Neue orale Antikoagulantien
Erfahrungen aus Klinik und Praxis
Robert Klamroth
Klinik für Innere Medizin – Angiologie, Hämostaseologie und
Pneumologie / Hämophiliezentrum Berlin
Vivantes-Klinikum im Friedrichshain, Berlin
Patient Hans
• 78 Jahre
• Rüstiger Rentner
• Diagnose: Vorhofflimmern, keine kardialen
Beschwerden, normofrequent
Vorhofflimmern (VHF)
VHF ist die häufigste Herzrhythmusstörung1
Es wird geschätzt, dass ein Viertel der heute 40jährigen Personen im weiteren Verlauf des Lebens VHF entwickelt1
Im Jahr 2007 lebten 6,3 Millionen Menschen mit diagnostiziertem VHF in den USA, Japan, Deutschland, Italien, Spanien, Frankreich und Großbritannien2
Es wird erwartet, dass sich die Zahl von Patienten mit VHF aufgrund der alternden Bevölkerung bis 2050 mehr als verdoppeln wird3
1. Lloyd-Jones DM et al. Circulation 2004; 110: 1042-1046. 2. Decision Resources. Atrial Fibrillation Report. Dec 2008.
3. Go AS et al. JAMA 2001; 285: 2370-2375.
ca. 200.000 pro Jahr
25%
20%
55%
Duning T et al. Nervenheilkunde 2008 Dec,27(3): 175-86
Andere
Ursache
Unbekannte
Ursache
VHF
ca. 40.000 / Jahr
Unentdecktes VHF
ca. 12.000 / Jahr 6%
Schlaganfälle in Deutschland
4
Patient Hans
• 78 Jahre
• Rüstiger Rentner
• Diagnose: Vorhofflimmern, keine kardialen
Beschwerden, normofrequent
• Antikoagulation sinnvoll?
• Individuelle Risikostratifizierung möglich?
Der etablierte CHADS2-Score
CHADS2-Score Klinischer Befund Punkte
Congestive
heart failure
Herzinsuffizienz, linksventrikuläre
Dysfunktion 1
Hypertension Arterielle Hypertonie (auch behandelt) 1
Age Alter >75 Jahre 1
Diabetes Diabetes Mellitus 1
Stroke or TIA Schlaganfall, TIA , Thromboembolie 2
6 Gage et al., JAMA. 2001 Jun 13;285(22):2864-70 2001
Der CHA2DS2-VASc-Score
*Theoretische Raten ohne Therapie bei Annahme, dass Warfarin das
Schlaganfallrisiko um 64 % senkt (nach Hart RG et al. 2007).
Lip G et al. Chest 2010;137:263-72; Lip G et al. Stroke 2010; 41:2731–8; Camm J et al.
Eur Heart J 2010; 31:2369–429; Hart RG et al. Ann Intern Med 2007;146:857–67
Indikation zur antithrombotischen Behandlung
Risikokategorie CHA2DS2-
VASc-Score Empfohlene Behandlung
Ein „major“
Risikofaktor oder
≥ 2 „non-major“
Risikofaktoren
≥ 2 Orale Antikoagulation (OAK)
*
Ein „non-major“
Risikofaktor 1
OAK* oder ASS (75-325 mg/Tag)
(eher OAK empfohlen)
Kein Risikofaktor 0
Keine antithrombotische Therapie
empfohlen
oder ASS (75-325 mg/Tag)
8
• 78 Jahre
• Rüstiger Rentner
• Diagnose: Vorhofflimmern, keine kardialen Beschwerden, normofrequent
• Begleiterkrankungen: Arterielle Hypertonie, pAVK
–CHADS2-Score: 2 bzw. CHA2DS2-VASc-Score: 4
–Jährliches Schlaganfall Risiko 4%
Empfehlung: Orale Antikoagulation Ziel INR 2-3
Relative Risikoreduktion eines Schlaganfalls 66%
Patient Hans
>3.2
3.1-3.2
2.0-3.0
<1.8
1.8-1.9
0
20
40
60
80
100
Tim
e in
Ra
ng
e (
%)
68%
Treatment Duration (months)
3 6 9 12 15 18 21 24 26
INR-Werte: Warfarin-Gruppe im Sportif V-Trial
Blutungsrisiko unter oraler Antikoagulation
Majorblutungen 2.1% in ersten 3 Monaten
2-3% pro Jahr in den folgenden Jahren
0.6% (< 40J)
(Todesfallrate 8-9%)
Fatale Blutungen 0.37% in ersten 3 Monaten
0.16 – 0.27% pro Jahr in den folgenden Jahren
Intrakranielle 1.5 % in ersten 3 Monaten
Blutungen 0.65% pro Jahr in den folgenden Jahren
Minor Blutungen 6 – 14% pro Jahr
(Linkins et al, Ann Intern Med 2003; 139:893-900; Metaanalyse aus 33 Studien mit 10.757 Patienten)
Morgan et al. (2009) Thromb Res 124: 37-41
Time in Therapeutic Range (TTR)
No warfarin
Rocket-AF
RE-LY
Patient Hans
• 78 Jahre
• Begleiterkrankung: Arterielle Hypertonie
– CHADS2-Score: 2
– Jährliches Schlaganfall Risiko 4%
• Blutungsrisiko
– HASBLED-Score von 3,
(high risk bei > 2 Punkten)
• Orale Antikoagulation mit relevantem Blutungsrisiko! Alternativen?
TF-tragende Zelle
aktivierter Thrombozyt
Thrombozyt
TF
TF VIIa Xa
X II
IIa
V Va
II X
IIa Xa
Modell der zellulären Hämostase
Modifiziert nach: Hoffman et al. (1998) Blood Coag Fibrinol 9 (suppl 1): S61-S65
Va
IX
Va
VIIa
IXa VIIIa
VIII/vWF
VIIIa
Fibrinogen
Fibrin
Fibrin
quervernetzt
XIIIa
XI XIa
Von Willebrand-Faktor
Die Fibrinstruktur ist abhängig
von der Thrombin-Konzentration
Thrombin (U / ml): 0,60
0,10
0,05
0,03
Blombäck et al. (1994) Thromb Res 75: 521-538
FXa (1)
Thrombin (1000)
Apixaban
Edoxaban
Rivaroxaban
Hirudin
Bivalirudin
Argatroban
Dabigatran
AT-
Fondaparinux
AT-NMH
AT-UFH
direkte Hemmung indirekte Hemmung
Neue Orale Antikoagulantien
Zugelassene Indikationen 2013
Rivaroxaban – Xarelto
- Thromboseprophylaxe nach Hüft- und Knie-TEP
- Therapie und Sekundärprophylaxe nach VTE
- Prophylaxe arterieller Embolien bei Vorhofflimmern
Dabigatran – Pradaxa
-Thromboseprophylaxe nach Hüft- und Knie-TEP
-Prophylaxe arterieller Embolien bei Vorhofflimmern
Apixaban – Eliquis
-Thromboseprophylaxe nach Hüft- und Knie-TEP
-Prophylaxe arterieller Embolien bei Vorhofflimmern
Studie Dabigatran
(RE-LY)
Rivaroxaban
(ROCKET-AF)
Apixaban
ARISTOTLE
Patienten (n) 18111 14264 18201
Follow up (Jahre) 2 1,9 1,8
Alter (Jahre) 71,5 73 70
Männer (%) 63,6 61,3 64,5
CHADS2-Score
(Mittelwert) 2,1 3,5 2,1
Randomisierte
Gruppen
Warfarin
2x 110mg
2x 150mg
Warfarin
1x 20mg
Warfarin
2x 5mg
NEJM 2009, NEJM 2010, NEJM 2011, NEJM 2011
Neue orale Antikoagulantien: Studien
RE-LY Warfarin 2x 150mg 2x 110mg
Patienten (n) 6022 6076 6015
Stroke/Embolie 1,69% 1,11%* 1,53%
Ischämischer Stroke 1,2% 0,92%* 1,34%
Hämorrhagischer Stroke 0,38% 0,10%* 0,12%*
Major-Blutungen 3,36% 3,11% 2,71%*
Intrakranielle Blutung 0,74% 0,30%* 0,23%*
Extrakranielle Blutungen 2,67% 2,84% 2,51%
Gastrointestinale Blutungen 1,02% 1,51%* 1,12%
Studienabbrecher 10,2% 15,5% 14,5%
Dabigatran: Studienergebnisse RE-LY
ROCKET-AF Warfarin 1x 20mg
Patienten (n) 7133 7131
Stroke/Embolie 2,4% 2,1%
Ischämischer Stroke 1,42% 1,34%
Hämorrhagischer Stroke 0,44% 0,26%*
Major-Blutungen 3,4% 3,6%
Intrakranielle Blutung 0,7% 0,5%*
Gastrointestinale Blutungen 2,2% 3,2%*
Studienabbrecher 22,2% 23,7%
Rivaroxaban: Studienergebnisse Rocket-AF
ARISTOTLE Warfarin 2x 5mg
Patienten (n) 9081 9120
Stroke/Embolie 1,6% 1,27%*
Ischämischer Stroke 1,05% 0,97%
Hämorrhagischer Stroke 0,47% 0,24%*
Major-Blutungen 3,09% 2,13%*
Intrakranielle Blutung 0,80% 0,33%*
Gastrointestinale Blutungen 0,86% 0,76%
Studienabbrecher 27,5% 25,3%
Apixaban: Studienergebnisse Aristotle
Vor- und Nachteile neuer oraler Antikoagulanzien
Vorteile Nachteile
Gezielter Wirkmechanismus
Gute Wirksamkeit und Verträglichkeit
Fixe Dosis
Kein routinemäßiges Monitoring
Rascher Wirkungsbeginn und –stop
Breiteres therapeutisches Fenster
Geringe Interaktionen
Förderung der Compliance
Kein Bridging notwendig
Überwachung der Compliance?
Langzeitverträglichkeit?
Monitoring?
Was tun bei Operation?
Was tun bei Blutung?
Spontane Erholung nach Absetzen
AWMF-Leitlinien-Register Nr. 001/005; DGAI 2007-2012
Substanz Absetzen vor OP
Vitamin K-Antagonisten INR ≤ 1.4
UFH 4 h (6 h)
NMH 12 h (24 h)
Fondaparinux 36 - 42 h
Hirudine 8 - 10 h
Argatroban 4 h
ADP-Blocker 7 - 10 Tage
Dabigatran 24 - 48 h (CrCL)
48 - 96 h (CrCL, BR)
Apixaban 20 - 30 h (2xHWZ)
Rivaroxaban Ca. 20 - 30 h (2xHWZ)
Häufige Vorrausetzung: normale Nieren- und Leberfunktion !
Einfluss der neuen Antikoagulanzien
auf konventionelle Gerinnungstests
Antikoagulans aPTT Thromboplastin-zeit
- Quick%
anti-Xa-
Aktivität
anti-IIa-
Aktivität Thrombinzeit
Dabigatran ( )
Rivaroxaban
Apixaban
Monitoring:
Konzentrationsbestimmung Rivaroxaban über spezifischen Anti-Xa Test bzw.
Dabigatran über modifizierte Thrombinzeit möglich.
Aber nur für qualititative Entscheindungen sinnvoll (ja/nein)
Management von Blutungen
Spezielles Hämostasemanagement
z.B. PPSB
Behandlung der Symptome
Mechanische Kompression
Chirurgische Intervention
Sicherstellen einer ausreichenden
Diurese
Unterstützung der Hämostase
(z.B. Tranexamsäure i.v.)
Bluttransfusion
Gabe gefrorenem Frischplasma
Hämodialyse (nur Dabigatran)
modifiziert nach van Ryn et al. Thromb Haemost. 2010, Jun;103(6):1116-27
• Verzögerung der nächsten Einnahme
oder Absetzen
Patient mit Blutung unter AK-
Therapie
Leichte
Blutung
Mittelschwere bis
schwere Blutung
Lebensbedrohliche
Blutung
Rivaroxaban - Dabigatran
+PPSB, rFVIIa oder FEIBA,Gesunde (n=10)
Marlu R, et al Thromb Haemost. 2012
May 25;108(2). [Epub ahead of print]
Cross-over Design:
Rivaroxaban (20 mg) oder Dabigatran (150 mg)
Blutentnahme nach 2h
Antagonisierung in vitro mit PPSB, rFVIIa or FEIBA®
Messung der endogenen Thrombinpotentials (ETP)
Rivaroxaban: FEIBA > PPSB > rFVIIa
Dabigatran: FEIBA >/= rFVIIa > PPSB
Praktisches Management
bei vital bedrohlichen Blutungen
„Vital bedrohliche Blutung“:
Intrazerebral, schwere Höhlenblutung, Schwere Organblutung u.ä.
Abklärung der Kausalität:
Letzte Einnahmezeitpunkt u. Dosis
Prädiktoren für Blutung (Organfunktion – Niere/Leber, Begleitmedikation)
Rivaroxaban-sensitive TPZ
oder TZ bei Dabigatran
JA NEIN
Abklärung anderer
Blutungsursache
JA
Reduktion (> 30%)
Gabe von PPSB 20-40 kg KG
NEIN
Blutstillung nach 30 min:
Keine weiteren Maßnahmen
Keine Blutstillung nach 30 min:
2. Bolus PPSB (oder rFVIIa oder FEIBA)
NEIN
Schlussfolgerungen
Patienten mit stabiler INR-Einstellung werden nicht
umgestellt.
Bei Patienten mit INR-Werten > 40% außerhalb des
therapeutischen Bereichs sollte eine Umstellung erwogen
werden.
Bei Patienten mit neu diagnostiziertem Vorhofflimmern sind
beide Strategien gleichwertig möglich
Bei Patienten mit einer venösen Thrombombolie und einer
zeitlich begrenzten Antikoagulation bieten die neuen
oralen Antikoagulantien Vorteile