visual
Z-scores
AD vs. FTD
visual
Z-scoresVoxel-based statistical analysis
PIB: prognosis2008
PIB: prognosisconverternonconverter
Sensitivity = 100%
Specificity = 64%
Courtesy Graeme O’Keefe, Centre for PET, Austin Health, Melbourne, Australia
NCNC DLBDLB ADAD MCIMCI FTDFTD
(n=30)(n=30) (n=11)(n=11) (n=24)(n=24) (n=17)(n=17) (n=6)(n=6)
AGEAGE 72 72 ±± 77 71 71 ±± 55 74 74 ±± 1010 73 73 ±± 99 72 72 ±± 99
FEMALE : MALEFEMALE : MALE 15 :1515 :15 3 : 83 : 8 15 :1015 :10 10 : 810 : 8 2 : 42 : 4
MMSEMMSE >28>28 21 21 ±± 7*7* 22 22 ±± 5*5* 26 26 ±± 22 26 26 ±± 33
CDRCDR 00 1.6 1.6 ±± 0.8*0.8* 1.3 1.3 ±± 0.7*0.7* 0.5 0.5 ±± 0.40.4 0.5 0.5 ±± 0.1*0.1*
Amyloid-Plaque Imaging: Pittsburgh Compound B (PIB)
Courtesy Graeme O’Keefe, Centre for PET, Austin Health, Melbourne, Australia
DVR3.0
1.5
0.0
NC DLB AD FTD
Amyloid-Plaque Imaging: Pittsburgh Compound B (PIB)
Amyloid-Plaque Imaging: Pittsburgh Compound B (PIB)
Courtesy Graeme O’Keefe, Centre for PET, Austin Health, Melbourne, Australia
3.50
2.50
1.00
HC(n = 30)
MCI(n = 17)
AD(n = 24)
DLB(n = 11)
FTD(n = 6)
NEO
CO
RTI
CA
L SU
VR40
-70 * † * * † †
1.50
2.00
3.00
(n = 89)
IPS(n = 130)
MSA(n = 18)
PSP(n = 10)
ET (n = 27)
Kontrollen (n = 35)
DaTSCANnormal 3* 0 1* 27 34
DaTSCANreduziert 127 18 9 0 1
DaTSCAN: Neurodegenerativ versus nicht-neurodegenerativ
Benamer HTS et al., Movement Disorders 2000; 15: 503-510.
IPS/MSA/PSP versus ET/Kontrollen: Sensitivität = 0.97Spezifität = 0.98
*: Alternative Diagnose im Verlauf
DaTSCAN: Lewy-Körperchen Demenz vs. Morbus Alzheimer
McKeith I et al., Lancet Neurology 2007; 6:305-313
APOE ε4
Reiman et al, PNAS 2005
AD
Korrelation FDG mit ε4 Dosis
APOE * progression
ACC
IFG
Prognose in MCI
Mosconi et al, Neurology 2005
ε4+Accuracy = 93%Sensitivity = 100%Specificity = 90%
Limitation FDG-PET: Alter
J Nucl Med 2007