Leitliniengerechte Behandlung von Patienten mit Aplastischer Anämie
und/oder PNH bei Erstdiagnose
Jens Panse Klinik für Onkologie, Hämatologie und Stammzelltransplantation, UKA
Euregionales comprehensive Cancer Center Aachen (ECCA)
Leitlinien
Blutbildung
täglich > 7 x 109 Blutzellen pro
kg KG
Erkrankungen des Knochenmarks
modifiziert nach Young NS. Ann Intern Med. 2002
MDS
AML PNH
AA
PRCA
AA = Aplastische Anämie, PRCA = Pure Red Cell Anemia, MDS = Myelodysplastisches Syndrom, MPN = Myeloproliferative Neoplasie,
AML = Akute Myeloische Leukämie, LGL = Large Granulocytic Leukemia
fehlerhafte
Produktion
zu geringe
Produktion
vermehrte
Produktion
BM-Failure-Syndromes
PNH – AA - MDS
PNH aus AA
PNH-Klon bei AA Diagnose
20 - 30%
20%
Panzytopenie aus PNH 15%
MDS aus PNH
MDS aus AA
5%
10 - 20%
Socié G et al, Lancet. 1996;348(9027):573-7.
Intravasale Hämolyse fehlende Blutzellen
Hillman R.S. et al, McGraw-Hill 2005; 1 Hillmen et al., N Engl J Med 1995;333:1253–1258 2. Meyers et al., Blood 2007;110:#3683 (Abstract) 3. Hillmen et
al., Blood 2007;#3678 4. Dacie, Lewis, Ser Haematol 1972;5:3–23 5. Luzzatto et al., Int J Hematol 2006;84:104–112
Symptome Auftreten (%)
Thrombose
Atemnot (bei Belastung)
Nierenfkt. (Std. 1–5)
39%(1)
66%(2)
65%(3)
abdominale Schmerzen
Anämie
57%(2)
bis zu 100%(5)
Fatigue, eingeschränkte QoL
96%(2)
Hämoglobinurie 26%(4)
Schluckbeschwerden 41%(2)
erektile Dysfunktion 47%(2)
Zellmangel
Anämie Erschöpfung, Luftnot
Thrombopenie Blutung, blaue Flecken
Leukopenie Infektneigung
Ausschlussdiagnose (MDS, Haarzellleukämie, PMF, Hypersplenismus,
alimentäre Anämie, Anorexie, SLE, PRCA, ...)
PNH Aplastische Anämie
Klassifikation der Aplastischen Anämie (Ursachen)
Medikamenten assozierte AA
Post-Hepatitis AA
idiopathische AA
„Telomeropathie“ AA
1. Diagnose eines aplastischen Syndromes
Differenzialdiagnostik der aplastischen Syndrome
Sekundäre Ursache z.B. Medikamente, Viren,
Vitaminmangel (ca.10%)
Primär Ursache Autoimmunangriff auf die Blutstammzellen (ca.80%)
Telomeropathie Angeborene Erkrankung der Telomere (ca.10%)
2. Differenzial-diagnostik
3. Therapie Behandlung des Auslösers
z.B. Antivirale Therapie
Immunsuppressive Therapie
Stammzelltransplantation Telomeraseaktivierung
Unterschiedliche Therapien -> Kein Ansprechen der Telomeropathien auf Immunsuppressive Therapie
Schwer unterscheidbar
Diagnostisches Dilemma bei Erkrankungen des Knochenmarks (BMFS)
Aachener Diagnostikplattform für Telomererkrankungen
Hämatologische Abt. Unikliniken/ Kliniken
Pädiatrische Abt. Unikliniken/ Kliniken
Pulmonologisch/ Hepatologische Abt. Unikliniken/ Kliniken
Zusender
Aachener Diagnostik-plattform
Probenver-arbeitung
Flow-FISH PCR
Telomer-längen-
screening mittels
flow-FISH und PCR
Mutationsanalyse bei Patienten mit signifikant verkürzten Telomeren
mittels Next-Generation Sequenzer
Solide Analyse mit zwei unter-
schiedlichen Techniken
Zusätzliche Spezialuntersuchungen zur Telomermessung
Anfrage auf Untersuchung auf Telomererkrankung nach
Versagen der Standardtherapie und kein Blut vorhanden
(z.B. wegen allo Tx)
Retrospektive Analyse aus paraffin-eingebetteten Schnitte
z.B. einer Knochemarkshistologie oder auch Leber oder
Lungenbiopsien mittels „confocal Q-FISH“ möglich
Kein Blut zur Analyse vorhanden
Auflösung des diagnostisches Dilemma bei aplastischen Syndromen
1. Diagnose eines aplastischen Syndromes
Differenzialdiagnostik der aplastischen Syndrome
Sekundäre Ursache z.B. Medikamente, Viren,
Vitaminmangel (ca.10%)
Primär Ursache Autoimmunangriff auf die Blutstammzellen (ca.80%)
Telomeropathie Angeborene Erkrankung der Telomere (ca.10%)
2. Differenzial-diagnostik
3. Therapie Behandlung des Auslösers
z.B. Antivirale Therapie
Immunsuppressive Therapie
Stammzelltransplantation Telomeraseaktivierung
Patienten bekommen die Therapie, die Sie benötigen – Vermeidung wirkungsloser Therapien
<- Gut unterscheidbar ->
Mit Hilfe der Aachener Diagnostikplattform:
Erstmalig Therapieverbesserung bei
diesen Patienten möglich
Leitlinien - PNH
Therapieleitlinie - PNH
Therapieleitlinie - PNH
Therapieleitlinie – PNH (Klonbestimmung)
Indikation Diagnostik V.a. hämolytische PNH Initiale Diagnostik gemäß Leitlinien
Nachweis einer signifikanten GPI-defizienten Zellpopulation
Während der ersten 2 Jahre nach Diagnose halbjährlich; danach jährlich, falls stabiler Verlauf
Schwankender Anteil GPI-defizienter Zellen oder bei deutlicher Änderung der klinischen Symptomatik
Individuelle Anpassung der Untersuchungsintervalle
Unter Eculizumab-Therapie Jährliche Wiederholung bzw. bei Änderungen der klinischen Symptomatik oder bei Therapieänderung
Nach allogener Stammzelltransplantation bei PNH
Bei positivem Empfängeranteil in der Chimärismusanalyse Kontrolle alle 3 Monate, bis kein weiterer Nachweis einer GPI-defizienten Population, anschließend jährliche Remissionskontrollen. Im Intervall Untersuchung bei klinischem Verdacht auf Rezidiv
Bei aplastischer Anämie Bei Diagnose und danach jährlich, falls keine Zeichen einer Hämolyse
Schubert J et al., http://www.dgho-onkopedia.de/onkopedia/leitlinien/paroxysmale-naechtliche-haemoglobinurie-pnh
Eculizumab – Wichtig1
Meningokokkenimpfung Empfehlung: tetravalenter Konjugatimpfstoff, (MENVEO)
Wiederholungsimpfung nach 3 Jahren
„pill-in-the-pocket“ (Ciprofloxacin)
Notfallausweis!
Kontrolle extravasaler Hämolyse (DAT)
Kontrolle Eisenparameter
Bei Durchbruchämolysen Eculizumab
Elektive OPs unmittelbar NACH Eculizumab
ca. 15% brauchen weiter Bluttransfusionen
Abbruch Eculizumab unter Kontrolle!
1Schubert J et al., http://www.dgho-onkopedia.de/onkopedia/leitlinien/paroxysmale-naechtliche-haemoglobinurie-pnh
Leitlinien - AA
Schrezenmeier H et al., http://www.dgho-onkopedia.de/de/onkopedia/leitlinien/aplastische-anaemie-diagnostik-und-therapie-der
Leitlinien - AA
Einfluss des Alters auf das Überleben nach Familienspender-KMT (1999-2009) (EBMT Datenbankanalyse)
Passweg, J. R. et al. Hematology 2010;2010:36-42
Üb
erl
eb
en
40 Jahre
Überleben unter Erstlinientherapie mit allogener KMT (MRD) seit 1975 (EBMT Datenbankanalyse)
Passweg, J. R. et al. Hematology 2010;2010:36-42
Üb
erl
eb
en
HLA-id sibling 84.6% (95% CI: 79.3–90.3%)
Matched unrelated donor 70.1% (95% CI: 61.8–79.6%)
P<0.003
Allogene SZT bei AA zwischen 1998 und
2008
Time (days)
Surv
ival pro
babili
ty
Sibling (n=82): interval diagnosis to transplant: 98.5 days
Unrelated MUD (no mismatch; n=114): interval diagnosis to transplant: 515 days
0,00
0,25
0,50
0,75
1,00
0,0 1000,0 2000,0 3000,0 4000,0
(MUD: 10/10 allele-level)
HLA-id sibling 84.6% (95% CI: 79.3–90.3%)
Matched unrelated donor 81.3% (95% CI: 70.8–91.7%)
P=0.4
Time (days)
Surv
ival pro
babili
ty
Sibling (n=182)
Unrelated MUD (10/10 allele match; n=55)
Allogene SZT bei AA zwischen 1998 und
2008
0,00
0,25
0,50
0,75
1,00
0 500 1000 1500 2000 2500
0,00
0,25
0,50
0,75
1,00
0 500 1000 1500 2000 2500
BM oder PBSZT
nur BM
(MUD only 10/10 alleles) MUD (n=48): 78.4%
HLA-id sib (n=80): 81.6%
MUD (n=21): 95.3%
HLA-id sib (n=34): 97.0%
P=0.55
P=0.74
Allogene SZT bei AA zwischen 2003 und
2008
Leitlinien - AA
Überleben unter Erstlinientherapie mit ATG seit 1975 (EBMT Datenbankanalyse)
Passweg, J. R. et al. Hematology 2010;2010:36-42; Scheinberg, P. et al. JAMA 2010;304:1358-1364
Üb
erle
ben
Prognosefaktoren für Ansprechen auf ATG (retrospektiv) Alter Retis (abs.) Lymphozytenzahl i.PB Telomerlänge ATG-Quelle !!!
ATG
Thymoglobulin Lymphoglobulin
seit Juni 2007
hATG vs. rATG
96%
76%
94%
70%
Ansprechen nach 6 Monaten:
68% vs. 37 %
Study
(year)
Horse ATG
N
Rabbit ATG
N
Horse ATG
formulation
Rabbit ATG
formulation
Horse ATG
response, %
Rabbit ATG
response, %
Design Outcome
comparison
between ATGs
Zheng
(2006)
47 32 Lympho-
globulin
Fresenius 79 53 Prospective,
randomized
Comparative
statistics: surv.diff.
Garg
(2009)
--- 13 --- Thymo-
globulin
--- 92 Prospective No comparative
statistics,
comparison with
reported results
with horse ATG
in the literature
Atta
(2010)
42 29 Lympho-
globulin
Thymo-
globulin
60 35 Retro-
spective
Difference at
statistical
significance
(historical
comparison)
Afable
(2011)
67 20 ATGAM Thymo-
globulin
58 45 Retro-
spective
Difference not
statistically
significant
(historical
comparison)
Scheinberg(
2011)
60 60 ATGAM Thymo-
globulin
68 37 Prospective,
randomized
Statistically
significant
difference (direct
comparison)
Studien, die Pferde-ATG/CsA und Kaninchen-ATG/CsA in SAA vergleichen
Scheinberg and Young, Blood 120: 1185-1196; 2012
AA mit PNH
Parker, CJ, Hematology 2011; 21 -29
Pu JJ et al., Eur J Haematol 2011; 87
Spezielle Fragen - AA
Infektionsprophylaxe?
Antibiotika
Antimykotika (Pentamidine,
Impfung
Blutungsprophylaxe?
Regelblutung
Medikamente (ASS, Clopidogrel, ...)
CSA
Interaktionen
Zahnfleischwachstum (Azithromycin)
Bluthochdruck (Amlodipin, keine Ca-Kanalblocker)
Spezielle Fragen - PNH
was ist eine komplette Remission (CR)?
LDH < 1,5 Normwert
keine Transfusionen für > 6 Monate
gibt es Spontanremissionen (Heilung ohne Therapie)?
beschriebene Remissionen aus Zeiten VOR durchfluss-zytometrischer Diagnostik (echt?)
gibt es Soliris als subcutane Injektion?
was kann man selbst tun?
...?
Haben Sie Fragen?
Herzlichen Dank !
Jens Panse Klinik für Onkologie, Hämatologie und Stammzelltransplantation Universitätsklinikum Aachen, Pauwelsstr. 30, 52074 Aachen Sprechstundenanmeldung Tel: 0241-80-89932, Fax: 0241 80-82107
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Telomere and Bone Marrow Failure group
RWTH Aachen
Fabian Beier
Tim Brümmendorf
Martha Groth
Cathrin Niedeggen
Jens Panse
Lucie Vankann
Stefan Wilop
Patrick Ziegler
Steffen Koschmieder
Terry Fox Laboratory, Vancouver, Canada
Peter Lansdorp
CNIO, Madrid
Maria Blasco
Universität Ulm
Hubert Schrezenmeier, Britta Höchsmann
Selbsthilfegruppe Aplastische Anämie
Christel Rossbach, Anneruth Jacobi
AAPNH Forum
Pascale Burmester