Metabolismus und Immunologie
KV 10/11Prof. Dr. Beda M. Stadler
Einige der Folien werden als Illustration verwendet und sind nicht Lernstoff.Sie sind so wie hier entweder orange unterlegt oder umrandet
Metabolismus & Immunologie 2Zurück zum Anfang
Metabolismus & Immunologie Lernziele und Inhalt
• Immun-Metabolismus auf Zell-Ebene• Die Organe des "Immun-Metabolismus"• Reaktionen des IS auf die Nahrungsaufnahme
– hinsehen: Immunantwort– wegsehen: Toleranz– nicht vertragen: Fieber, Intoleranz,
Immunmodulation– überreagieren: Allergie– verwechseln: Autoimmunität– unvermögen: Immundefizienz/Gendefekte– stärken: ???
Metabolismus & Immunologie 3Zurück zum Anfang
Metabolismus oder Immunität?
OrganeStrukturen
Verdauung oder Erkennung?
Zellen
Metabolismus & Immunologie 4Zurück zum Anfang
Spezifische Erkennung
Immunologisch Nichtimmunologisch
Metabolismus & Immunologie 5Zurück zum Anfang
Metabolismus
• Anabolismus vs Antigenerkennung• Aufnahme/Erkennung• Stoffklassen/Epitope
• Katabolismus vs Antigenabbau• Verdauung/Phagozytose• Reziklierung/Prozessierung
Metabolismus & Immunologie 6Zurück zum Anfang
Anabolismus
inneninnen Erkennung
Metabolismus & Immunologie 7Zurück zum Anfang
“Immun-Anabolismus”
• Rezeptor Repertoir– T & B Zell
Genrearrangement
• selektive Expression von Korezeptoren
• Struktur der Lymphorgane
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Struktur der Lymphorgane
(Animation)
Einbahnstrassen
Metabolismus & Immunologie 9Zurück zum Anfang
Katabolismus
Metabolismus & Immunologie 10Zurück zum Anfang
Pepsin
Metabolismus & Immunologie 11Zurück zum Anfang
Katabolismus auf Zellebene: Phagozytose
oder Prozessierung?
Ernährung
Metabolismus & Immunologie 12Zurück zum Anfang
Wiederhohlung: MHC I & II
Studieren Sie die Animationen unter diesem Link:
Animationen sind oft mehr als tausend Worte!
www.iib.unibe.ch/teaching/animation/links.htm
Metabolismus & Immunologie 13Zurück zum Anfang
Zelluläre Verdauung
Phagozyten: NADPH Oxidase
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Grapefruit Juice Increases Felodipine* Oral Availability in Humans by Decreasing
Intestinal CYP3A Protein Expression
The consumption of grapefruit juice can result in a down-regulation of CYP3A4 in the small intestine - one of the major Cytochrome P-450 family of enzymes involved in drug, xenobiotic, and dietary – derived nutrient metabolism.
*Plendil (felodipine) is a calcium antagonist (calcium channel blocker
Lown et al., J. Clin. Invest. 1997Lown et al., J. Clin. Invest. 1997
Metabolismus & Immunologie 15Zurück zum Anfang
Nahrungsaufnahme1. movement: propels food
through the digestive system
2. secretion: release of digestive juices in response to a specific stimulus
3. digestion: breakdown of food into molecular components small enough to cross the plasma membrane
4. absorption: passage of the molecules into the body's interior and their passage throughout the body
5. elimination: removal of undigested food and wastes
Immunsystem
Analogie
• Antigendrainage
(dendritische Zellen)
• Chemotaxis, Homing
• Phagozytose,
Opsonisation
• Antigen-Prozessierung,
Präsentation
• Neutralisation (Ak),
Zytotoxizität (Zellen &
Komplement)
Metabolismus & Immunologie 16Zurück zum Anfang
Metabolismus & Immunologie Lernziele und Inhalt
• Immun-Metabolismus auf Zell-Ebene• Die Organe des "Immun-Metabolismus"• Reaktionen des IS auf die Nahrungsaufnahme
– hinsehen: Immunantwort– wegsehen: Toleranz– nicht vertragen: Fieber, Intoleranz,
Immunmodulation– überreagieren: Allergie– verwechseln: Autoimmunität– unvermögen: Immundefizienz/Gendefekte– stärken: ???
Metabolismus & Immunologie 17Zurück zum Anfang
Lymphozyten Rezirkulation
Mukosa
Zirkulation
Interstitium
Gewebe
Zirkulation
Metabolismus & Immunologie 18Zurück zum Anfang
Mukosale Immunität
Mucosa-associated lymphoid tissue (MALT)
Metabolismus & Immunologie 19Zurück zum Anfang
Mucosa-associatedlymphoid tissue (MALT)
Beispiele
- Nasal-associated lymphoid tissue (NALT)- tonsils, adenoids.
- Gut-associated lymphoid tissue (GALT)- Peyer’s patches.
- Bronchus-associated lymphoid tissue (BALT)
Metabolismus & Immunologie 20Zurück zum Anfang
Peyer’s Patches und Appendix
Legende:d - dichter LK
L - Lumenp - primärer LK
Legende:d - dichter LK
L - Lumenp - primärer LK
s - sekundärer LKc - Lieberkuhn Krypte
GALT
Metabolismus & Immunologie 21Zurück zum Anfang
MALT Eigenschaften
Metabolismus & Immunologie 22Zurück zum Anfang
M Zellen erleichtern Antigenaufnahme
M Zellen erleichtern Antigenaufnahme
Metabolismus & Immunologie 23Zurück zum Anfang
Mucosale Immunantwort
Metabolismus & Immunologie 24Zurück zum Anfang
Zelltyp TCR TCR CD4 CD8
Lamina propria Lymphozyten
>95% <5% 70% 30%
interepitheliale Lymphozyten
60-90% 10-40% <10% 70%
Mucosale Immunantwort: Lymphozyten
Metabolismus & Immunologie 25Zurück zum Anfang
IgA
• Struktur– Serum - Monomer– Sekretion (sIgA)
• Dimer (11S)• J chain• Sekretorische
Komponente
Eine B Zelle sekretiert entweder monomeres or dimeres IgA.
Metabolismus & Immunologie 26Zurück zum Anfang
IgA Sekretion
innen aussen
Metabolismus & Immunologie 27Zurück zum Anfang
IgA
Eigenschaften– 2. höchst im
Serum
– häufigstes Ig im Körper
– bindet kein Komplement (ausser aggregiert)
Metabolismus & Immunologie 28Zurück zum Anfang
IgA & virale Abwehr
Metabolismus & Immunologie 29Zurück zum Anfang
IgA2 ist stärker Protease resistent als IgA1.
IgA & bakterielle Abwehr
Metabolismus & Immunologie 30Zurück zum Anfang
Opsonisation beginnt draussen!
IgA
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• Immun-Metabolismus auf Zell-Ebene• Die Organe des "Immun-Metabolismus"• Reaktionen des IS auf die Nahrungsaufnahme
– hinsehen: Immunantwort– wegsehen: Toleranz– nicht vertragen: Fieber, Intoleranz,
Immunmodulation– überreagieren: Allergie– verwechseln: Autoimmunität– unvermögen: Immundefizienz/Gendefekte– stärken: ???
Metabolismus & Immunologie 32Zurück zum Anfang
-lac
toglob
.
(min) 0 30 0 30 0 30 0 30 0 30
OVAtry
ps. in
h.
Bt-tox
in
CP4
pH 1.2Pepsin
Falls verdaut, keine Immunerkennung möglich!
Der gastrische Simulationstest
Metabolismus & Immunologie 33Zurück zum Anfang
Pflanzliche Eiweisse
Protein % Total ProteinStabilität
Pflanzliche ProteineRubisco LSU (Spinat) 25 <15 secRubisco SSU (Spinat) 25 <15 secLipoxygenase (Soyabohne) < 1 <15 secGlycolate reductase (Spinat) < 1 <15 secPEP carboxylase (Maiskorn) < 1 <15 secAcid phosphatase (Kartoffel) < 1 <15 secSucrose Synthetase (Weizenkorn) < 1 <15 secß-amylase (Haferkorn) < 1 <15 sec
Transgene ProteineB.t.t < .01 < 30 secB.t.k. HD-73 < .01 30 secB.t.k. HD-1 < .01 30 secCP4 EPSPS < .1 < 15 secGOX < .01 < 15 secACCd < .4 < 15 secGUS .01 < 15 secNPTII < .01 < 10 sec
Metabolismus & Immunologie 34Zurück zum Anfang
Neues Epitop
Normale Immunreaktion undHaptenisierung
Haptenz.B. Medikament
eigen Proteinnicht immunogen
Immunogenes Protein
+
Metabolismus & Immunologie 35Zurück zum Anfang
Enstehung neuer Antigene durch Denaturierung
zB Prionen
Metabolismus & Immunologie 36Zurück zum Anfang
Metabolismus & Immunologie Lernziele und Inhalt
• Immun-Metabolismus auf Zell-Ebene• Die Organe des "Immun-Metabolismus"• Reaktionen des IS auf die Nahrungsaufnahme
– hinsehen: Immunantwort– wegsehen: Toleranz– nicht vertragen: Fieber, Intoleranz,
Immunmodulation– überreagieren: Allergie– verwechseln: Autoimmunität– unvermögen: Immundefizienz/Gendefekte– stärken: ???
Metabolismus & Immunologie 37Zurück zum Anfang
Zentrale(Thymus)Toleranz
VorläuferT Zellen
Eigen-selektierteT Zellen
(Anergie/Deletionsuppression)(Deletion)
T Zelltoleranz
Vorläuferaus demKnochenmark
PeriphereToleranz
Periphere B-Zell Anergie
Anergie gilt für T und B Zellen!
Immunantwort des Gastrointestinaltrakts
Oral tolerance Inactivation or
deletion of TH1 cells (IFN)
Stimulation of TH2 cytokines
Oral tolerance IgA IgE
Metabolismus & Immunologie 40Zurück zum Anfang
Ständige Bedrohung
Metabolismus & Immunologie 41Zurück zum Anfang
“mukosale” Zytokine
Metabolismus & Immunologie 42Zurück zum Anfang
Metabolismus & Immunologie Lernziele und Inhalt
• Immun-Metabolismus auf Zell-Ebene• Die Organe des "Immun-Metabolismus"• Reaktionen des IS auf die Nahrungsaufnahme
– hinsehen: Immunantwort– wegsehen: Toleranz– nicht vertragen: Fieber, Intoleranz,
Immunmodulation– überreagieren: Allergie– verwechseln: Autoimmunität– unvermögen: Immundefizienz/Gendefekte– stärken: ???
Metabolismus & Immunologie 43Zurück zum Anfang
Lipopolysaccharide (LPS)
Kontamination von Nahrungsmitteln
Metabolismus & Immunologie 44Zurück zum Anfang
Glucocorticoide & Metabolismus
• Most common glucocorticoid is cortisol
• Metabolism:– Proteins: increases
protein breakdown, releasing amino acids into blood
– Lipids: mobilizes fatty acids from adipose tissue
– Carbohydrates: increases blood glucose levels and gluconeogenesis
• Large amounts of cortisol decreases inflammation, depresses immune system, slows healing
Metabolismus & Immunologie 45Zurück zum Anfang
Laktose Intoleranz
• Milchzuckerunverträglichkeit: Fehlen bzw. unzureichende Produktion des Verdauungsenzyms Laktase.
• ca. 90%der Weltbevölkerung kann Milchzucker nach dem Säuglingsalter nicht mehr vollständig verwerten.
• In Mitteleuropa leiden ca. 10 - 20% der Durchschnittsbevölkerung an einer Laktoseintoleranz.
Metabolismus & Immunologie 46Zurück zum Anfang
Zöliakie oder Sprue
Gluten in: • Weizen • Roggen • Gerste • Hafer • Dinkel • Grünkern • Einkorn • Emmer • Kamut
• Zöliakie (bei Erwachsenen Sprue genannt) ist Überempfindlichkeit gegen das in den meisten Getreiden enthaltene Klebereiweiß "Gluten".
• Bei Zufuhr von Gluten wird die Schleimhaut im Dünndarm geschädigt, wodurch es in Folge, zur Rückbildung des Darmes kommt.
Metabolismus & Immunologie 47Zurück zum Anfang
Metabolismus & Immunologie Lernziele und Inhalt
• Immun-Metabolismus auf Zell-Ebene• Die Organe des "Immun-Metabolismus"• Reaktionen des IS auf die Nahrungsaufnahme
– hinsehen: Immunantwort– wegsehen: Toleranz– nicht vertragen: Fieber, Intoleranz,
Immunmodulation– überreagieren: Allergie– verwechseln: Autoimmunität– unvermögen: Immundefizienz/Gendefekte– stärken: ???
Metabolismus & Immunologie 48Zurück zum Anfang
Nahrungsmittelallergien
• Amerika – erstmals 1940– 5-8% Kinder– 1-2% Erwachsene
• Europa– seit 1990– ähnliche Zahlen
Prävalenz
Metabolismus & Immunologie 49Zurück zum Anfang
Allergieauslösende Nahrungsmittel
• Milk• Eggs• Peanuts• Tree nuts• Soy• Wheat• Fish• Shellfish
USA Europa• Milk• Eggs• Tree nuts• Wheat• Fish• Shellfish • Soy• Peanuts
Metabolismus & Immunologie 50Zurück zum Anfang
AllergieAllergie Orales AllergieOrales AllergieSyndromSyndrom
Echte NahrungsmittelallergieEchte Nahrungsmittelallergie
Inhalations Allergien
Metabolismus & Immunologie 51Zurück zum Anfang
Kreuzreaktionen
Inhalation-Inhalation- vs Lebensmittelallergenevs Lebensmittelallergene
FrüchteGemüseNüsse
Metabolismus & Immunologie 52Zurück zum Anfang
PfirsichPfirsich AprikoseAprikose
PflaumePflaume KirscheKirsche
PrunoideaePrunoideae
>90% der Patienten erkennen ein 13 kd Hauptallergen, >90% der Patienten erkennen ein 13 kd Hauptallergen, Ortolani et al, 1997Ortolani et al, 1997
Kreuzreaktionen: gleiche Familie
Metabolismus & Immunologie 53Zurück zum Anfang
z.B. Bet Vz.B. Bet V11 (Birke) 60% Homologie mit Mal D (Birke) 60% Homologie mit Mal D1 1 (Apfel)(Apfel)
BirkeBirke Apfel, Haselnuss, Karrotte, KartoffelApfel, Haselnuss, Karrotte, Kartoffel
BeifussBeifuss CellerieCellerie
AmbrosiaAmbrosia Melone, BananeMelone, Banane
GräserGräser Apfel, TomateApfel, Tomate
““Latex”Latex” Avocado, Banane, KastanieAvocado, Banane, Kastanie
Kreuzreaktionen: gleiche Gene
Metabolismus & Immunologie 54Zurück zum Anfang
Wieviele Allergene essen wir?
= ~1.6 mio Genprodukte
= ~16 Allergene
= 1: 100’000
WeizenWeizen
SesamSesam
ButterButter
HickoryHickory
SpeckSpeck
SalatSalat
SenfSenf
PfefferPfeffer
EstragonEstragon
RindRind
ZwiebelZwiebel
TomateTomate
GurkeGurke
DillDill
KetchupKetchup
WeinessigWeinessig
ZuckerrübeZuckerrübe
KäseKäse
BakterienBakterien
MilchMilch
Metabolismus & Immunologie 55Zurück zum Anfang
Protein % Total ProteinStabilität Fragmente
Ei- und MilchallergeneEi Ovalbumin (Gal d 2) 54 60 -Milch ß-lactoglobulin 9 60 -Ei Ovomucoid (Gal d 1) 11 8 -Milch Casein 80 2 15Milch BSA 1 0.5 15Milch a-lactalbumin 4 0.5 2Ei Conalbumin (Gal d 3) 12 0 15
Körner AllergeneSoya ß-Conglycinin (b ) 18.5 60 -Soya Kunitz Trypsin Inhib. 2-4 60 -Erdnuss Ara h 2 6 60 -Senf Sin a I 20 60 -Senf Bra j IE 20 60 -Soya Lectin 1-2 15 -Erdnuss Lectin 1.3 8 -Soya ß-Conglycinin (a) 18.5 2 60Soya Glycinin 51 0.5 15Soya Gly m BD 30K 2 - 3 0 8
Nahrunsmittelallergene
Metabolismus & Immunologie 56Zurück zum Anfang
SensibilisierenSensibilisieren
AuslösenAuslösen
kleine Peptide (10-20 AS)kleine Peptide (10-20 AS)
Proteine (Hapten + Carrier)Proteine (Hapten + Carrier)
KreuzvernetzungKreuzvernetzung
IgE vermitteltIgE vermittelt
nicht IgE vermitteltnicht IgE vermittelt
IgEIgE
FcFcRIRI
BeBe
APZAPZT ZelleT Zelle
Echte Nahrungsmittelallergene
Metabolismus & Immunologie 57Zurück zum Anfang
• Praktisch alle Allergene sind Eiweisse, aber Praktisch alle Allergene sind Eiweisse, aber nicht alle Eiweisse sind Nahrungsmittel nicht alle Eiweisse sind Nahrungsmittel allergeneallergene
• Nahrungsmittel enthalten hunderttausende Nahrungsmittel enthalten hunderttausende Proteine, von denen nur wenige allergen Proteine, von denen nur wenige allergen sindsind
• Die meisten Allergene sind verdaungs- und Die meisten Allergene sind verdaungs- und verarbeitungsstabilverarbeitungsstabil
• Hauptallergene sind keine „Spureneiweisse“Hauptallergene sind keine „Spureneiweisse“
• Die meisten Nahrungsmittelallergene sind Die meisten Nahrungsmittelallergene sind kloniert und molekular charakterisiertkloniert und molekular charakterisiert
Nahrungsmittelallergene
Metabolismus & Immunologie 58Zurück zum Anfang
Metabolismus & Immunologie Lernziele und Inhalt
• Immun-Metabolismus auf Zell-Ebene• Die Organe des "Immun-Metabolismus"• Reaktionen des IS auf die Nahrungsaufnahme
– hinsehen: Immunantwort– wegsehen: Toleranz– nicht vertragen: Fieber, Intoleranz,
Immunmodulation– überreagieren: Allergie– verwechseln: Autoimmunität– unvermögen: Immundefizienz/Gendefekte– stärken: ???
Metabolismus & Immunologie 59Zurück zum Anfang
Autoimmunität
• Immunantwort gegen “eigen”
• Einteilungen–systemisch (z.B. SLE, RA,
GVHD)
–Organ-specifisch (z.B. MS, IDDM, IBD, AITP etc.)
Metabolismus & Immunologie 60Zurück zum Anfang
Theorien
• Molekulares Mimicry
• Epitop "Spreading"
• T Helfer 1 / T Helfer 2 Balance
• Zytokine Milieu.
• Fehlen von Co-stimulation/Aktivation
Beispiele sind noch anekdotisch
Metabolismus & Immunologie 61Zurück zum Anfang
Verwechslung bei der Immunantwort
Metabolismus & Immunologie 62Zurück zum Anfang
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• Immun-Metabolismus auf Zell-Ebene• Die Organe des "Immun-Metabolismus"• Reaktionen des IS auf die Nahrungsaufnahme
– hinsehen: Immunantwort– wegsehen: Toleranz– nicht vertragen: Fieber, Intoleranz,
Immunmodulation– überreagieren: Allergie– verwechseln: Autoimmunität– unvermögen: Immundefizienz/Gendefekte– stärken: ???
Metabolismus & Immunologie 63Zurück zum Anfang
Pathogenesis
Failure of class switch mechanism
Phenytoin, penicillamine may produce acquired selective IgA deficiency
Molecular immunology
Many defects possible
Autosomal recessive inheritance reported in some families
Reported in 18q- syndrome, 21q- syndrome
IgA Mangel
Metabolismus & Immunologie 64Zurück zum Anfang
Metabolismus & Immunologie Lernziele und Inhalt
• Immun-Metabolismus auf Zell-Ebene• Die Organe des "Immun-Metabolismus"• Reaktionen des IS auf die Nahrungsaufnahme
– hinsehen: Immunantwort– wegsehen: Toleranz– nicht vertragen: Fieber, Intoleranz,
Immunmodulation– überreagieren: Allergie– verwechseln: Autoimmunität– unvermögen: Immundefizienz/Gendefekte– stärken: ???
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Immunstimulation?
Metabolismus & Immunologie 66Zurück zum Anfang
Phytochemicals (plant)
• Only few of 10,000’s studied
• associated with – decrease CVD & cancer risk– decrease infections– increase immune function
• Examples* - flavonoids; carotenoids; isoflavones; plant sterols* soy; tomatoes, garlic, onions, legumes, green tea; cruciferous vegetables, red wine, grapes
Metabolismus & Immunologie 67Zurück zum Anfang
Probiotics
Probiotic foods are also known as functional foods, which have been in our diets for years. A functional food is a product that is consumed every day and has been shown through clinical studies to maintain human health or to promote human well-being better than similar traditional foods.
NOTE: Probiotics and/or Lactobacillus GG are not intended to diagnose, mitigate, treat, cure or prevent any specific disease or class of diseases.
Metabolismus & Immunologie 68Zurück zum Anfang
Symptoms of Malnutrition in AIDS Patients
• Weight loss
• Loss of muscle tissue and subcutaneous fat
• Vitamin and mineral deficiencies
• Reduced immune competence
• Increased susceptibility to infection
Metabolismus & Immunologie 69Zurück zum Anfang
The Vicious Cycle
The Vicious Cycle of Micronutrient Deficiencies and HIV Pathogenesis
Insufficient dietary intakeMalabsorption, diarrheaAltered metabolism and
nutrient storage
Nutritional deficiencies
Increased oxidative stressImmune suppression
Increased HIV replication Hastened disease
progression Increased morbidity
Metabolismus & Immunologie 70Zurück zum Anfang
A Joke…Here are some steps for building better immunity.
•Start with a multi-vitamin.Research shows that adding a simple over-the-counter multi-vitamin can significantly improve your immune function, even if you eat a generally well-balanced diet. •Make sleep a priority.Sleep strengthens the body's ability to fight infections. If you are deprived of sleep, you can suffer a decline in the number and functioning of immune-system cells. •Strengthen your social network.A leading researcher of the link between emotions and disease, Dr. David Spiegel, Stanford University, contends that socializing buffers stress and helps fight off other enemies of the immune system. •Take a walk.Studies show that moderate exercise diseases your immune response and protects your body from colds and infections. •Head for a house of worship.Studies of those who attend religious services on a regular weekly basis had healthier immune systems than those who did not attend. •Fight back against stress.People who live under constant stress are more susceptible to colds and respiratory infections.
Metabolismus & Immunologie 71Zurück zum Anfang
Die HNA Achse
„Die Leute glauben,
was sie glauben wollen“
Caesar