Dr. med. Th. Aubel Dortmund
Medikamentöse Therapie mit Antipsychotika: Ist ein phasenprophylaktischer Effekt gesichert?
Thomas AubelDortmund
Bipolar - I Störung (1.5%)
Bipolares Spektrum (bis 8%)
- Bipolar II
- Temperamentsstörungen
Bipolare Tatsachen
symptomatisch47%
asymptomatisch53%
gemischt13%
depressiv67%
manisch/hypomanisch
20%
symptomatisch54%
asymptomatisch46%
Bipolar I
Bipolar II
depressiv94%
hypomanisch2% gemischt
4%
Forschungsergebnisse Die Depression dominiert den Verlauf der bipolaren Störung
Judd et al. Archives of General Psychiatry; 2002; 2003
1999
2004
2007
CPGBD-VA Lithium oder VPA oder CBZ (ggf. plus SSRI/Bupropion)
DGPPN: Lithium oder VPA oder CBZ (ggf. plus SSRI/Bupropion)
NVVP: Lithium oder VPA oder CBZ (ggf. plus SSRI/Moclobemid)
APA: Lithium oder Lamotrigin (ggf. plus SSRI oder Bupropion)
BAP: Stimmungsstabilisierer plus SSRI
RANZCP: Stimmungsstabilisierer (ggf. plus AD)
ECGS: (Lithium und/oder LTG) oder (Lithium + AD)
WFSBP: (Lithium oder Lamotrigin) plus (SSRI oder Bupropion)
SIGN: (Stimmungsstabilisierer oder AP) + Antidepressivum
Leitlinien zur Therapie der bipolaren Depression
S3-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie Bipolarer Störungen
Langversion Online Mai 2012
Projektleitung: Prof. Dr. Dr. Michael BauerProjektkoordination: Prof. Dr. Andrea Pfennig
Begleitet von Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen
Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF)
Und >50 deutsche Experten u.a. Juckel, Assion etc.
Empfehlungsgrad
Starke Empfehlung
Evidenzgrad
moderat
hoch
Von der Evidenz zur Empfehlung
gering
A
EmpfehlungB
Empfehlung offen
0
Klinischer Konsens
KKPWenn Evidenz nicht zu erwarten ist,jedoch klinischer Konsens besteht
„soll“
„sollte“
„kann“
„klinischer Konsens:
soll, sollte, kann“
StatementWenn Aussage getroffen werden sollte, und z. B. keine adäquate Evidenz gefunden wurde
Wirksamkeit und Sicherheit einer Monotherapie bei akuter bipolarer Depression– S3 Leitlinien der DGBS, 2012
Bauer et al.
Wirksamkeit und Sicherheit einer Monotherapie bei akuter bipolarer Depression– S3 Leitlinien der DGBS, 2012
Bauer et al.
930
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Effekte des Absetzens von Lithium! Die Datenlage:• Trotz relativ hoher Zahlen für Therapieabbrüche/
unterbrechungen existieren wenige Studien zu den Auswirkungen insbesondere zu Langzeiteffekten
• Einige Studien haben gezeigt, dass ein Abbruch der Langzeitlithiumbehandlung
• zu einem erhöhten und früheren Rückfallrisiko führt (Maj et al., 1998; Suppes et al., 1991; Faedda et al., 1993; Balessarini et al., 1999)
• Zu einem erhöhten Suizidrisiko führt • (Müller-Oerlinghausen et al., 1992; Tondo et al., 1998)
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Effekte des Absetzens: Datenlage (2)
• Suppes et al. (1991) • Lithiumunterbrechung ist mit einer besonders hohen
Rückfallrate von Bipolar I erkrankten Patienten vergesellschaftet (Manien früher als Depressionen)
• die Anzahl der Phasen ist höher als vor der Lithiumbehandlung
• die mittlere Zeit bis zum Wiederauftreten einer Phase (5 Monate) war 7x kürzer als die spontanen Intervalle
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Datenlage zu unterschiedlichen Arten der Lithiumunterbrechung I
Faedda et al. (1993) und Baldessarini et al. (1999):
Ein höheres Rückfallrisiko besteht nach einem abrupten Unterbrechung (<2 Wochen) im Vergleich zu einer allmählichen Unterbrechung über mehrere Wochen
- Dieser Fakt konnte in einigen Studien repliziert werden:
- Rückfallrisiko war deutlich geringer, wenn Lithium-Unterbrechung allmählich erfolgte (41%)
- Zeit bis zum 1. Rückfall nach der Lithiumunterbrechung war kürzer als die „natürlichen“ Intervalle bei bipolaren Patienten (Tondo et al. 2001)
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Wiederbeginn der Lithiumbehandlung
Post et al. (1990. 1992) Loss of efficacy after discontinuation Fallserie: Nach einem Wiederbeginn der Lithiumbehandlung ist die
Behandlung nicht mehr so wirksam wie vorher
Maj et al. (1995)Von 54 bipolar erkrankten Patienten wurden 18.5% gefunden, die
während der Lithiumbehandlung episodenfrei waren und nach dem Wiederbeginn der Behandlung neue Erkankungsphasen bekamen als Wirksamkeitsverlust interpretiert
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Praktische KonsequenzenVeränderungen in der Behandlung mit Lithium bei affektiv erkrankten Patienten (Dosisreduktion, Absetzen etc.)
- So langsam und vorsichtig wie möglich
- Je länger die Behandlung, desto langsamer
- mit engmaschiger klinischer Beobachtung - Cave: Suizidalität
I'm so lonely and That's ok, I shaved my head And I'm not sad And just maybe I'm to blame for all I've heard And I'm not sure I'm so excited I can't wait to meet you there And I dont' care I'm so horny but That's ok, my will is good Yeah (bunch of times)
I'm so happy Cause today I found my friends They're in my head I'm so ugly But that's ok, 'cause so are you We've broke our mirrors Sunday morning Is everyday for all I care And I'm not scared Light my candles In a daze 'cause I'vefound god Yeah (bunch of times)
Song: ‚Lithium‘ von NirvanaKurt Cobain (1967-1994)
16
Klub 27
Kurt Cobain / David Grohl Drummer jetzt Foo Fighters)
Amy Winehouse
Janis Joplin
Jimi Hendrix
Brian Jones (Gitarrist Rolling Stones)
Jim Morrison (Sänger The Doors)
Roman 27 Kim Frank (ECHT)
33
18
Akute manische oder gemischte Episode
AkuteDepression
Langzeit-behandlung
Olz v. Placebo 3wks (Tohen, 1999)Olz v. Placebo 4 wks (Tohen, 2002)Olz v. Valproat (Tohen, 2002) Olz/Li/Val v. Li/Val (Tohen,2002)
Olz (Sanger,2001)Olz v. Val (Tohen, 2002)Olz/Li or Val v. Li or Val (Tohen, 2002)Olz v. Lithium(Tohen, 2002)
Olz/Flu v. Olanzapine (Poster: Tohen 2002)
Übersicht
Zeit bis zum Rückfall (Tage)0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
Wah
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sion
0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0
Valproat (N=126)Olanzapin (N=125)
Valproat: 57%Olanzapin: 42%Rückfallrate (p=.416)Zeit bis zum Rückfall (p=.224)
Symptomatischer Rückfall in die Manie oder Depression
Definition Rückfall: YMRS ≥ 15 und HAM-D ≥ 12
Tohen M, et al.; Am J Psychiatry 2003;160: 1263-71
Klasse Produkt Depression Phasenprophylaxe Manie
Antipsychotika2. Generation
Abilify 2 Studien FDA Zulas Nach akuten Manien, b. Abilify-Respondern
Antipsychotika2. Generation
Seroquel
Antipsychotika2. Generation
Risperdal
Antipsychotika2. Generation
Zeldox Sycrest
Antipsychotika2. Generation
Zyprexa bei Zyprexa-Respondern
Nach akuten Manien, b. Zyprexa -Respondern
Moodstabilizer Lithium Therapieresistenz AD-Unverträglichkeit Switchrisiko
Antiepileptika Valproat widersprüchl. DatenAntiepileptika
Lamotrigin
Antidepressia SSRI/SNRI keine Evidenz
zugelassen eingeschränkt zugelassen nicht zugelassen
Zulassungsstatus in Deutschland
Aus den aktuellen Fachinformationen der genannten Präparate
Behandlung mittelschwerer bis schwerer manischer Episoden Prävention einer erneuten manischen
Episode bei Patienten, bei denen bisher überwiegend manische Episoden auftraten und deren manische Episoden auf die Behandlung mit Aripiprazol ansprachen
Indikationen für Abilify bei der Bipolar-I-Störung
-20,00
-15,00
-10,00
-5,00
0
0 3 6 9 12
-15,00
-11,25
-7,50
-3,75
0
0 3 6 9 12
Verb
esse
rung
Mitt
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(±SE
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spha
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OC
F)
Aripiprazol(n=154)
Lithium(n=155)
Aripiprazol(n=166)
Haloperidol (n=161)
Woche
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OC
F)
Woche
Ausgangswert des YMRS-Gesamtscores (mittlere Dosis mg/Tag): linke Graphik – Aripiprazol (23,6) 28,5; Lithium (1211) 29,2; rechte Graphik – Aripiprazol (22,0) 28,4; Haloperidol (7,4) 28,0. Keck et al. Posterpräsentation APA 2007:NR304 und Dillenschneider et al. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2007;257(Suppl. 2):35.
Aripiprazol bleibt 12 Wochen lang wirksam
EMBOLDEN I
Trial105
Trial104
Trial99
Trial100
BOLDER I
BOLDER II
Trial 144
Trial 126
Trial 127
EMBOLDEN II
Trial 002XR
Trial 004XR
Datenlage Seroquel Bipolare Störungen
Individuelle Studien
Bipolare Depression (Monotherapie)
Mania (Adjunct Therapy)
Maintenance (Monotherapy;
Lithium Comparator)
Bipolare Depression (Monotherapie; Paroxetine als
Vergleichssubstanz)
Bipolar Depression (QTP XR
Monotherapy)
Mania (QTP XR Monotherapy)
Bipolare Depression (Monotherapie;
Lithium als Vergleichssubstanz
Maintenance (Adjunct Therapy)
Mania (Monotherapy;
Haloperidol Comparator) Mania (Monotherapy;
Lithium Comparator)
Eine zusammengefasste Analyse der BOLDER I und BOLDER II Studien:
Quetiapinmonotherapie bei der Behandlung der bipolaren Depression
Ergebnisse zweier multizentrischer, randomisierter, doppel-blinder und Plazebo-
kontrollierter Studien
Studiendesign
Calabrese et al 2005; Thase et al 2006
Quetiapin 300 mg/Tag(n=172)
“Washout”(7–28 Tage)
Screening Randomisierung Behandlung (8 Wochen)
Quetiapin 600 mg/Tag(n=169)
Plazebo(n=168)
Ambulante BP I und BP II Patienten (DSM IV, 39-41 Zentren in den USA)
Primärziel
Wirksamkeit einer Quetiapinmonotherapie bei bipolarer Depression
Änderung des MADRS-Gesamtscores bis Behandlungswoche 8
Calabrese et al 2005; Thase et al 2006
MADRS-GesamtscoresM
AD
RS
(mitt
lere
Ver
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rung
vom
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gang
s-Sc
ore)
-20
-16
-12
-8
-4
01 2 43 65 7 80
***
******
*** *** *** *** ***
***p<0.001 vs Placebo für beide Verum-Arme zu jedem Zeitpunkt
Quetiapin 300 mgPlacebo
Quetiapin 600 mg
BOLDER I -20
-16
-12
-8
-4
01 2 43 65 7 80
Studiendauer (Woche)
***
****** *** *** *** *** ***
BOLDER II
Calabrese et al 2005, ECNP
Verb
esse
rung
Studiendauer (Woche)
Quetiapin Monotherapie zur Behandlung der bipolaren
Depression: EMBOLDEN I+II Studien
Efficacy of Monotherapy BipOLar DEpressioN
Zwei multizentrische, doppel-blinde, randomisierte, Plazebo-kontrollierte Studien mit
Parallelgruppendesign, bestehend aus einer 8-wöchigen Akutphase, gefolgt von einer
26- bis 52-wöchigen Erhaltungstherapiephase
Washout(5–28 Tage)
Einschluß Randomisierung Akute Phase (8 Wochen)
EMBOLDEN I + II: Studiendesign(Akute Phase)
Quetiapin 300 mg/Tag
Quetiapin 600 mg/Tag
Plazebo
Lithium (0.6-1.2 mEq/L) / Paroxetin 20mg/day
Randomisierung im Verhältnis 2:2:1:1
Studienwoche
*p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001 vs PlazeboITT, LOCF
EMBOLDEN I: Veränderung im MADRS Gesamtscore
Akutphase
-20,00
-15,00
-10,00
-5,00
0 High [Donepezil]Quetiapin 300 mg (n=255)Low [Donepezil]Quetiapin 600 mg (n=263)High [Placebo] Plazebo (n=129)XY (Scatter) 7Lithium (n=136)
1 2 43 65 7 8
****
***
***** *
** ******
Dur
chsc
hnitt
l. Ä
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A
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Bes
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ng
Studienwochen
*p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001 vs placeboITT, LOCF
-20,00
-15,00
-10,00
-5,00
0 High [Donepezil]Quetiapin 300 mg (n=229)Low [Donepezil]Quetiapin 600 mg (n=232)High [Placebo] Plaebo (n=121)XY (Scatter) 7Paroxetin (n=118)
1 2 43 65 7 8
***
***** **
*** ******
Akutphase
EMBOLDEN II: Veränderung im MADRS Gesamtscore
Dur
chsc
hnitt
l. Ä
nder
ung
vom
A
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ngsw
ert
Bes
seru
ng
EMBOLDEN I and II: Studiendesign
RandomisierungAstraZeneca Data on File.
Randomisierung
Quetiapin300 mg/Tag (n=141)
Plazebo (n=144)
Quetiapin 600 mg/Tag (n=149)
Plazebo (n=151)
Woche 52Einschluß
Washout(5–28 Tage)
Quetiapin300 mg/Tag
Quetiapin 600 mg/Tag
Plazebo
Lithium/Paroxetin
Akute Phase Continuation Phase
EMBOLDEN I and II: Zeit bis zum Wiederauftreten einer affektiven Episode
200100
1.0
0.0
0.3
0.50.60.70.80.9
0 500
0.10.2
0.4
300Tage
Quetiapina (n=290)Plazebo (n=294)
HR: 0.51, 95%, CI 0.38 to 0.69; p<0.001
400Ant
eil P
atie
nten
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e Er
eign
is
AZusammenfassung der Gruppe der Patienten die randomisiert wurden zur Behandlungsgruppe 300 oder 600 mg in der Therapieerhaltungsphase; ITT Population
Warum wirkt Quetiapin antidepressiv?
NoradrenalinSerotoninDopamin
NorquetiapinQuetiapin
D2-Antagonist 5-HT2A-Antagonist Wiederaufnahme-Hemmung
Depression und Neurotransmitter
Modifiziert nach Tafet et al, 2001; Goldstein et al, 2007
Wirkmechanismus von SeroquelQuetiapin + Norquetiapin = Seroquel®
Modifiziert nach: Goldstein et al, 2007
Quetiapin Norquetiapin
Nyberg et al, 2007, ECNP-Kongress
Antimanische EffekteAntidepressive Effekte
Manie + Depression = BipolarQuetiapin + Norquetiapin = Seroquel Prolong
Phasenprophylaxe bei bipolaren Störungen Heinz Grunze Jörg Walden
Behandlung nach Polaritätsindex
= 1 gleich wirksam bei der Verhütung einer Manie oder Depression
>1 bessere Manieverhütung <1 bessere Depressionsverhütung
12,09 Risperidon 4,38 Aripripazol 3,91 Ziprasidon 2,98 Olanzapin 1,14 Quetiapin
1,39 Lithium 0,40 Lamotrigen
Behandlung nach Polaritätsindex
Medikamentöse Behandlungsmöglichkeiten
Lithium Antikonvulsiva
Antidepressiva Antipsychotika
Klasse Produkt Depression Phasenprophylaxe Manie
Antipsychotika2. Generation
Abilify 2 Studien FDA Zulas Nach akuten Manien, b. Abilify-Respondern
Antipsychotika2. Generation
Seroquel
Antipsychotika2. Generation
Risperdal
Antipsychotika2. Generation
Zeldox Sycrest
Antipsychotika2. Generation
Zyprexa bei Zyprexa-Respondern
Nach akuten Manien, b. Zyprexa -Respondern
Moodstabilizer Lithium Therapieresistenz AD-Unverträglichkeit Switchrisiko
Antiepileptika Valproat widersprüchl. DatenAntiepileptika
Lamotrigin
Antidepressia SSRI/SNRI keine Evidenz
zugelassen eingeschränkt zugelassen nicht zugelassen
Zulassungsstatus in Deutschland
Aus den aktuellen Fachinformationen der genannten Präparate
Die Studienlage zeigt einen antidepressiven Effekt bei Quetiapin und Aripripazol,die auch eine eingeschränkte Zulassung haben.Bei Olanzapin ist dieser Effekt auch gegeben.
Zur Phasenprophylaxe ist die Datenlage unspezifisch
Im Behandlungsalltag zeigt sich aber ein phasenprophylaktischer Effekt aller 3 Substanzen
Medikamentöse Therapie mit Antipsychotika: Ist ein phasenprophylaktischer Effekt gesichert?
Das war´s von meiner Seite
Fragen dürfen jetzt gestellt werden!
Und werden auch beantwortet.
Medikamentöse Therapie mit Antipsychotika: Ist ein phasenprophylaktischer Effekt gesichert?