Ruhr-Universität Bochum
Prof. Dr. med. G. Singbartl
Ehemaliger Dienstort: ENDO-Klinik Hamburg
Abteilung für Anästhesie,
Intensiv- und Transfusionsmedizin
Mathematische Modellberechnungen
zur Wirksamkeit und Effektivität der intensivierten
akuten normovolämischen Hämodilution
anhand von Originalpatientendaten
Inaugural-Dissertation
zur
Erlangung des Doktorgrades der Medizin
einer
Hohen Medizinischen Fakultät
der Ruhr-Universität Bochum
vorgelegt von
Ute Fetzner
aus Bad Segeberg
2008
Dekan: Prof. Dr. med. G. Muhr
Referent: Prof. Dr. med. G. Singbartl
Koreferent: PD Dr. med. André Gottschalk
Tag der mündlichen Prüfung: 19. Mai 2009
1
Inhaltsverzeichnis
Abkürzungsverzeichnis ..............................................................4
Tabellenverzeichnis ...................................................................7
1 Einleitung.................................................................................8
1.1 Allgemeines.......................................................................................... 8
1.2 Risiken und Nebenwirkungen der Fremdbluttransfusion ...................... 9
1.2.1 Gefahr von Unverträglichkeitsreaktionen ....................................... 9
1.2.2 Gefahr transfusionsassoziierter Infektionen................................. 10
1.2.2.1 Virale Erreger ........................................................................ 10
1.2.2.2 Bakterielle Erreger................................................................. 10
1.2.2.3 Prionen.................................................................................. 11
1.2.2.4 Parasitäre Erreger ................................................................. 11
1.2.3 Gefahr des transfusionsassoziierten Lungenversagens .............. 12
1.2.4 Transfusionsassoziierte Graft-Versus-Host-Krankheit ................. 12
1.2.5 Immunmodulation und Immunsupression .................................... 13
1.3 Maßnahmen zur Reduktion von Fremdbluttransfusionen................... 13
1.4 Pro und Kontra der Verwendung von Eigenblutprodukten ................. 14
1.5 Akute normovoläme Hämodilution als fremdblutsparende
Maßnahme ......................................................................................... 15
1.5.1 Definition...................................................................................... 15
1.5.2 Physiologische Grundlagen der akuten normovolämen
Hämodilution................................................................................ 15
1.5.3 Indikation und Kontraindikation der akuten normovolämen
Hämodilution und Spendefähigkeit der Patienten ........................ 16
1.5.4 Die intensivierte akute normovoläme Hämodilution ..................... 16
2 Fragestellung.........................................................................18
3 Patienten und Methoden.......................................................19
3.1 Patientenkollektiv ............................................................................... 19
3.2 Erfasste Parameter ............................................................................ 19
2
3.3 „Klinisches“ Modell und Vorgehensweise bei der intensivierten akuten
normovolämen Hämodilution zur mathematischen Analyse............... 20
3.3.1 Präoperative Phase ..................................................................... 20
3.3.2 Intraoperative Phase.................................................................... 20
3.4 Berechnete Parameter ....................................................................... 22
3.4.1 Berechnung des individuellen Patienteneigenblutvolumens ........ 23
3.4.2 Berechnung der Ausgangswerte nach Preloadgabe.................... 23
3.4.3 Berechnung der Hämatokrit-, Thrombozyten- und Fibrinogen-
konzentration des Patienten nach entnommener Einheit............. 24
3.4.4 Berechnung des Erythrozytenvolumens pro entnommener
Einheit.......................................................................................... 24
3.4.5 Berechnung der Nettoerythrozytenersparnis ............................... 24
3.4.6 Berechnung des maximal möglichen Blutverlustes mit und ohne
intensivierte akute normovoläme Hämodilution ........................... 25
3.5 Statistische Berechnung..................................................................... 26
4 Ergebnisse.............................................................................27
4.1 Ausgangsdaten .................................................................................. 27
4.2 Limitierende Parameter der intensivierten normovolämen
Hämodilution ...................................................................................... 29
4.3 Werte relevanter Hämodilutionsparameter bei Erreichen des ersten
limitierenden Parameters.................................................................... 33
4.4 Maximale kumulierte Entnahmemengen an Erythrozyten im Vergleich
zu den maximal möglichen kumulierten Erythrozytenersparnissen
bis zum Erreichen des jeweiligen ersten limitierenden Parameters.... 37
4.5 Maximal möglicher Blutverlust mit intensivierter akuter normo-
volämer Hämodilution unter Berücksichtigung unterschiedlicher
limitierender Parameter ...................................................................... 41
4.6 Tabellarische Zusammenfassung....................................................... 45
5 Diskussion .............................................................................49
5.1 Methodendiskussion........................................................................... 49
5.2 Ergebnisdiskussion ............................................................................ 54
5.2.1 Patienten-Ausgangsdaten............................................................ 54
5.2.2 Limitierende Parameter................................................................ 54
3
5.2.3 Maximal mögliche entnommene Erythrozytenmenge versus
Nettoerythrozytenersparnis.......................................................... 56
5.2.4 Maximal mögliche Blutverluste mit und ohne intensivierte
akute normovoläme Hämodilution................................................ 57
5.2.5 Vergleich klinischer Studien mit mathematischen Modellberech-
nungen zur intensivierten akuten normovolämen Hämodilution... 59
5.3 Schlussfolgerung................................................................................ 62
6 Literaturverzeichnis ..............................................................64
7 Danksagung...........................................................................72
8 Lebenslauf .............................................................................73
4
Abkürzungsverzeichnis
+RBC Nettoerythrozytenersparnis
à je
ANH Akute normovoläme Hämodilution
betr. betreffend
BVANH
isovoläm ausgetauschtes Blutvolumen mittels intensivierter akuter
normovolämer Hämodilution
bzw. beziehungsweise
ca. cirka
cm Zentimeter
CMV Cytomegalievirus
dl Deziliter
EBS Eigenblutspende
eEV entnommenes Erythrozytenvolumen
Ek Erythrozytenkonzentrat
EKG Elektrokardiogramm
FBSM Fremdblut sparende Maßnahme
Fib Fibrinogen
Fibinit Fibrinogen-Ausgangswert
Fibinit’ Fibrinogen-Ausgangswert nach Preload
Fibmin minimal zu akzeptierender Fibrinogen-Wert
g Gramm
ggf. gegebenenfalls
Gy Gray
GvHK Graft-versus-Host-Krankheit
Hb Hämoglobin
HIV Human Immunodeficiency Virus
Hk Hämatokrit
HkHD Hämatokrit-Wert in den jeweils abgenommenen ANH-Einheiten
Hkinit Hämatokrit-Ausgangswert
Hkinit’ Hämatokrit-Ausgangswert nach Preload
Hkmin Minimal zu akzeptierender Hämatokrit-Wert
iANH intensivierte akute normovoläme Hämodilution
5
KG Körpergewicht
kg Kilogramm
ln Logarithmus
M männlich
m Meter
MAT Maschinelle Autotransfusion
maxBL iANH
maximal möglicher Blutverlust mit intensivierter akuter
normovolämer Hämodilution
maxBLs
maximal möglicher Blutverlust ohne intensivierte akute
normovoläme Hämodilution
mg Milligramm
ml Milliliter
MW Mittelwert
n Anzahl
nl Nanoliter
P Patient
p statistische Signifikanz
PCR Polymerase-Kettenreaktion
P FibANH
Fibrinogen-Wert des Patienten nach der jeweils abgenommenen
ANH-Einheit
P HkANH
Hämatokrit-Wert des Patienten nach der jeweils abgenommenen
ANH-Einheit
P ThrANH
Thrombozyten-Wert des Patienten nach der jeweils
abgenommenen ANH-Einheit
PBV individuelles Patientenblutvolumen
PBV’ individuelles Patientenblutvolumen nach Preloadgabe
SD Standardabweichung
TA-GvHD Transfusionsassoziierte Graft-Versus-Host-Krankheit
Thr Thrombozyten
Thrinit Thrombozyten-Ausgangswert
Thrinit’ Thrombozyten-Ausgangswert nach Preloadgabe
Thrmin minimal zu akzeptierender Thrombozyten-Wert
TRALI Transfusionsassoziierte akute Lungeninsuffizienz
vCFJ Variante Creutzfeldt-Jakob-Krankheit
7
Tabellenverzeichnis
Tabelle 1: Abkürzungen für die im Text berechneten Parameter
Tabelle 2: Ausgangsdaten der Patienten
Tabelle 3 a-c: Erster limitierender Parameter, wenn alternativ Hämatokrit
24%, 21% und 18% sowie Fibrinogen 100 mg/dl bzw. 50 Thrombozyten/nl
als limitierende Parameter festgelegt werden.
Tabelle 4 a-c: Mittelwerte und Standardabweichungen relevanter Hämo-
dilutionsparameter bei Erreichen des ersten limitierenden Parameters
(bei Hämatokrit 24%, 21% und 18% sowie Fibrinogen 100 mg/ dl und
50 Thrombozyten/nl ).
Tabelle 5 a-c: Maximal mögliche entnommene Erythrozytenmenge im
Vergleich zur Nettoerythrozytenersparnis in Abhängigkeit der entnommen
ANH-Einheiten (bis theoretisch maximal 10 ANH-Einheiten) in ml bis zum
Erreichen des jeweils ersten limitierenden Parameters.
Als limitierende Parameter wurden alternativ Hämatokrit 24%, 21% und 18%
sowie 100 mg/ dl Fibrinogen und 50 Thrombozyten/nl festgelegt.
Tabelle 6 a-c: Maximal möglicher Blutverlust mit iANH unter
Berücksichtigung unterschiedlicher limitierender Parameter.
Limit 1: Hämatokrit 24%, 21% und 18% sowie Fibrinogen 100 mg/dl und
50 Thrombozyten/nl.
Limit 2: Hämatokrit 24%, 21% und 18%.
Tabelle 7 a-c: Tabellarische Zusammenfassung wesentlicher Ergebnisse der
iANH für den zuerst limitierenden Parameter: Hämatokrit 24%, 21% und 18%
sowie 100 mg/ dl Fibrinogen und 50 Thrombozyten/nl.
8
1 Einleitung
1.1 Allgemeines
In den 1980er Jahren löste der so genannte „HIV-Skandal“ aufgrund der
Angst vor Übertragung des HI-Virus sowie anderer Infektionskrankheiten
durch Fremdbluttransfusionen eine große Verunsicherung in der Bevölkerung
aus, so dass es einen großen Zuwachs bei der Nachfrage und der
Verwendung von Eigenblutprodukten bei operativen Patienten zu
verzeichnen gab.
Durch das Urteil des Bundesgerichtshofes vom 17. Dezember 1991 ist jeder
Arzt verpflichtet, seinen Patienten über die Risiken einer Fremdblut-
transfusion und mögliche Alternativen dazu aufzuklären, wenn die
Notwendigkeit einer Bluttransfusion ernsthaft in Betracht gezogen werden
muss [14].
Das neue Transfusionsgesetz, das die ordnungsgemäße Gewinnung von
Blut und Blutprodukten und deren sichere Anwendung regeln soll, trat am 7.
Juli 1998 in Kraft [13, 17]. Durch dieses Gesetz ist unter anderem ein
Rückverfolgungsverfahren festgelegt und schreibt die Sammlung
epidemiologischer Daten der Spender vor. Zudem normiert das Gesetz den
sparsamen Umgang mit Blut und Blutbestandteilen, denn mit zunehmender
Verschiebung der Alterspyramide aufgrund eines stetigen Geburten-
rückgangs und steigender Alterung innerhalb der Bevölkerung kommt es zu
einer Abnahme der Spendezahl bei Spendefähigen (18-68 Jahre) bei
gleichzeitig erhöhtem Bedarf an Blutkonserven. So klafft die „Schere“
zwischen Fremdblutangebot und –bedarf stetig weiter auseinander [25].
Eine weitere Maßnahme, die im Transfusionsgesetz von 1998 angeführt
wird, um die Übertragung von Infektionen mittels Fremdbluttransfusion so
gering wie möglich zu halten, ist die autologe Bluttransfusion im Sinne einer
notwendigen Selbstversorgung [13, 17].
9
1.2 Risiken und Nebenwirkungen der Fremdbluttransfusion
1.2.1 Gefahr von Unverträglichkeitsreaktionen
Hierbei werden hämolytische und nichthämolytische Transfusionsreaktionen
unterschieden.
Die nichthämolytische Transfusionsreaktion tritt mit einer Häufigkeit von etwa
1-5% auf und äußert sich bei den Patienten in Form von Temperatur-
anstiegen oder urtikariellen Reaktionen. Man vermutet, dass dies auf einer
Reaktion des Spendeempfängers gegen Spenderleukozyten basiert [12, 27,
28, 36, 57, 64]. Die Einführung der Leukozytendepletion hat hier zu einem
deutlichen Rückgang dieser Transfusionsreaktion geführt [64].
Ferner können allergische Reaktionen auftreten in Form von Hautrötungen
und Juckreiz bis hin zu einem anaphylaktischen Schock. Dies sind die
Reaktionen darauf, dass sich die Antikörper im Empfängerserum gegen
Plasmaproteine im Spenderblut richten. In der Regel geht diese Reaktion mit
keiner Hämolyse einher und tritt bei etwa 0,5% aller Transfusionen auf [12,
27, 28].
Eine Fehltransfusion durch Verwechslung der Konserven kann eine sofortige
hämolytische Transfusionsreaktion aufgrund der Blutgruppenunverträglich-
keit zwischen dem Spender und Empfänger hervorrufen. Die Häufigkeit
dieser AB0-Inkompatibilität wird mit etwa 1:6.000 – 1:80.000 angegeben,
Todesfälle auf 1:250.000 bis 1:600.000 geschätzt. Damit stellt sie die
häufigste transfusionsassoziierte Todesursache dar [12, 24, 27, 28, 47]. Die
Kumulativdaten des SHOT-Report des Jahres 2003 zeigen deutlich, dass
von den 2087 gemeldeten und ausgewerteten Transfusionszwischenfällen in
Großbritannien zwischen 1996 bis 2003 rund 66,7% auf einer Fehl-
transfusion beruhten [68].
Verzögert kann die hämolytische Transfusionsreaktion durch Bildung von
Antikörpern gegen transfundierte Bestandteile auch noch Tage und Wochen
nach der Übertragung auftreten. Ihre Häufigkeit wird auf 1:1.000 – 1:4.000
geschätzt. Tödliche Verläufe sind deutlich seltener [12, 24, 27, 28, 47].
10
1.2.2 Gefahr transfusionsassoziierter Infektionen
Zu den Risiken einer Fremdbluttransfusion zählen immer noch transfusions-
assoziierte Infektionen durch Viren, Bakterien, Parasiten und Prionen, da
jeder Erreger, der sich im Laufe einer Infektion im Blut befindet, bei der
Spende in das Blutprodukt gelangen kann [12, 13, 24, 27, 28, 47, 61].
1.2.2.1 Virale Erreger
Die Gefahr der Infektion, z.B. mit dem HI-Virus oder Hepatitis-C-Virus,
konnte mit Einführung von Screeningmethoden und der PCR (Polymerase-
Kettenreaktion) in den letzten Jahren drastisch gesenkt werden [12, 13, 24,
27, 28, 34, 36, 42, 47, 59, 60, 64]. Das errechnete Restrisiko einer Infektion
mit dem HI-Virus liegt zurzeit bei ca. 1:4,6 Millionen, für das Hepatitis-C-Virus
bei ca. 1:4,2 Millionen und ein Restrisiko für das Hepatitis-B-Virus bei ca.
1:260.000 [59].
Das Cytomegalievirus (CMV) gehört zu den häufigsten Erregern im
Spenderblut und führt bei immuninkompetenten Patienten zu schweren
Krankheitsverläufen. Da es sich bei CMV um einen zellständigen Virus
handelt kann er jedoch im Rahmen der Leukozytendepletion weitgehend
eliminiert werden [12, 13, 24, 47, 53].
1.2.2.2 Bakterielle Erreger
Bakterielle Erreger, die aus dem Blut oder von der Haut der Blutspender
stammen, führen zu einer Kontamination des Spenderbluts und können
septische Reaktionen bei den Spendeempfängern auslösen. Häufige Erreger
sind Yersinien und Pseudomonas-Stämme (Risiko: ca. 1:500.000 bis 1:4,7
Millionen) [13, 24, 47, 53, 63].
11
1.2.2.3 Prionen
Eine besondere Bedeutung kommt der neuartigen Erregergruppe, den
pathologischen Prionen als vermutete Auslöser der Varianten der
Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (vCJK) zu, die Mitte der 1990er Jahre erstmals
in Großbritannien und Nordirland diagnostiziert wurden [12, 47, 61].
Da die Inkubationszeit sich über Jahre bis Jahrzehnte erstrecken kann, ist
eine genaue Abschätzung des Infektionsrisikos mit diesem Erreger noch
nicht möglich. Es wurde jedoch eine Reihe von Maßnahmen zur Reduktion
von vCJK-Übertragungen eingeführt. Dazu gehört neben dem Ausschluss
von Personen, die einen längeren Aufenthalt, eine Operation oder sogar eine
Transfusion in Großbritannien hatten, wiederum die universelle Leuko-
zytendepletion, bei der experimentell eine Reduktion der Prionen von
mindestens 50 Prozent erreicht wurde.
Laut den Leitlinien der Bundesärztekammer zur Therapie mit
Blutkomponenten und Plasmaderivaten und dem Bericht der Arbeitsgruppe
„Gesamtstrategie Blutversorgung angesichts vCJK“ sind bislang noch keine
Fälle in Deutschland bekannt [4, 12]. Neue Modellberechnungen von Clarke
und Ghani aus dem Jahr 2005 ergaben, dass die Schätzung von 600 neuen
vCJK-Erkrankungen aus dem Jahr 2001 als viel zu hoch angesetzt wurde.
Die Möglichkeit einer Übetragung von vCJK-Erregern durch Blutprodukte
kann immer noch nicht völlig ausgeschlossen werden, jedoch erscheint es
unwahrscheinlich, da die Prionen, wie oben beschrieben, während der
Herstellung der Blutprodukte weitgehend entfernt werden [4].
1.2.2.4 Parasitäre Erreger
Das Infektionsrisiko durch parasitäre Erkrankungen wie Malaria (Plasmodien)
oder die Chagas-Erkrankung (Trypanosomen) nimmt aufgrund der steigen-
den Reisetätigkeit in der Bevölkerung zu, so dass Spender, die aus
Endemiegebieten zurückkehren, erst nach Ablauf bestimmter Fristen und
Blutkontrollen zur nächsten Spende zugelassen werden [13]. Neben den
oben genannten Parasiten spielen auch Toxoplasmen und Leishmanien eine
große Rolle [12, 53].
12
1.2.3 Gefahr des transfusionsassoziierten Lungenversagens
Bei etwa 0,04-0,16% (1:2500 - 1:625) der transfundierten Patienten tritt
während bzw. in den ersten Stunden nach Transfusion eine transfusions-
assoziierte akute Lungeninsuffizienz (TRALI) auf, die sich mit Dyspnoe,
Fieber, Hypotonie sowie der Ausbildung eines Permeabilitäts-Lungenödems
äußert [12, 24, 27, 28, 34, 53, 63, 78, 82]. Die Ursachen hierfür sind unter
anderem leukozytäre Antikörper im Spenderplasma, die eine
Granulozytenaggregation und –aktivierung bewirken. Die aktivierten
Leukozyten im Patienten treten in der Mikrozirkulation der Lunge aus,
verursachen eine pulmonale mikrovaskuläre Permeabilitätsstörung und
führen zu einem Lungenödem. Bis zu 70% dieser Patienten werden
beatmungspflichtig [12, 78, 82]. Die Mortalität liegt bei etwa 5 % [12]. Bei
diesen Patienten steht die Sicherstellung der Vitalparameter im Vordergrund.
Es sollte aber auch eine Suche nach leukozytären Antikörpern beim Spender
und Empfänger durchgeführt werden und ggf. implizierte Spender
ausgeschlossen werden.
1.2.4 Transfusionsassoziierte Graft-Versus-Host-Krankheit
Die seltene transfusionsassoziierte Graft-versus-Host-Krankheit (TA-GvHK)
beruht auf der Übertragung proliferationsfähiger T-Lymphozyten im
Spenderblut auf einen meist immuninkompetenten Spender, wobei auch
Erkrankungen von immungesunden Patienten beschrieben sind. Die
Krankheit tritt in der Regel 4 bis 30 Tage nach einer Transfusion auf und
äußert sich in Form von Fieber, Hauterythemen, Blasenbildung, Übelkeit und
Erbrechen bis hin zur cholestatischen Hepatitis oder Panzytopenie.
Zur Prophylaxe sollten bei entsprechenden Empfängern die Blutprodukte mit
30 Gy bestrahlt werden, da eine Leukozytendepletion allein keinen
ausreichenden Schutz bietet [12, 13, 41, 42, 53].
13
1.2.5 Immunmodulation und Immunsupression
Das Immunsystem wird durch Fremdbluttransfusionen beeinflusst. Diese
scheinen eine Immunmodulation zu induzieren [3, 24, 46, 47, 53, 63].
Es soll die Inzidenz postoperativer Infektionen sowie von Tumorrezidiven bei
fremdbluttransfundierten Patienten erhöht sein [47, 53].
Es ist bis heute noch nicht vollständig bewiesen, dass Leukozyten der
Fremdblutkonserve für diese immunmodulatorischen bzw. -supressiven
Effekte verantwortlich sind, jedoch können sie durch eine
Leukozytendepletion deutlich abgeschwächt werden [54].
Aus Gründen der Patientensicherheit und der beschränkten Verfügbarkeit
von Fremdblutkonserven ist es daher zwingend erforderlich, nach Strategien
zur Reduktion von Fremdbluttransfusionen zu suchen.
1.3 Maßnahmen zur Reduktion von Fremdbluttransfusionen
An erster Stelle stehen zum einen schonende, blutarme Operationstech-
niken sowie die strenge Indikationsstellung zur Transfusion und das kritische
Abwägen von Risiken und Nutzen für jeden einzelnen Patienten, unmittelbar
gefolgt von Verfahren der autologen Transfusion und gegebenenfalls durch
Gabe blutsparender Pharmaka [9, 19, 20, 27, 28, 41, 47, 52, 63, 76].
Unter dem Begriff der autologen Transfusion sind die Verfahren zusammen-
gefasst, mit denen die perioperativen Blutverluste mit patienteneigenem Blut
ausgeglichen werden können.
Diese Verfahren sind die Eigenblutspende (EBS), die maschinelle Auto-
transfusion (MAT) sowie die akute normovoläme Hämodilution (ANH).
Die Eigenblutprodukte können präoperativ Wochen vorher mittels präopera-
tiver Eigenblutentnahme bzw. direkt präoperativ mittels akuter normovolämer
Hämodilution (ANH) gewonnen werden, damit sie intra- und postoperativ zur
Transfusion zur Verfügung stehen [19, 27, 28, 38, 47].
Der intraoperative Blutverlust kann ebenfalls durch kontrollierte Hypotension
oder durch die Applikation entsprechender Medikamente (Aprotinin,
14
Tranexamsäure) gesenkt werden, wobei jede dieser Maßnahmen verfahrens-
immanente Risiken birgt [1, 5,19, 27, 28, 38, 47, 57, 63].
Zusätzlich können intra- bzw. postoperativ Wund- und Drainageblut
gesammelt und nach entsprechender maschineller Aufbereitung die
zurückgewonnenen Erythrozyten ebenso retransfundiert werden. Dieses
Verfahren bezeichnet man als maschinelle Autotransfusion (MAT) [5, 19, 27,
28].
Die Anwendungen der einzelnen Blutsparverfahren stehen in keinem
Konkurrenzverhältnis. Vielmehr bringt die Kombination mehrerer Verfahren
einen optimalen Blutspareffekt [5, 19].
1.4 Pro und Kontra der Verwendung von Eigenblutprodukten
Die Empfänger von Eigenblutprodukten unterliegen, mit Ausnahme spende-
assoziierter Risiken und der Immunmodulation, den gleichen Risiken wie die
Empfänger von Fremdbluttransfusionen [12, 13, 43-45, 54, 55].
Die Eigenblutspendeverfahren können einen Beitrag, wenn auch nur zu
einem geringen Anteil, zur Blutversorgung in Deutschland leisten [43, 44, 54,
55].
In den Sommermonaten treten regelmäßig Engpässe bei der Versorgung mit
Fremdblutkonserven auf, so dass zeitweise Operationstermine elektiver
Eingriffe verschoben werden müssen.
Hier kann die Eigenblutspende Abhilfe schaffen, wenn der Patient alle
Kriterien für eine Eigenblutspende erfüllt. Bei akut auftretenden
Erkrankungen oder Unfällen ist dies jedoch nicht möglich. In diesem Fall
kann durch die maschinelle Autotransfusion intra- und/oder postoperativ
gewonnenes Wund- und Drainageblut zur Herstellung autologer
Erythrozytenpräparate herangezogen und bei Bedarf retransfundiert werden.
Die MAT ist vor allem bei Operationen bei denen ein großer Blutverlust zu
erwarten ist indiziert, wie z.B. bei orthopädischen oder gefässchirurgischen
Eingriffen. Anders als bei geplanten präoperativen Eigenblutspenden kann
die MAT auch im Notfall zum Einsatz kommen [12, 13, 19].
15
Die MAT darf jedoch nicht eingesetzt werden, wenn der Verdacht besteht,
dass das gewonnene Wundblut bakteriell kontaminiert ist, wie z.B. in der
Magen-Darm-Chirurgie [12, 19, 63].
Bei Patienten mit Tumorerkrankungen wird eine Bestrahlung des zur
Retransfusion vorgesehenen Wundblutes von 50 Gy empfohlen [12].
Der Eigenblutanteil in den Jahren 1999 bis 2000 machte lediglich einen
Anteil von 4% der Gesamtversorgung aus. Ende der 80er Jahre wurde noch
ein Anteil von 15-20% vorausberechnet [43, 44].
1.5 Akute normovoläme Hämodilution als fremdblutsparende
Maßnahme
1.5.1 Definition
Vor ca. 30 Jahren wurde die akute normovoläme Hämodilution (ANH) als
eine fremdblutsparende Maßnahme (FBSM) in die Klinik eingeführt und sollte
zur Verringerung der Anzahl transfundierter allogener Erythrozytenkonzen-
trate beitragen [1, 19, 21, 28, 39, 58, 71, 83].
Die ANH ist definiert als ein partieller normo- bzw. isovolämer Austausch von
Patientenvollblut gegen ein adäquates, zellfreies und zumeist kolloidales
Volumenersatzmittel (VEM) [1, 2, 5, 10, 12, 19, 28, 38, 71].
Mit der Normovolämie bezeichnet man den Normalwert des zirkulierenden,
also im Blutkreislauf befindlichen Blutvolumens des jeweiligen Patienten. Die
Normovolämie liegt der ANH zugrunde. Auf dieser Basis soll die Isovolämie,
also das Aufrechterhalten eines bestimmten Blutvolumens gewährleistet
werden (siehe Kapitel 3.3) [29, 71].
1.5.2 Physiologische Grundlagen der akuten normovolämen Hämo-
dilution
Die ANH bewirkt einen Verdünnungseffekt im Patientenblut, woraus ein
niedriger Hämatokrit-Ausgangswert zu Operationsbeginn resultiert [27, 28,
16
40]. Intraoperativ führt dies zu einem geringeren Verlust an Erythrozyten und
soll letztlich so den Bedarf an Erythrozytenkonzentraten mindern [2, 5-7, 10,
16, 18, 19, 27-29, 39, 40].
Außerdem führt sie zu einer Verbesserung der Fliesseigenschaften in der
Mikrozirkulation und soll thrombembolische Komplikationen reduzieren [2, 6,
18, 19, 40].
Das akut präoperativ entnommene Frischblut wird isovoläm ersetzt und intra-
oder postoperativ bei größeren Blutverlusten und bei Erreichen minimal zu
akzeptierender Hämatokrit-Werte bzw. sonstiger Transfusionskriterien
retransfundiert [5, 19, 28, 37, 41].
Mit der ANH kann im Gegensatz zur präoperativen Eigenblutspende
kurzfristig - mit vergleichsweise geringem Mehraufwand und kostengünstig –
akut präoperativ Eigenblut gewonnen werden [5, 6, 10, 12, 18, 19, 23, 27, 28,
34, 37, 50, 52].
1.5.3 Indikation und Kontraindikation der akuten normovolämen
Hämodilution und Spendefähigkeit der Patienten
Dieses Verfahren kommt für Patienten in Frage, die sich einem operativen
Eingriff unterziehen müssen, einen normalen oder hochnormalen prä-
operativen Hämatokrit-Ausgangswert (Hkinit) besitzen und bei denen der zu
erwartende Blutverlust >50% des Blutvolumens des Patienten beträgt. Die
ANH ist jedoch kontraindiziert bei Patienten mit Anämie, Hypovolämie,
schweren kardiovaskulären und respiratorischen Störungen, klinischen
Zeichen einer Infektion, Synkopen unklarer Genese sowie Blutgerinnungs-
störungen oder Leberschäden [5, 6, 12, 14, 18, 19, 28, 40-42]
1.5.4 Die intensivierte akute normovoläme Hämodilution
Im klinischen Alltag werden in der Regel ein bis zwei, manchmal drei und
sehr selten vier ANH-Einheiten (à 500 ml) pro Patient im Austausch mit
kolloidalen Volumenersatzmitteln entnommen [23, 49, 50, 58, 83, 84].
Erfahrungsgemäß ist nach der Entnahme der ANH-Einheiten der limitierende
Parameter noch nicht erreicht. In der Regel geschieht dies erst während des
17
intraoperativen Blutverlustes. Dann wird mit der Retransfusion in
umgekehrter Reihenfolge der Abnahme der ANH-Einheiten begonnen.
Um das bestehende Modell der ANH zu optimieren, sollen die Wirksamkeit
(Erythrozytenersparnis) und Effektivität (maximal möglicher Blutverlust) der
intensivierten ANH (iANH) untersucht werden. Die intensivierte ANH wird
definiert als eine akute präoperative Durchführung der ANH bis zum
Erreichen eines individuell gewählten Transfusionstriggers. Mit Beginn der
Operation und dem damit verbundenen Blutverlust wird auch mit der
Retransfusion der akut präoperativ entnommenen ANH-Einheiten in
umgekehrter Reihenfolge begonnen und parallel mit Gabe kolloidaler
Volumenersatzmittel, um den minimal zu akzeptierenden Hämatokrit-Wert
(Transfusionstrigger) und die Iso-/Normovolämie sicherzustellen [28, 71].
Durch diese Vorgehensweise kommt es im Gegensatz zur sonst geübten
Praxis der ANH zu keinem Erythrozytenverlust zwischen Ende der iANH und
Erreichen des Transfusionstriggers, so dass eine Wirkungssteigerung
(Erythrozytenersparnis) und Effektivität (maximal möglicher Blutverlust, der
ohne Fremdblut kompensiert werden kann) der ANH mittels iANH erreicht
werden sollte [28, 29, 38, 71].
Derzeit liegen weder mathematische Modellberechnungen noch klinische
Studien zur iANH vor.
18
2 Fragestellung
Entsprechend der oben genannten Aussagen zur ANH ergeben sich in
Bezug auf die iANH folgende Fragen:
1. Welcher Parameter limitiert die iANH zuerst, wenn man als limitierende
Parameter alternativ einen Hämatokrit-Wert (Hkmin) von 24%, 21% bzw. 18%,
einen minimalen Thrombozyten-Wert (Thrmin) von 50 Thrombozyten/nl sowie
einen minimalen Fibrinogen-Wert (Fibmin) von 100 mg/dl zugrunde legt?
2. Welches ist die maximal mögliche Anzahl der akut präoperativ zu
entnehmenden ANH-Einheiten?
3. Wie groß ist die maximal mögliche Erythrozytenersparnis bis Erreichen
des individuell limitierenden Parameters unter Berücksichtigung der
limitierenden Parameter: Hämatokrit (Hkmin), Fibrinogen (Fibmin) und
Thrombozyten (Thrmin)?
4. Wie hoch ist der maximal mögliche Blutverlust (maxBLiANH) den man mit
Hilfe der iANH mit „normalen“ Hkmin–Werten kompensieren kann, im
Vergleich zum maximal möglichen Blutverlust ohne iANH (maxBLs)?
5. Gibt es bzw. wie ausgeprägt sind geschlechtsspezifischen Unterschiede
betr. der Wirksamkeit (+RBC) und Effektivität (maxBLiANH) der iANH?
Diese Fragen sollen mittels mathematischer Modellanalysen von Original-
patientendaten beantwortet werden.
19
3 Patienten und Methoden
Eine spezielle Zustimmung der Ethikkommission war nach Information der
Ärztekammer Hamburg (zuständig für den Tätigkeitsbereich des Doktor-
vaters) zu dieser Untersuchung unter der Voraussetzung anonymisierter
Datenerfassung und –auswertung nicht notwendig, da es sich um regelhaft
präoperativ erfasste Laborwerte handelt, die für diese Studie anonym
gehandhabt werden.
3.1 Patientenkollektiv
Für die mathematischen Berechnungen wurden Originalpatientendaten von
insgesamt 207 Patienten verwendet, die sich unterschiedlicher operativer
Wahleingriffe unterzogen.
Von den 207 Patienten stammen 100 aus dem gynäkologischen, 56 aus dem
allgemeinchirurgischen sowie 51 aus dem unfallchirurgischen Fachbereich.
Voraussetzung war, dass bei den Patienten keine schwerwiegenden
Vorerkrankungen bzw. Kontraindikationen bestanden, die auch im klinischen
Alltag die iANH unmöglich gemacht hätten.
3.2 Erfasste Parameter
� Geschlecht (M,W)
� Größe (cm)
� Gewicht (kg)
� Hämatokrit-Ausgangswert (Hkinit [%])
� Thrombozyten-Ausgangswert (Thrinit [n/nl])
� Fibrinogen-Ausgangswert (Fibinit [mg/dl])
20
3.3 „Klinisches“ Modell und Vorgehensweise bei der intensivierten
akuten normovolämen Hämodilution zur mathematischen Analyse
3.3.1 Präoperative Phase
� Preloadgabe: 200ml eines kolloidalen Volumenersatzmittel
(Volumeneffekt 1,0) zur Simulierung der klinischen Situation
präoperativ.
� Blutentnahme zur iANH und Infusion des Volumenersatzmittels über
getrennte venöse Zugänge, jeweils an unterschiedlichen Armen.
� Abnahme von ANH-Einheiten (à 500 ml) bis zum Erreichen des
jeweils ersten limitierenden Parameters (Hkmin, Fibmin, Thrmin).
Parallel dazu wird am kontralateralen Arm eine volumengleiche
Infusion eines kolloidalen Volumenersatzmittels (VEM) durchgeführt
(Volumeneffekt 1,0), wodurch das zirkulierende Blutvolumen während
der iANH konstant gehalten wird (Isovolämie).
3.3.2 Intraoperative Phase
� Bei Erreichen des Transfusionstriggers wird mit Beginn der Operation
auch mit der Retransfusion der präoperativ gewonnnen ANH-
Einheiten begonnen, wobei unter weiterem chirurgischem Blutverlust
der Transfusionstrigger und die Isovolämie aufrecht erhalten werden
und jeder ml-Blutverlust isovoläm durch autologes „ANH-Blut“ (ANH-
Erythrozyten und ANH-Plasma) zuzüglich kolloidales Volumenersatz-
mittel ersetzt wird (siehe Abbildung 1). (Erythrozyten für die Konstanz
des minimal zu akzeptierenden Hämatokrit-Wertes, Kolloid für Iso-
bzw. Normovolämie)
� Dieses Procedere wird solange fortgesetzt bis alle ANH-Einheiten
retransfundiert wurden.
21
Retransfusion d. mittels iANHentnommenen Einheiten
5. E
inh
eit
6. E
inh
eit
+ Kollo
id f.
Norm
o-/Iso
volä
mie
intensivierte ANH
zu kompensierender Blutverlust
Abbildung 1: Retransfusionsmodell der iANH.
(Hkmin= minimal zu akzeptierender Hämatokrit-Wert)
22
3.4 Berechnete Parameter
In der folgenden Tabelle 1 werden zur besseren Übersicht die Abkürzungen
für die folgenden im Text verwendeten Parameter zusammengefasst.
Tabelle 1:
Abkürzungen für die im Text berechneten Parameter
+RBC Nettoerythrozytenersparnis
ANH Akute normovoläme Hämodilution
BVANH isovoläm ausgetauschtes Blutvolumen mittels intensivierter
akuter normovolämer Hämodilution
eEV entnommenes Erythrozytenvolumen
Fibinit Fibrinogen-Ausgangswert
Fibinit’ Fibrinogen-Ausgangswert nach Preloadgabe
Hkinit Hämatokrit-Ausgangswert
Hkinit’ Hämatokrit-Ausgangswert nach Preloadgabe
Hkmin minimal zu akzeptierender Hämatokrit-Wert
iANH intensivierte akute normovoläme Hämodilution
maxBLANH maximal möglicher Blutverlust mit intensivierter akuter
normovolämer Hämodilution
maxBLs maximal möglicher Blutverlust ohne intensivierte akute
normovoläme Hämodilution
n Anzahl
P FibANH Fibrinogen-Wert des Patienten nach der jeweils
abgenommenen ANH-Einheit
P HkANH Hämatokrit-Wert des Patienten nach der jeweils
abgenommenen ANH-Einheit
P ThrANH Thrombozyten-Wert des Patienten nach der jeweils
abgenommenen ANH-Einheit
PBV individuelles Patientenblutvolumen
PBV’ individuelles Patientenblutvolumen nach Preloadgabe
Thrinit Thrombozyten-Ausgangswert
Thrinit’ Thrombozyten-Ausgangswert nach Preloadgabe
23
3.4.1 Berechnung des individuellen Patienteneigenblutvolumens
Nach der Erhebung aller Daten wurde für jeden Patienten das geschlechts-
spezifische individuelle Blutvolumen (PBV) mit der entsprechenden Formel
von Nadler et al. berechnet und in ml angegeben. Die Größe wurde in m und
das Gewicht in kg angegeben [34, 56].
Frauen:
[PBV]= 0,1833+(0,3561*[Größe]3 )+(0,03308*[Gewicht])
Männer:
[PBV]= 0,6041+(0,3669*[Größe]3 )+(0,03219*[Gewicht])
3.4.2 Berechnung der Ausgangswerte nach Preloadgabe
Es erfolgte die Berechnung der Ausgangswerte Hämatokrit, Thrombozyten,
Fibrinogen sowie individuellem Patienteneigenblutvolumen nach einer
Preloadgabe von 200 ml. Diese Volumengabe soll die klinische Situation
simulieren. Die Angabe erfolgt in ml.
• [PBV’]= PBV + 200ml
• [Hkinit ’]= Hkinit *(PBV/PBV’)
• [Thrinit’]= Thrinit *(PBV/PBV’)
• [Fibinit’]= Fibinit *(PBV/PBV’)
24
3.4.3 Berechnung der Hämatokrit-, Thrombozyten- und Fibrinogen-
konzentration des Patienten nach entnommener Einheit
Für jede „entnommene“ ANH-Einheit wurden folgende Werte berechnet,
wobei eine ANH-Einheit 500 ml beinhaltet:
• Hämatokrit-Wert des Patienten nach der jeweilig entnommenen ANH-
Einheit, angegeben in Prozent:
[P HkANH]= Hkinit * e-1*(BVANH /PBV’)
• Thrombozytenzahl des Patienten nach der jeweilig entnommenen
ANH-Einheit, angegeben in n/nl:
[P ThrANH]= Thrinit* e-1*(BVANH /PBV’)
• Fibrinogengehalt des Patienten nach der jeweilig entnommenen ANH-
Einheit, angegeben in mg/dl:
[P FibANH]= Fibinit* e-1*(BVANH /PBV’)
3.4.4 Berechnung des Erythrozytenvolumens pro entnommener Einheit
Das Erythrozytenvolumen in jeder abgenommenen ANH-Einheit errechnet
sich wie folgt und wird in ml angegeben:
[eEV]= Hkinit’ *(-1*(n*500 ml/ EBV’))* EBV’
3.4.5 Berechnung der Nettoerythrozytenersparnis
Die Nettoerythrozytenersparnis (+RBC) ist definiert als die Erythrozyten-
menge, die aufgrund der iANH im Vergleich zur „Nicht-Hämodilution“ mittels
Blutverlust nicht verloren gehen kann. Sie errechnet sich wie folgt und wird in
ml angegeben:
[+RBC]= (maxBLANH - mBLs)*Hkmin
25
3.4.6 Berechnung des maximal möglichen Blutverlustes mit und ohne
intensivierte akute normovoläme Hämodilution
Es folgt die Berechnung des maximal möglichen Blutverlustes ohne iANH
(maxBLs), nach der modifizierten Formel von Bourke et al. [7, 8, 16, 26, 30, 71,
73-75]:
[maxBLs]= PBV*ln(Hkinit’/Hkmin)
Der „ln“ bezeichnet den natürlichen Logarithmus des Quotienten.
Die Berechnung des maximal möglichen Blutverlustes mit ANH (maxBLANH)
erfolgt in gleicher Weise nach folgender Formel:
[maxBLANH]= ((HkANH*BVANH)/ Hkmin)+( PBV’ *ln(P HkANH /Hkmin))
Beide Werte werden in ml angegeben.
Alle berechneten Endergebnisse werden in den Tabellen bis zu Werten nach
dem Komma von …,49 abgerundet und bei Werten ab …,50 aufgerundet
angegeben. Das bedeutet, dass beispielsweise ein tabellarischer minimal zu
akzeptierender Hämatokrit-Wert (Hkmin) von 24% die Werte 23,50% bis
24,49% beinhaltet. Zur Vermeidung von Rundungsfehlern wurden die
Berechnungen jedoch bis zum Endergebnis mit nichtgerundeten Werten
durchgeführt.
Bei allen folgenden Berechnungen wurden unterschiedliche minimal zu
akzeptierende Hämatokrit-Werte mit konstanten minimalen Fibrinogen- und
Thrombozyten-Werten berücksichtigt, so dass unter der Gruppe „Hkmin24%“
alle Werte zusammengefasst wurden, bei deren Berechnung ein minimal zu
akzeptierender Hämatokrit-Wert von 24% als limitierender Parameter für die
iANH mit jeweils Thrombozyten-Werten ≥50/nl und Fibrinogen-Werten von
≥100 mg/dl vorausgesetzt wurden. Für Gruppe „Hkmin 21%“ und Gruppe
„Hkmin18%“ erfolgte die Berechnung in entsprechender Weise.
26
3.5 Statistische Berechnung
Die statistische Auswertung erfolgte nach Überprüfung auf Normalverteilung
mittels Student-t-Test, bei Nicht-Normalverteilung mit dem Mann-Whitney-U-
Test. Soweit notwendig, erfolgte die Analyse mittels Oneway-Anova mit Post-
Hoc-Test nach Scheffé, sowie Chi-Quadrat-Test. Handelte es sich bei der
Kreuztabelle um eine Vierfeldertafel, bei der die erwartete Häufigkeit kleiner
als fünf war, so wurde zusätzlich der exakte Test nach Fisher und Yates
durchgeführt. Bei Mehrfachvergleichen von Mittelwerten wurden die p-Werte
nach Bonferroni korrigiert [11, 86].
Die erhobenen Patientendaten und die daraus berechneten Parameter
wurden als Mittelwert (MW) und einfache Standardabweichung (±SD)
angegeben.
Als Signifikanzniveau wurde jeweils eine Irrtumswahrscheinlichkeit mit
p< 0,05 im zweiseitigen Test angesetzt.
Die Ergebnisse wurden in einer Datenbank mit der Standardsoftware Excel
10 digitalisiert und mit Hilfe des Programmes SPSS 11.5 und 12.0 für
Windows unter Microsoft Windows xp auf einem ACER Travel Mate 660
Notebook ausgewertet.
27
4 Ergebnisse
4.1 Ausgangsdaten
Tabelle 2 gibt eine Übersicht über die Ausgangsdaten des untersuchten
Patientenkollektivs.
Das weibliche Geschlecht dominiert und es finden sich für die Ausgangs-
werte die typischen geschlechtsspezifischen Unterschiede bezüglich des
Patientenblutvolumens und des Hämatokrit-Ausgangswertes.
29
4.2 Limitierende Parameter der intensivierten normovolämen
Hämodilution
In Tabelle 3a-c sind die Parameter aufgeführt, die die iANH jeweils zuerst
limitieren, wenn ein minimaler Hämatokrit-Wert von 24% (Tabelle 3a), 21%
(Tabelle 3b) oder 18% (Tabelle 3c) bzw. jeweils ein minimaler
Thrombozyten-Wert von 50/nl bzw. ein minimaler Fibrinogen-Wert von 100
mg/dl zu Grunde gelegt wird.
Die iANH konnte bei einem männlichen Patienten nicht durchgeführt werden,
da der initiale Fibrinogen-Wert so niedrig war, so dass bereits nach der
ersten abgenommenen ANH-Einheit der Fibrinogen-Wert von 100 mg/dl
unterschritten worden wäre.
Der Hämatokrit-Wert dominiert als erster limitierender Parameter jeweils
innerhalb der Gruppen Hkmin24% (Tabelle 3a), Hkmin21% (Tabelle 3b) sowie
bei den Frauen auch in der Gruppe Hkmin18% (Tabelle 3c). Die Ausnahme
bildet der männliche Anteil der Gruppe Hkmin18% (Tabelle 3c). Hier limitiert
bei 48,1% der Männer das Fibrinogen die iANH zuerst.
Der Thrombozyten-Wert von 50/nl stellte in keinem Fall einen limitierenden
Faktor dar.
33
4.3 Werte relevanter Hämodilutionsparameter bei Erreichen des ersten
limitierenden Parameters
In den Tabellen 4a-c sind die relevanten Hämodilutionsparameter bei
Erreichen des ersten limitierenden Parameters zusammengefasst.
In allen drei Gruppen (Hkmin 24% (Tabelle 4a), Hkmin 21% (Tabelle 4b) und
Hkmin18% (Tabelle 4c)) findet sich mit Ausnahme des Hämatokrit-Wertes
jeweils ein statistisch signifikanter geschlechtsspezifischer Unterschied.
Die Anzahl der maximal möglich abzunehmenden ANH-Einheiten, die
entnommenen Erythrozytenvolumina und möglichen Erythrozytenersparnisse
sowie die maximal möglichen Blutverluste mit und ohne iANH sind bei den
Männern deutlich höher als bei den Frauen dieser Studie.
Anders verhält es sich bei den Thrombozyten- und Fibrinogen-Werten. Hier
liegen die Werte der Frauen bei Erreichen des ersten limitierenden
Parameters deutlich höher als bei den männlichen Probanden.
37
4.4 Maximale kumulierte Entnahmemengen an Erythrozyten im Ver-
gleich zu den maximal möglichen kumulierten Erythrozytenersparnis-
sen bis zum Erreichen des jeweiligen ersten limitierenden Parameters
Die Tabellen 5a-c geben für die Gruppen Hkmin 24% (Tabelle 5a), Hkmin 21%
(Tabelle 5b) und Hkmin 18% (Tabelle 5c) an, wie hoch die maximal mögliche
entnommene Erythrozytenmenge (eEV) bei den weiblichen und männlichen
Patienten ist, bis jeweils der erste limitierende Parameter erreicht wird. Die
Spalten +RBC enthalten die Werte der jeweiligen maximal möglichen
kumulierten Erythrozytenersparnisse.
Die entnommenen Erythrozytenmengen unterscheiden sich in allen drei
Hkmin-Gruppen bis auf die letzten ein bis zwei entnommenen ANH-Einheiten,
die noch gemeinsam möglich sind, geschlechtsspezifisch signifikant.
Nach Abnahme der ersten ANH-Einheit unterscheidet sich in allen drei Hkmin-
Gruppen die entnommene Erythrozytenmenge geschlechtsspezifisch
signifikant, jedoch nicht die Nettoerythrozytenersparnis.
Die Tabellen veranschaulichen, dass es einen großen Unterschied zwischen
Erythrozytenentnahmemengen und den tatsächlichen Nettoerythrozyten-
ersparnissen gibt sowohl bei der weiblichen als auch bei der männlichen
Patientengruppe.
41
4.5 Maximal möglicher Blutverlust mit intensivierter akuter
normovolämer Hämodilution unter Berücksichtigung unterschiedlicher
limitierender Parameter
In den Tabellen 6a-c wird für die Gruppen Hkmin 24% (Tabelle 6a), Hkmin 21%
(Tabelle 6b) und Hkmin 18% (Tabelle 6c) der maximal mögliche kumulierte
Blutverlust unter iANH dargestellt; zum einen, wenn der jeweils zuerst
limitierende Parameter Hämatokrit (Hkmin 24%, Hkmin 21% und Hkmin18%),
Fibrinogen und Thrombozyten zugrunde gelegt und erreicht wird („Limit 1“)
und zum anderen, wenn generell der minimale Hämatokrit-Wert als
limitierender Parameter gesetzt wird („Limit 2“).
Die maximal möglichen Blutverluste der Gruppen Hkmin 24%, Hkmin 21% und
Hkmin18% unter Berücksichtigung der zwei verschiedenen „Limit-Gruppen“
unterscheiden sich für Männer und Frauen bis auf die letzten ein bis zwei
abgenommenen ANH-Einheiten statistisch signifikant. Die Männer können im
Vergleich zu den Frauen in allen drei Hkmin-Gruppen höhere Blutverluste
kompensieren.
45
4.6 Tabellarische Zusammenfassung
In den Tabellen 7a-c wurden die wesentlichen Ergebnisse der Untersuchung
zur Wirksamkeit (Erythrozytenersparnis) und Effektivität (maximaler
Blutverlust) der iANH zusammengefasst.
49
5 Diskussion
5.1 Methodendiskussion
Die Wirksamkeit der ANH ist seit ihrer Einführung in die klinische Praxis
umstritten [22, 27, 39, 42, 65, 71, 79, 83]. Ein Teil der klinischen Studien zur
ANH deuten auf einen positiven Effekt der Hämodilution hin [1-3, 5, 29, 35,
49, 50, 58, 62, 65]. Diese Studien lassen sich jedoch nur schlecht
miteinander vergleichen, da es sich zum Teil um sehr kleine
Patientengruppen handelt. Des Weiteren variiert die Anzahl der
entnommenen ANH-Einheiten von ein bis zwei ANH-Einheiten, bis manchmal
drei und selten vier ANH-Einheiten [23, 35, 49, 50, 58, 63, 83, 84]. Ferner
weichen die Transfusionstrigger und die jeweiligen Retransfusions-Konzepte
deutlich voneinander ab [8, 46, 71, 83]. In der Literatur finden sich bis heute
keine klinischen Studien oder mathematischen Berechnungen, die die ANH
auf geschlechtsspezifische Unterschiede bezüglich Effektivität und
Wirksamkeit untersucht haben.
In mehreren Studien wird die ANH mit anderen fremdblutsparenden
Verfahren wie z.B. der kontrollierten Hypotension oder der MAT kombiniert,
so dass der reine Nutzen der ANH nicht objektiv dargestellt werden kann [1,
5, 21, 51, 81].
Bryson et al. kamen in ihrer Metaanalyse 1998, welche die Frage einer
Fremdbluteinsparung durch ANH klären sollte, zu folgendem Ergebnis. Ein
wesentlicher fremdblutsparender Effekt konnte nicht nachgewiesen werden,
wenn in den klinischen Studien in Kontroll- und ANH-Gruppe der
Transfusionstrigger jeweils strikt eingehalten wurde [10].
Anhand von Originalpatientendaten wird in dieser Arbeit die Wirksamkeit und
Effektivität der intensivierten ANH (iANH) als fremdblutsparende Maßnahme
(FBSM) mittels mathematischer Modellberechnungen beurteilt und deren
geschlechtsspezifische Unterschiede erstmalig herausgearbeitet.
50
Die Berechnung des maximal möglichen Blutverlustes basiert auf einem
validierten mathematischen Modell, das bereits mehrfach zu Modellanalysen
der ANH herangezogen wurde und auf der mathematischen Erst-
beschreibung von Bourke und Smith gründet [7, 8, 26, 30, 71, 73-75]. Diese
Autoren beschrieben primär den exponentiellen Abfall des Hämatokrit-
Wertes bei einem isovoläm substituierten Blutverlust.
Bereits 1980 wurde diese Gleichung anhand eines Tierexperimentes und an
acht Patienten von Ward et al. überprüft und bestätigt [71].
Seitdem finden sich in der Literatur immer wieder unterschiedliche Modell-
berechnungen zur ANH, die deren Effektivität bewerten sollen [7, 16, 21, 26,
30, 35, 46, 71, 73-75, 84].
Das mathematische Modell das für diese Berechnungen verwendet wurde ist
anhand von Original-ANH-Daten aus der Literatur validiert [71].
In den ersten Modellberechnungen zur ANH wurden die notwendigen
Parameter frei gewählt, so dass das Patientenblutvolumen zwischen 2100
bis 5000 ml variierte und sich der Hämatokrit-Ausgangswert zwischen 40%
bis 45% bewegte [46, 71, 73-75, 83, 84].
Dann folgten Berechnungen für den so genannten „Standardpatienten“. Das
Körpergewicht wurde mit 70 kg und das geschätzte Eigenblutvolumen mit 70
ml/kg/KG (ca. 4900 ml ohne Preloadgabe) angegeben [35, 71-75]. Diese
Vorgehensweise hat den Vorteil, dass man unterschiedliche Modelle
aufgrund der gleichen Ausgangssituation miteinander vergleichen kann.
Jedoch wird auch bei diesem Verfahren die Individualität eines einzelnen
Patienten, d.h. die unterschiedlichen Eigenblutvolumina, Hämatokrit-
Ausgangswerte und geschlechtsspezifische Unterschiede nicht
berücksichtigt. Aus diesem Grund werden zu Berechnungen der iANH keine
frei gewählten oder geschätzten Parameter verwendet sondern, die Original-
patientendaten von 207 Patienten.
Die Frage nach dem kritischen Hämatokrit-Wert, der als ein Transfusions-
kriterium von Erythrozytenkonzentraten steht, beschäftigt die Kliniker seit
langem [8, 29, 45, 46, 62, 71, 83].
Klinische Studien und mathematische Berechnungen beziehen sich in der
51
Regel auf den Hämatokrit-Wert als Transfusionstrigger. Erythrozyten sind
Sauerstoffträger und somit für das Sauerstoffangebot im Körper mit-
verantwortlich und eng mit der Frage nach dem kritischen Sauerstoffangebot
verbunden. Die Hauptgefahr einer Anämie ist in der Gewebehypoxie
aufgrund mangelnder kardiopulmonaler Kompensationsfähigkeit zu sehen [4,
5, 15, 17, 18, 28, 63]. Der Sauerstoffbedarf eines Patienten ist keine
konstante Größe.
In einer Metaanalyse fanden Segal et al. bei der Auswertung von 42 Studien,
die zwischen 1972 und 2002 veröffentlicht wurden, heraus, dass die
Transfusionstrigger bei der ANH bei einem Hämatokrit-Wert zwischen 17 und
30 Prozent lagen [34, 38, 42, 49, 50, 67, 85]. Um zu sehen, welche Aus-
wirkungen die Diskrepanz dieser Werte auf die Wirksamkeit und Effektivität
der ANH hat, werden bei den Berechnungen zur iANH als
Transfusionstrigger klinisch nicht unübliche Hämatokrit-Werte (Hkmin 24%,
21% und 18%) verwendet.
Durch die iANH wird das Konzept der ANH optimiert, da die Abnahmen der
ANH-Einheiten bei der iANH nicht nach zwei, drei oder maximal vier
Einheiten beendet sind, sondern bis zum Erreichen des minimal zu
akzeptierende Hämatokrit-Wertes fortgesetzt werden. So kann eine größere
Menge an Erythrozyten im Vergleich zur ANH gesammelt werden, und es
gehen weniger Erythrozyten während des Blutverlustes bis zur Retransfusion
verloren.
Bei isovoläm substituierten Blutverlusten, sei es im Rahmen einer Operation
oder durch die Hämodilution, verliert der Körper nicht nur Erythrozyten und
somit Sauerstoffträger, sondern auch andere korpuskuläre und plasmatische
Bestandteile wie Thrombozyten und Fibrinogen, die einen wichtigen
Bestandteil der Blutgerinnung darstellen [66, 70].
Aufgrund des Verlustes von Fibrinogen, Thrombozyten und anderen
gerinnungsaktiven Substanzen sowie durch Volumenersatzmittel kann es zu
Blutgerinnungsstörungen (Dilutionskoagulopathie) und weiteren unerwünsch-
ten Blutverlusten kommen [32, 33, 48, 80].
Die Thrombozytenanzahl sollte mindestens 50-80/nl betragen, um intra-
52
operative Blutungskomplikationen zu vermeiden [31-33, 77]. Deshalb wurde
für die mathematischen Berechnungen der iANH ein minimal zu
akzeptierender Thrombozyten-Wert von 50/nl festgelegt.
Das in der Leber synthetisierte Fibrinogen ist das Hauptsubstrat der
Koagulation und hat eine biologische Halbwertszeit von 96-120 Stunden
gegenüber den Thrombozyten mit 7-10 Tagen [12, 77].
Für operative Eingriffe reicht allgemein, je nach Größe der Wundfläche des
Patienten, ein Fibrinogen-Wert zwischen 100-150 mg/dl [12]. So haben wir
den minimal zu akzeptierende Fibrinogen-Wert für die Berechnung der iANH
mit 100 mg/dl festgelegt.
Bei der Berechnung dieser limitierenden Parameter handelt es sich um eine
rein quantitative Erfassung, da, wie oben beschrieben, auch Volumenersatz-
mittel einen Einfluss auf das Gerinnungssystem ausüben [32, 33].
Nach unserem Kenntnistand finden sich in der Literatur keine Berechnungen
oder Aussagen zum Ausmaß der die iANH limitierenden Wirkung von
Thrombozyten und Fibrinogen anhand von Originalpatientendaten. Diese
sind, wie oben beschrieben, ein wichtiger Bestandteil des Gerinnungs-
systems und beeinflussen als solche das Ausmaß der ANH, insbesondere
dann, wenn sehr niedrige Hämatokrit-Werte als Transfusionstrigger
akzeptiert werden. Andererseits ist aber auch vorstellbar, dass bei niedrigen
Ausgangswerten von Thrombozyten und Fibrinogen diese Parameter selber
die iANH limitieren. Darüber hinaus sind infolge des niedrigeren Blut-
volumens und initialem Hämatokrit-Wert bei Frauen geschlechtsspezifische
Unterschiede zu erwarten.
In der Literatur finden sich diverse mathematische Modellberechnungen zur
ANH, die weder für die Anzahl der abzunehmenden ANH-Einheiten noch für
die Retransfusion ein einheitliches Konzept aufweisen [8, 28, 42, 46, 47, 51,
71]. So kommt es intraoperativ bei einem Blutverlust unweigerlich auch zum
Verlust von Erythrozyten, die noch hätten eingespart werden können.
Bei klinischer Anwendung der ANH werden in der Regel lediglich ein bis
zwei, manchmal drei und maximal vier ANH-Einheiten mit einem Volumen
53
von 450–500 ml pro Patient entnommen, auch wenn zuvor festgelegte
Transfusionstrigger (Hämatokrit-Werte) noch nicht erreicht wurden [19, 29,
47-49, 63, 71-75, 83].
Bei der iANH hingegen sollen so viele ANH-Einheiten (bis theoretisch 10
ANH-Einheiten) entnommen werden bis ein die iANH limitierender Parameter
erreicht wird, und somit eine größtmögliche Menge an Erythrozyten,
Fibrinogen und Thrombozyten präoperativ gesammelt werden kann. Dadurch
steht intra- bzw. postoperativ eine größere Menge an Erythrozyten,
Fibrinogen sowie Thrombozyten zur Retransfusion zur Verfügung und
intraoperativ kommt es zu einem geringeren dilutionsbedingten Verlust der
oben genannten Faktoren.
Bei der klassischen, bisher klinisch üblichen ANH wird versucht, ml-Blut-
verlust durch ml-ANH-Blut zu ersetzen, um die Isovolämie aufrechtzuhalten.
Somit steigt aber der Hämatokrit-Wert unter der Retransfusion an, da der
Hämatokrit-Wert in der ANH-Einheit größer ist als der Hämatokrit-Wert des
Patienten.
Das Retransfusionsmodell zur iANH unterscheidet sich von dem oben
genannten klinisch üblichen Retransfusionskonzept insofern, als dass bei
Erreichen des Retransfusionstriggers (erster limitierender Parameter) der
Erythrozytenverlust durch "ANH-Erythrozyten" und der Volumenverlust
zusätzlich zum „ANH-Plasma“ durch ein kolloidales Volumenersatzmittel
(VEM) ersetzt wird (siehe Abbildung 1).
Der minimal zu akzeptierende Hämatokrit-Wert bleibt dabei konstant, so dass
dadurch der maximal mögliche Blutverlust des Patienten noch weiter
gesteigert werden kann. Mittels dieses Vorgehens wird die theoretisch
maximal mögliche Effektivität der ANH erreicht.
54
5.2 Ergebnisdiskussion
5.2.1 Patienten-Ausgangsdaten
Mit Ausnahme des Alters gibt es bei allen anderen Ausgangswerten einen
statistisch signifikanten geschlechtsspezifischen Unterschied (Tabelle 2).
Wesentlich sind im Bezug auf die iANH das höhere Blutvolumen und der
höhere Hämatokrit-Wert der Männer im Vergleich zu den Frauen sowie die
höheren Fibrinogen- und Thrombozyten-Werte der Frauen im Vergleich zu
den Männern.
Im Vergleich zum geschätzten Blutvolumen des „Standardpatienten“ von
5000 ml liegt das durchschnittliche Blutvolumen der Frauen um etwa 800 ml
darunter und das der Männer um ca. 300 ml darüber. Diese Unterschiede
zeigen, dass für derartige Detailanalysen Originalpatientendaten sinnvoll,
und geschlechtspezifische Auswertungen unverzichtbar sind.
Um die ANH wirksam nutzen zu können, wurde in der Literatur mehrfach ein
Hämatokrit-Ausgangswert von ≥40% und ein minimal zu akzeptierender
Hämatokrit-Wert von ≤ 20% angegeben [72, 74, 85]. Diese Voraussetzungen
sind in dieser Studie bei der männlichen und weiblichen Gruppe gegeben.
Alle Ausgangswerte befanden sich bei beiden Geschlechtern in der
Spannweite der Normwerte [77].
5.2.2 Limitierende Parameter
Die mögliche Wirksamkeit der iANH beruht neben einem hohen Hämatokrit-
Ausgangswert unter anderem auch auf einem niedrigen Transfusionstrigger.
In klinischen Studien und mathematischen Modellberechnungen wird in der
Regel ein bestimmter Hämatokrit- bzw. Hämoglobin-Wert als Transfusions-
trigger festgelegt, wobei diese sich häufig unterscheiden [8, 29, 45, 46, 62,
71, 83].
Pape et al. legte als Transfusionstrigger für gesunde Patienten einen
Hämatokrit-Wert zwischen 18% und 21% fest, für Patienten mit
kardiovaskulären Erkrankungen lag er zwischen 27% und 30 % [63]. Habler
55
et al. hingegen legten für Patienten die älter als 70 Jahre sind und/oder an
einer kardiovaskulären Erkrankung leiden, einen Hämatokrit-Wert von ca.
21% (Hb=7g/dl) fest, für gesunde Patienten einem Hämatokrit-Wert von etwa
12% (Hb=4g/dl) [29].
Aufgrund der bislang unterschiedlich verwendeten Transfusionstrigger
wurden die Detailanalysen dieser Studie für drei verschiedene minimale
Hämatokrit-Werte berechnet: Hkmin 24%, 21% und 18%.
Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, dass der Hämatokrit-Wert sowohl bei
den Frauen als auch bei Männern der mit Abstand dominierende, die iANH
limitierende Parameter ist. Erst bei Akzeptanz niedriger „Hämatokrit-
Transfusionstrigger“ wird Fibrinogen zum ersten limitierenden Parameter bei
der männlichen Gruppe.
Bei den Frauen hingegen limitiert auch dann noch der Hämatokrit –Wert die
iANH.
Bei den 55 Männern dieser Studie können, im Vergleich zu den Frauen,
summarisch mehr ANH-Einheiten entnommen werden, da zum einen der
Hämatokrit-Ausgangswert etwa 4%-Punkte höher liegt als bei den weib-
lichen Patienten und sie zum anderen ein statistisch signifikant höheres
Blutvolumen aufweisen, somit das initiale Erythrozytenvolumen deutlich
höher ist als bei den Frauen.
Bei sechs der 55 männlichen Patienten (ca.12%) wird die iANH in unserem
Modell durch keinen Parameter limitiert. Es könnten theoretisch zehn ANH-
Einheiten entnommen werden. Bei den Frauen sind es lediglich drei von 155
Patientinnen (ca. 2%), so dass auch hier ein deutlich signifikanter
geschlechtsspezifischer Unterschied besteht. Diese geschlechtsspezifischen
Unterschiede sind zwar zu erwarten, werden aber bisher weder in der
klinischen Literatur noch in mathematischen Modellen berücksichtigt.
Akzeptiert man niedrigere Transfusionstrigger, so kommt es insgesamt zu
einer Verschiebung der limitierenden Parameter der iANH, weg vom
Hämatokrit-Wert und hin zum Fibrinogen-Wert, der bislang in keiner Studie
56
berücksichtigt wurde. Bei initial normalen Thrombozyten-Werten stellt dieser
Wert in unserem Kollektiv alleine keinen die iANH limitierenden Parameter
dar.
5.2.3 Maximal mögliche entnommene Erythrozytenmenge versus
Nettoerythrozytenersparnis
Die Erythrozytenersparnis ist definiert als die Erythrozytenmenge, die
aufgrund der iANH im Vergleich zur „Nicht-Hämodilution“ mittels Blutverlust
nicht verloren gehen kann [71]. Die entnommenen Erythrozyten sind also
nicht gleichzusetzen mit den eingesparten Erythrozyten.
Die Wirksamkeit der iANH beruht auf dem verminderten Erythrozytenverlust
während der Operation aufgrund der Dilutionsanämie, wobei der
Erythrozytenverlust wiederum durch die Anzahl der abgenommen ANH-
Einheiten bestimmt wird und mit dieser invers assoziiert ist.
Singbartl et al. stellten 1997 Berechnungen zur ANH für den
„Standardpatienten“ vor. Sie verwendeten unterschiedliche Hämatokrit-
Ausgangswerte und Transfusionstrigger, um maximal mögliche Erythrozyten-
ersparnisse und maximal mögliche zu kompensierende Blutverluste mittels
ANH zu ermitteln und deren Effektivität besser bewerten zu können [71].
Die von Singbartl et al. berechneten Nettoerythrozytenersparnisse für den
Standardpatienten entsprechen den Werten unserer männlichen Patienten.
Die Werte der weiblichen Patientinnen liegen, wie erwartet, deutlich unter
denen der männlichen Probanden und des „Standardpatienten“. Es gibt also
auch für die Nettoerythrozytenersparnis einen statistisch signifikanten,
geschlechtsspezifischen Unterschied, der wiederum auf den unterschied-
lichen Hämatokrit-Ausgangswerten und Patientenblutvolumen beruht.
Die durchschnittliche maximal mögliche Erythrozytenersparnis der Männer
der Gruppe Hkmin 24% beträgt 271 ml (ca. 1,5 EK). Akzeptiert man deutlich
niedrigere Transfusionstrigger (Hkmin18%, Fibrinogen 100 mg/dl und 50
Thrombozyten/nl), so kann die maximale Erythrozytenersparnis auf 495 ml
(ca. 2,5 EK) gesteigert werden. Beim weiblichen Anteil der Gruppe Hkmin
57
24% verhält es sich ähnlich. Hier liegt bei Hkmin24% die maximal mögliche
Nettoerythrozytenersparnis bei 147 ml (ca. 0,7 EK) und kann auf maximal
308 ml (ca. 1EK) (Gruppe Hkmin 18%) gesteigert werden (Tabelle 4a-c).
Betrachtet man die Ergebnisse der Berechnungen zur iANH im Einzelnen
(Tabelle 5a-c), so erkennt man, dass bei 13 von 52 (ca. 25%) männlichen
Patienten (Gruppe Hkmin 18%) eine Abnahme von zehn ANH-Einheiten
(entspricht dem Austausch eines Blutvolumens von 5000 ml) möglich ist und
dadurch eine Nettoerythrozytenersparnis von etwa 630 ml erzielt werden
kann (Tabelle 5c).
Bei den weiblichen Patienten dieser Gruppe können maximal neun ANH-
Einheiten (entspricht dem Austausch von 4500 ml Blutvolumen) entnommen
und eine Nettoerythrozytenersparnis von etwa 510 ml gewonnen werden;
dieser Wert ist vergleichbar mit demjenigen der Männer bei neun
entnommenen ANH-Einheiten. Allerdings gilt dies nur für acht der 155
Patientinnen (ca. 5%).
Goodnough et al. kamen 1994 bei ihrer klinischen Studie, bei der sich
Patienten einer radikalen Prostatektomie unterzogen, zu einem gänzlich
anderen Ergebnis. Das durchschnittlich maximal eingesparte Netto-
erythrozytenvolumen betrug bei ihren Patienten lediglich 95 ml, was etwa
einem halben Erythrozytenkonzentrat entspricht. Diese Studie muss jedoch
kritisch hinterfragt werden, denn nur 16 von 394 Patienten dieser Studie
unterzogen sich der ANH. Bei 384 Patienten wurden präoperativ Eigenblut-
spenden vorgenommen [21].
5.2.4 Maximal mögliche Blutverluste mit und ohne intensivierte akute
normovoläme Hämodilution
Ein Maß für die Effektivität der iANH ist der durch die iANH zu
kompensierende maximale Blutverlust.
Singbartl et al. berechneten in ihrer Studie am „Standardpatienten“ neben
den maximal möglichen Nettoerythrozytenersparnissen bei unterschiedlichen
Ausgangswerten und Transfusionstriggern auch die maximal möglichen
58
Blutverluste mit und ohne ANH [71]. Vergleicht man ihre Ergebnisse am
„Standardpatienten“ wieder mit denen der männlichen Patienten dieser
Studie, so sind genau wie bei den Nettoerythrozytenersparnissen
Übereinstimmungen erkennbar.
In allen drei Gruppen (Hkmin 24%, Hkmin 21% und Hkmin 18%) unserer
männlichen Patienten liegen die Werte der maximal möglichen Blutverluste
ohne ANH leicht über den berechneten Werten von Singbartl et al. (Tabelle
4a-c).
Mittels iANH kann der maximal mögliche Blutverlust bei den Männern
unserer Studie im Vergleich zum „Standardpatienten“ deutlich gesteigert
werden. Bei der Gruppe Hkmin 24% ist eine Steigerung von ca. 380 ml
möglich. Akzeptiert man niedrige limitierende Parameter (Hkmin von 18%,
Fibrinogen von 100 mg/dl und 50 Thrombozyten/nl) kann der maximal
mögliche Blutverlust um etwa 1380 ml gesteigert werden.
Bei der weiblichen Patientengruppe stellt sich diese Situation umgekehrt dar.
In allen drei Gruppen (Hkmin 24%, Hkmin 21% und Hkmin 18%) liegen die
berechneten maximalen Blutverluste mit iANH mehr als 1000 ml unter denen
der Werte, die von Singbartl et al. für den „Standardpatienten“ berechnet
wurden. Für den Standardpatienten wurde das Patientenblutvolumen mit
etwa 70 ml/kg Körpergewicht berechnet, so dass diese Werte eher mit denen
der männlichen Werte dieser Studie, als mit denen der weiblichen Gruppe
verglichen werden können.
Vergleicht man die maximal möglichen Blutverluste mit und ohne iANH der
weiblichen und männlichen Patienten dieser Studie, so liegen hier wieder
deutliche statistisch signifikante geschlechtsspezifische Unterschiede vor
(Tabelle 6 a-b) die auf die unterschiedlichen geschlechtsspezifischen
Ausgangswerte und Blutvolumina der Patienten und Patientinnen zurück-
zuführen sind.
Auch diese Berechnungen zeigen, wie wichtig es ist, die Berechnungen zur
iANH anhand von Originalpatientendaten durchzuführen, da die Frauen
gegenüber den männlichen Patienten und dem „Standardpatienten“ deutlich
59
im Nachteil sind.
5.2.5 Vergleich klinischer Studien mit mathematischen Modell-
berechnungen zur intensivierten akuten normovolämen Hämodilution
Ende der 80er Jahre beschrieben von Bormann et al. in einer klinischen
Studie, dass bei 22 von insgesamt 44 Patienten, die sich einer
leberchirurgischen Operation unterzogen, durch die moderate ANH
(Entnahme von 15 ml/ kg/KG Blut) insgesamt bis zu fünf Fremdblutkonserven
gegenüber der Kontrollgruppe ohne ANH eingespart werden konnten [4].
Den Patienten der „ANH-Gruppe“ wurden pro Patient durchschnittlich intra-
und postoperativ 3,1 Fremdblutkonserven transfundiert.
Der Kontrollgruppe ohne ANH wurden insgesamt 8 Fremdblutkonserven
transfundiert. Fünf Patienten der ANH-Gruppe erhielten gar keine Fremdblut-
gaben. Der gesamte Blutverlust belief sich bei der „ANH-Gruppe“ auf
durchschnittlich 1964 ml und in der Kontrollgruppe auf 2094 ml.
Der intraoperative Blutverlust beider Gruppen unterschied sich nicht
statistisch signifikant, aber der postoperative Blutverlust war in der „ANH-
Gruppe“ deutlich niedriger als in der Kontrollgruppe. Der vermeintlich positive
Effekt der ANH muss jedoch kritisch betrachtet werden, da bei allen 22
Patienten der „ANH-Gruppe“ die entnommenen ANH-Einheiten retrans-
fundiert wurden, auch wenn der Transfusionstrigger von Hkmin 28% noch
nicht erreicht wurde und so eine Transfusion nicht notwendig gewesen wäre
[4].
Goodnough et al. kamen, wie bereits in Kapitel 5.2.4 erwähnt, zu einem
anderen Ergebnis. Das eingesparte Nettoerythrozytenvolumen betrug nur
95 ml, wobei sich nur 16 der insgesamt 394 Patienten dieser Studie der ANH
unterzogen. Es wurden durchschnittlich 1000 ml (entspricht zwei ANH-
Einheiten à 500 ml) zur ANH entnommen, so dass sich auch hier die
Ergebnisse nur unzureichend mit unseren berechneten Werten zur iANH
vergleichen lassen [21].
Eine neuere klinische Studie aus dem Jahr 2004 von Habler et al. beschreibt
60
die Ergebnisse von 124 Patienten, die sich einer großen kiefer- und
gesichtschirurgischen Operation unterzogen und bei denen ein hoher
intraoperativer Blutverlust zu erwarten war [29]. Bei allen Patienten wurden
präoperativ zwei ANH-Einheiten à 450 ml entnommen. Parallel wurden 500
ml kolloidales und 1500 ml kristalloides Volumenersatzmittel infundiert.
Anschließend wurde mit der Operation begonnen. Intraoperative Blutverluste
wurden primär durch Gabe von Volumenersatzmitteln kompensiert. Mit der
Retransfusion wurde in umgekehrter Reihenfolge zur Abnahme begonnen,
wenn die Blutverluste der Patienten zu Symptomveränderungen wie
Tachykardien, Hypotensionen, EKG-Veränderungen im Sinne einer Ischämie
führten oder ein vorher festgelegter kritischer Hämatokrit-Wert erreicht
wurde. Für Patienten über 70 Jahre legten sie den minimal zu
akzeptierenden Hämatokrit-Wert bei ca. 21% fest, bei herzkranken Patienten
lag er bei ca. 24% und bei gesunden und jungen Patienten etwa bei 12%.
Die Blutverluste der Patienten lagen insgesamt zwischen 100 ml und 8000
ml. 69 Patienten erhielten intraoperativ keine Retransfusion der ANH-Ein-
heiten, 49 Patienten wurde ihr ANH-Blut retransfundiert und 6 Patienten
erhielten sowohl Eigen- als auch Fremdbluttransfusionen. Bei neunzehn
Patienten war der Blutverlust größer als 2000 ml, und es wurden alle
präoperativ entnommenen ANH-Einheiten retransfundiert. Patienten mit
einem Blutverlust über 4000 ml (n=3) erhielten zusätzlich Frischplasmen und
Erythrozytenkonzentrate, um die Blutverluste, die mittels Volumen-
ersatzmitteln nicht mehr ausgeglichen werden konnten, zu kompensieren.
Die Autoren kamen zu dem Ergebnis, dass die ANH eine sichere, praktikable
und ökonomische fremdblutsparende Maßnahme ist, da rund 89% der 124
Patienten keiner Fremdbluttransfusion bedurften, weil sie die Retransfusions-
kriterien nicht erfüllten (siehe oben).
Diese drei klinischen Studien dienen als Beispiel für viele andere Studien, die
die ANH betreffen. Sie lassen sich weder miteinander vergleichen noch ist
ein realer Vergleich mit dem mathematischen Modell der iANH möglich. Alle
Arbeiten unterscheiden sich in der Anzahl der abgenommen ANH-Einheiten,
den Blutverlusten und im Retransfusionskonzept. Bei den Studien von
Goodnough und von v. Bormann et al. kann nicht nachvollzogen werden, ob
61
bei weiteren Abnahmen von ANH-Einheiten eine größere Netto-
erythrozytenersparnis möglich gewesen wäre, und ein größerer Blutverlust
hätten kompensiert werden können.
Habler et al. hatten im Gegensatz zu Goodnough und v. Bormann ein
Retransfusionskonzept entwickelt, bei dem vorher bestimmte klinische
Transfusionstrigger für alle Patienten festgelegt wurden und sie so
miteinander verglichen werden konnten. Aber auch bei dieser Untersuchung
wurden allen Patienten nur zwei ANH-Einheiten entnommen und es ist auch
hier nicht möglich zu beurteilen, ob die Fremdbluttransfusionen bei den
sechs Patienten durch weitere Abnahmen von ANH-Einheiten hätten
vermieden werden können.
Bis heute existieren keine anerkannten Standards für die Durchführung der
ANH. Die daraus resultierende große Anzahl an unterschiedlichen Methoden
und Strategien der ANH führte, wie bereits erwähnt, zu einer Vielzahl an
unterschiedlichen klinischen Studien und Aussagen zu Wirksamkeit und
Effektivität [10, 67, 69].
Bryson et al. veröffentlichten 1998 eine Metaanalyse die 24 Studien umfasste
und zwischen 1972 und 1996 durchgeführt wurden. Durch sie sollte die
Frage geklärt werden, ob die ANH eine fremdblutsparende Wirkung hat. Sie
kamen zu keinem einheitlichen Ergebnis. In Studien, bei denen weniger als
1000 ml präoperativ durch die ANH entnommen wurden, stieg die
Wahrscheinlichkeit einer Fremdbluttransfusion statistisch signifikant an.
Andererseits konnten Studien, in denen 1000 ml oder mehr mittels
Hämodilution entnommen werden konnten, eine statistisch signifikante
Reduktion der Wahrscheinlichkeit einer Fremdbluttransfusion aufzeigen [10].
2002 wurde eine weitere Metaanalyse von Segal et al. publiziert. Sie umfasst
42 Studien aus den Jahren 1972 bis 2002, in denen die ANH und andere
blutsparende Verfahren verglichen wurden. Die Verfasser kamen zu dem
Ergebnis, dass Patienten, die sich der ANH unterzogen hatten, weniger
Fremdbluttransfusionen erhielten und einen geringeren Blutverlust hatten als
Patienten ohne fremdblutsparende Maßnahmen [67, 69].
62
Durch das Modell der iANH, bei der so viele ANH-Einheiten entnommen
werden bis ein vorher festgelegter laborchemischer Transfusionstrigger
erreicht wird, wird ein unnötiger operativer Erythrozytenverlust bis zum
Zeitpunkt der Transfusion vermieden und es können mehr Erythrozyten
gesammelt werden, die dann intra-/ postoperativ zur Verfügung stehen. Die
Nettoerythrozytenersparnis kann so im Vergleich zur klassischen ANH
gesteigert werden (siehe Tabelle 5a-c). Des Weiteren ist der Verlust an
Erythrozyten im Vergleich zu den klinischen Studien bedeutend geringer.
5.3 Schlussfolgerung
Beim Vergleich der mathematischen Modellberechnungen zur iANH anhand
von Originalpatientendaten mit der klinisch konventionellen ANH, sowie
Modellberechnungen zur ANH anhand eines „Standardpatienten“, kommt
man zu folgenden Ergebnissen:
Das Ausmaß der iANH, das heißt die Anzahl der abzunehmenden ANH-
Einheiten, ist vom Erreichen vorher festgelegter limitierender Parameter
(Hämatokrit 24%, 21% oder 18%, Fibrinogen 100 mg/dl und 50
Thrombozyten/nl) abhängig und nicht von einer vorgegebenen Anzahl.
Der Hämatokrit-Wert ist der mit teilweise mehr als 80% quantitativ
relevanteste limitierende Parameter der iANH. Der Thrombozyten-Wert
hingegen stellt keinen quantitativ limitierenden Parameter bei der gesamten
Patientengruppe dar. Bei Akzeptanz niedriger Hämatokrit-Werte ist der
Fibrinogen-Wert bei bis zu 48% der männlichen Patienten der erste
limitierende Parameter der iANH.
Für die Modellberechnungen der iANH wurden erstmals Original-
patientendaten herangezogen, und die Ergebnisse hinsichtlich geschlechts-
spezifischer Unterschiede untersucht.
Unsere Berechnungen zeigen, dass es deutliche geschlechtsspezifische
Unterschiede bei der Anzahl der abzunehmenden ANH-Einheiten, der
Wirksamkeit (Nettoerythrozytenersparnis) und der Effektivität (maximaler
63
Blutverlust) zu Gunsten der Männer gibt. Diese beruhen auf den meist
niedrigeren Hämatokrit-Ausgangswerten und dem geringeren Blutvolumen
der Frauen gegenüber den Männern.
Bei der klinisch konventionellen ANH beginnt der operative Eingriff nach der
Abnahme einer bestimmten Anzahl von ANH-Einheiten und nicht bei
Erreichen eines limitierenden Parameters. Da der Hämatokrit-Wert zu Beginn
der Operation höher ist als bei der iANH (größere Dilutionsanämie), kommt
es zu einem erythrozytenreicheren Blutverlust. Es werden also Erythrozyten
verschwendet. Durch das Konzept der iANH soll der präoperative und
intraoperative Erythrozytenverlust so weit wie möglich minimiert werden. Dies
kann erreicht werden indem einerseits bis zum Erreichen eines limitierenden
Faktors diluiert und andererseits mit Operationsbeginn und dem damit
verbundenen Blutverlust gleichzeitig mit der Retransfusion der akut
präoperativ entnommenen ANH-Einheiten in umgekehrter Reihenfolge
begonnen wird; parallel mit weiterer Gabe kolloidaler Volumenersatzmittel.
Durch diese Vorgehensweise kommt es, im Gegensatz zur sonst geübten
Praxis der ANH, zu keinem Erythrozytenverlust zwischen Ende der iANH und
Erreichen des Transfusionstriggers, so dass eine Steigerung der Wirksamkeit
(Erythrozytenersparnis) und Effektivität (maximal möglicher Blutverlust, der
ohne Fremdblut kompensiert werden kann) der ANH mittels iANH erreicht
werden sollte.
Ob das Modell der iANH als optimierte Form der klassisch angewandten
ANH in den klinischen Alltag übertragbar ist und inwieweit die Effektivität und
Wirksamkeit unter realen Bedingungen gesteigert werden kann, muss
anhand klinischer Studien überprüft werden; diese mathematischen
Berechnungen anhand von Original-Patientendaten geben hierfür die
theoretischen Grundlagen.
64
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7 Danksagung
Mein besonderer Dank gilt Herrn Prof. Dr. G. Singbartl für die Überlassung
des Themas meiner Dissertation und für die jederzeit hilfsbereite,
kompetente und vor allem geduldige Unterstützung bei der Planung, Durch-
führung und Durchsicht dieser Arbeit.
Ich danke meinen Eltern, die mich während der Dissertationsarbeit begleitet
haben. Für ihre Hilfe und Unterstützung, die mir meine Ausbildung und die
Vollendung der Dissertation überhaupt erst ermöglicht haben.
Spezieller Dank gilt Nerijus Bielskis für die ausdauernde und kompetente
Hilfe bei der Umsetzung der mathematischen und statistischen
Auswertungen.
Abschließend danke ich allen Freunden, den Kollegen der ENDO-Klinik in
Hamburg und den Kollegen des Klinikum Itzehoe für ihre Anregungen,
Unterstützung und für ihr geduldiges Zuhören.
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8 Lebenslauf
Persönliche Daten: Name: Ute Fetzner
Geburtsdatum: 05. November 1971
Geburtsort: 23795 Bad Segeberg Schulbildung: 07/78-07/82 Heinrich-Rantzau-Grundschule in Bad Segeberg
08/82-07/84 Städtisches Gymnasium in Bad Segeberg
08/84-07/89 St. Dominikus- Mädchengymnasium in Karlsruhe 08/89-07/92 Agrarwissenschaftliches Gymnasium der Bertha-von-Suttner-Schule in Ettlingen Hochschulstudium: 10/92-10/00 Studium der Humanmedizin an der Ruprecht-Karls-Universität zu Heidelberg 2001 Ärztliche Prüfung
Berufstätigkeit:
10/00-10/01 Praktisches Jahr im Krankenhaus Schwetzingen, Lehrkrankenhaus der Ruprecht-Carls-Universität zu Heidelberg 11/01-05/03 Ärztin im Praktikum in der ENDO-Klinik Hamburg am Institut für Anästhesiologie, operative Intensivmedizin und Transfusionsmedizin 06/03-10/03 Assistenzärztin im Stadtkrankenhaus Cuxhaven in der Klinik für Anästhesiologie, Intensivmedizin, Notfallmedizin und Schmerztherapie Seit 11/03 Assistenzärztin im Klinikum Itzehoe in der Klinik für Anästhesiologie, operative Intensivmedizin und Schmerztherapie Akademisches Lehrkrankenhaus der Universität zu Lübeck und Christian-Albrecht-Universität zu Kiel