Kontinuierliches Glukosemonitoring (CGM):Technologie, Diagnostik und Therapie
Stuttgart, 27. März 2010
Dr. rer. nat. habil Andreas ThomasScientific Manager Medtronic
Diabetestherapie und Diabetesdiagnostik
Glukoseprofile von Personen ohne Diabetes
nach: Freckmann G et al.: Diabetologia 2006, 49 (Suppl. 1); 579
Welche Werte haben Menschen ohne Diabetes?
Nüchternwerte: 80 - 100 mg/dl (4,4 - 5,5 mmol/l)Werte nach dem Essen: max. 140 - 160 mg/dl (7,8 - 8,9 mmol/l)
Was wird gemessen? Was ist im Fokus?
• Blutzucker
• HbA1c
• Rate an akuten Komplikationen• Weitere Laborparameter zur Stoffwechselcharakteristik
Stoffwechsel im Regelungssystem „Organismus“
• aktuelle Glukose- Wert- Trend
• Mahlzeiten- KHE- glykäm. Index- Fett (Resorptions-
verzögerung)- Eiweiß
(Glukoneogenese)• körperliche Aktivität• mentaler Stress• zeitabh. IE/KHE-Faktoren• Insulin
- Sorte, Spritz-Ess-Abst.- Spritzort- Dosis-Wirkdauer-Abh.
• Schlafarchitektur
Eingangsgrößen:
Was betreiben wir bisher? Empirische Diabetologie
• aktuelle Glukosewerte• Rate an Hypoglykämien
(nur symptomatische,keine inapparenten Hgl.)
• HbA1c• diabetische
Folgeerkrankungen (mikro-und makrovaskulär!)
- klare Genese (langzeitlich hoher HbA1c)
- unklare Genese (Glukosevariabilität? Genetik? Schicksal? Zusammenhängende Faktoren?)
Ausgangsgrößen:Mittler:
Therapie auf Basis ärztlicher
Kunst (klinische Studien,
Erfahrung, keine
Messung!) und
Patienten-geschick
Wir betrachten das dynamische System der Glukoseregulation mit einer punktuellen
und statischen Diagnostik! Der bisherige Erfolg beruht wesentlich auf
ärztlicher Kunst!
Ansätze für das kontinuierliche Glukosemonitoring
Implantierter Sensor:
Datenübertragung
Nicht-invasiver Sensor:
Messung von Veränderungen im Körper oder im Sensorsignal, hervorgerufen durch Glukose
Minimal-invasiver Sensor:
Nadelsensoren: Glukose wird im Gewebe gemessen
„Minimal“-invasiver Sensor:
Transport von Glukose aus dem Gewebe heraus zumSensor außerhalb der Haut (z.B. Mikrodialyse)
Sensor
KanüleK
ontin
uier
liche
s G
luko
sem
onito
ring
Prinzipielle Möglichkeiten für das CGM
CGMS®Gold
GlucoDay®
Guardian®REAL-Time
DexCom™ STS™
FreeStyle®Navigator
Sensoren und Geräte für das Glukosemonitoring
Messmethode: CGM Sensoren von Medtronic
ISIG= input signal
Semipermeable Membran
Glukoseoxidase
Platin-Elektrode2 e-
Glukose
Glukonsäure
Mastrototaro, JJ: The MiniMed Continuous Glucose Monitoring System. DIABETES TECHNOLOGY & THERAPEUTICS, Volume 2, Supplement 1, 2000. S.13-S18
Glukose + O2 H2 O2 + GlukonsäureH2 O2 2H + + O2 + 2 e –
0,6 V
GOx
ISIG
Eigenschaften der erhältlichen Nadelsensoren
Guardian®REAL-Time
Paradigm®REAL-Time bzw. Paradigm®VEO
DexCom STSTM FreeStyle®
Navigator
Stärke der Sensorelektrode
23 Gauge(= 0,6 mm)
23 Gauge(= 0,6 mm)
25 Gauge(= 0,5 mm)
22 Gauge(= 0,7 mm)
Länge der Sensorelektrode
12,7 mm 12,7 mm 13 mm 6 mm
Einstechwinkel 45 Grad 45 Grad 45 Grad 90 GradLebensdauer 144 Stunden 144 Stunden 7 Tage 5 TageZeit von Sensoranlage bis Messbeginn
2 Stunden 2 Stunden 2 Stunden 1 Stunde
Kalibrierung 2, 8, dann alle 12 h
2, 8, dann alle 12 h
1, 1.5, alle 12 h 1, 2, 10, 12, 24. 72 h
Aktuelle Werte alle 5 Minuten alle 5 Minuten alle 5 Minuten jede MinuteDisplayanzeigen 3, 6, 12, 24 h 3, 6, 12, 24 h 1, 3, 9 h 2, 4, 6, 12, 24 hDaten Download möglich möglich möglich möglich
nach: Thomas A: Das kontinuierliche Glukosemonitoring auf dem Weg in die PraxisDiabetes Congress Report 5/2007, 14-19
Charakteristik des kontinuierlichen Glukosemonitorings (CGM)
Verhältnis punktuelle Blutzuckermessung und CGM? Wie das Verhältnis von Bild und Film!
Kontinuierliches Glukosemonitoring
Punktuelle Blutzuckermessung
Einzelbild: hohe BrillanzSzenario: nicht sichtbar
Einzelbild: keine BrillanzSzenario: sichtbar und ggf. fesselnd
Fotografie und Film haben beide ihre Berechtigung und existierennebeneinander! So wie BZM und CGM!
.• Sensor im Unterhautfettgewebe (nicht im Blut!): Bauch, Lendenbereich, Arm…
• Einlaufzeit: 1 oder 2 h (benötigt Kontakt zum ISF!)• Ein Messwert alle 10 Sekunden• Die Messwerte werden alle 5 Minuten zusammengefasst
und zu einem Wert gemittelt• Sensortragedauer: 6 Tage (= 144 Stunden = 1728 Werte)• Kalibration: 2 x tgl (GRT) oder 4 x tgl (CGMS Gold)
Prinzip des kontinuierlichen Glukosemonitorings
Unterschiede zwischen Blut und Interstitium: der „timelag“differiert bei Diabetespatienten zwischen 5 und 25 Minuten Beispiel:
Laborgerät YSI vs. Guardian®RT: timelag = 22 min*
*nach: Mazze RS et al.: A Novel Methodology to Evaluate Continuous Glucose Monitoring Accuracy and Clinical Representation of Glucose Exposure and Variability. 67th ADA Scientific Session 2007 Chicago, 404-P, Diabetes 2007; 56 (Suppl. 1), A107
• Keine Unterschiede zwischen Blutzucker und Gewebszucker bei Glukosestabilität
• Physiologisch bedingte Unterschiede zwischen Blutzucker und Gewebszucker bei Glukoseanstieg/-abfall
Prinzip des kontinuierliches Glukosemonitorings
Generelle Unterscheidung: Geräte und Methoden
Diagnosesystem- für den ärztlichen Gebrauch- retrospektive CGM Daten- Ereignisbezogener Einsatz- diagnostisches Hilfsmittel
Alltagssystem- für den Patienten- und
ärztlichen Gebrauch- aktuelle Glukosedaten- therapeutisches Hilfsmittel - Beeinflussung der Therapie
CGMS®System Gold
Alltagssystem - Patientengebrauch- aktuelle
Glukosedaten- Beeinflussung und
Steuerung der Therapie
Guardian®REAL-Time Paradigm®REAL-Time/VEO
CGM – Was zeigt es?
.• CGM bietet die lückelose Aufzeichnung des Glukoseverlaufs
• Nachweis unphysiologischer postprandialer Auslenkungen und ggf. nachfolgender Systemschwingungen
• CGM bietet die umfassende Diagnostik der dynamischenglykämischen Regulation
• Nachweis schwerer nächtlicher Hypoglykämien • Nachweis inapparenter Hypoglykämien und deren Folgen
Möglichkeiten und Stärken von CGM als Diagnostik
CGM führt zu einem neuen Verständnis in der Diabetologie?
.• CGM bietet die lückelose Aufzeichnung des Glukoseverlaufs
• Nachweis unphysiologischer postprandialer Auslenkungen und ggf. nachfolgender Systemschwingungen
• CGM bietet die umfassende Diagnostik der dynamischenglykämischen Regulation
• Nachweis schwerer nächtlicher Hypoglykämien • Nachweis inapparenter Hypoglykämien und deren Folgen
Möglichkeiten und Stärken von CGM als Diagnostik
• Die punktuelle Kontrolle des Blutzuckers beschreibt den Verlauf der Glykämie nur unvollständig:
CGM bietet die lückelose Aufzeichnung des Glukoseverlaufs
.• CGM bietet die lückelose Aufzeichnung des Glukoseverlaufs
• Nachweis unphysiologischer postprandialer Auslenkungen und ggf. nachfolgender Systemschwingungen
• CGM bietet die umfassende Diagnostik der dynamischenglykämischen Regulation
• Nachweis schwerer nächtlicher Hypoglykämien • Nachweis inapparenter Hypoglykämien und deren Folgen
Möglichkeiten und Stärken von CGM als Diagnostik
Hypoglykämien beim Essen?
Übereinstimmung von Kohlenhydratresorption und Insulinwirkung – was man erwartetSzenario 1: gute Übereinstimmung
Glu
kose
konz
entr
atio
n ZeitMahlzeit Zeit
Koh
lenh
ydra
tres
orpt
ion
Mahlzeit
Insu
linw
irkun
g
Kontinuierliches Glukosemonitoring vs. punktuelle Blutzuckermessung
Beispiel: richtige Abstimmung des Insulins mit der Kohlenhydratresorption
Kontinuierliches Glukosemonitoring vs. punktuelle Blutzuckermessung
Szenario 2: langsam resorbierbare Kohlenhydrate
Glu
kose
konz
entr
atio
n ZeitMahlzeit Zeit
Koh
lenh
adra
tres
orpt
ion
Mahlzeit
Insu
linw
irkun
g
Nicht-Übereinstimmung von Kohlenhydratresorption und Insulinwirkung - ohne CGM kaum nachweisbar
Kontinuierliches Glukosemonitoring vs. punktuelle Blutzuckermessung
Beispiel: zu langsame Resorption der Kohlenhydrate…..
Kontinuierliches Glukosemonitoring vs. punktuelle Blutzuckermessung
…..oder zu großer Spritz-Ess-Abstand
Nicht-Übereinstimmung von Kohlenhydratresorption und Insulinwirkung - ohne CGM kaum nachweisbar
Kontinuierliches Glukosemonitoring vs. punktuelle Blutzuckermessung
Szenario 3: zu großer Spritz-Abstand BZ-Schwankungen
Glu
kose
konz
entr
atio
n ZeitMahlzeit Zeit
Koh
lenh
adra
tres
orpt
ion
Mahlzeit
Insu
linw
irkun
g
Nicht-Übereinstimmung von Kohlenhydratresorption und Insulinwirkung - ohne CGM kaum nachweisbarSzenario 4: zu lange Insulinwirkung pp-Hypoglykämie
Glu
kose
konz
entr
atio
n ZeitMahlzeit Zeit
Koh
lenh
ydra
tres
orpt
ion
Mahlzeit
Insu
linw
irkun
g
Kontinuierliches Glukosemonitoring vs. punktuelle Blutzuckermessung
Das Insulin wirkt länger als die gegessenen Kohlenhydrate und verursacht eine postprandiale Hypoglykämie
Frühstück, Analoginsulin, 15 min Spritz-Ess-Abstand,
richtige, aber zu späte Dosierung
Glukose-aufnahme
max. Glukoseanstieg nach 65 min
postprandiale Hypoglykämienach 180 min
Beispiel: zu lange Wirkung des Insulins
Kontinuierliches Glukosemonitoring vs. punktuelle Blutzuckermessung
Was sind die Konsequenzen?
Glu
kose
konz
entr
atio
n
ZeitMahlzeit
Glu
kose
konz
entr
atio
n
ZeitMahlzeit
ausgeprägte Glukosefluktuationenerhöhtes Risiko für vaskuläre Folgeschäden
Unphysiologische postprandiale Auslenkungen und nachfolgende Systemschwingungen
Verhalten von embryonalen Kardiomyozyten in Abhängigkeit von der Glukosekonzentration: Glucosetoxizität und Zelltod
Schönauer M, Adam V, Thomas A, noch nicht publiziert
Glukosefluktuationen, oxidativer Stress und diabetische Folgeerkrankungen
5 mmol/l 25 mmol/l
Oxidativer Stress1 und die Apoptoserate2 in den Zellen sind am höchsten bei alternierendem Glukosespiegel, also Glukoseschwankungen
1. Piconi L et al. J Thromb Haemost 2004;2:1453-1459. 2. Risso A et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001;281:E924–E930.
Normale Glukose (5 mmol/l = 90 mg/dl)
Hohe Glukose (20 mmol/l = 360 mg/dl)
Alternierende Glukose über 14 Tage (5/20 mmol/l = 90/360 mg/dl, Ø 12,5mmol/l = 225 mg/dL )
Glykämische Bedingungen
Apoptose
Oxidativer Stress
In vitro!
Oxidativer Stress1 und Apoptoserate2 von Zellen in Abhängigkeit vom Glukosespiegel
Erhöhung vs. 5 mmol/l: 5% Erhöhung vs. 5 mmol/l: 58%
Glukoseauslenkungen und oxidativer Stress
• Glukoseauslenkungen, oxidativer Stress und makrovaskuläre Komplikationen
nach: Monnier L et al.: JAMA 2006; Vol. 295 (14), 1681 - 1687
• Korrelation oxidativer Stress mit Biomarkern:- HbA1c: 0,061- mittl. Gl.: 0,218- NBZ: 0,410- AUCpp: 0547*,- MAGE: 0,863** p < 0,05
.• CGM bietet die lückelose Aufzeichnung des Glukoseverlaufs
• Nachweis unphysiologischer postprandialer Auslenkungen und ggf. nachfolgender Systemschwingungen
• CGM bietet die umfassende Diagnostik der dynamischen glykämischen Regulation
• Nachweis schwerer nächtlicher Hypoglykämien • Nachweis inapparenter Hypoglykämien und deren Folgen
Möglichkeiten und Stärken von CGM als Diagnostik
nach A. Gelber et al.: 44th Annual Meeting of EASD 2008 Rom, 1073, Diabetologia 2008; 51 (Suppl. 1), S436-437
Umfassende glykämische Diagnostik: unterschiedliche Glukosevariabilität bei vergleichbarem HbA1c - Wert
Patient 1:HbA1c = 7,1 %mittlere Glukose: 143 mg/dlSD: 43 mg/dl
Patient 2:HbA1c = 7,3 %mittlere Glukose: 149 mg/dlSD: 94 mg/dl
Erhöhung oxidativer Stress um den Faktor 2,3(adapt. Monnier für T2D)
Verhältnis HbA1c-Messung und CGM
CGM-ProfileHbA1c-Wert - beschreibt die chronische
Hyperglykämie - keine Aussage zur
glykämischen Variabilität- leicht und wenig
aufwendig messbar
- beschreibt die akute Hyperglykämie
- liefert ein detailliertes Bild - visualisiert die glykämische
Variabilität- bedarf (noch) einer
aufwendigen Auswertung
Das „Glukosepentagon“ - ein Modell zur Beurteilung der glykämischen Kontrolle von Diabetespatienten unter Berücksichtigung von Parametern aus CGM Profilen
MWGlukose (mg/dl) SDGlukose (mg/dl)
HbA1c (%)12
6
11
10
9
87
310
130
280
250
220
190
160
2412
Zeitdauer Werte>160 mg/dl (h)AUC > 160 mg/dl (mg/dl x 24h)
300
60
90
120
150
10080604020
Skalierung des Glukosepentagons
Umrandete grüne Fläche: Werte, bei denen noch nicht mit der Entwicklung diabetischer Folge-erkrankungen zu rechnen ist.
GRP Risiko für die Entwicklung von diabetischen Folgeerkrankungen
stoffwechselgesunde Personen
geringes Risiko
leicht erhöhtes Risiko
hohes Risiko
1,0
2,0
3,0
6,0
7,0
5,0 mittleres Risiko
4,0
sehr hohes Risiko8,0
kein Risiko1,30
Glykämischer Risikoparameter (GRP)
• Die Skalierung für den GRP ist in klinischen Studien zu evaluieren.
• Die vorgeschlagenen Werte sind nicht validiert, erscheinen anhand vorliegenden Daten realistisch.
.• CGM bietet die lückelose Aufzeichnung des Glukoseverlaufs
• Nachweis unphysiologischer postprandialer Auslenkungen und ggf. nachfolgender Systemschwingungen
• CGM bietet die umfassende Diagnostik der dynamischenglykämischen Regulation
• Nachweis schwerer nächtlicher Hypoglykämien• Nachweis inapparenter Hypoglykämien und deren Folgen
Möglichkeiten und Stärken von CGM als Diagnostik
- mehrfach auftretende autonome Gegenreaktionen - erste Nahrungsaufnahme führt nicht zum Glukoseanstieg wegen
Restauration der hepatischen Glykogenspeicher- langzeitlich starke Glukoseschwankungen
Nachweis schwerer nächtliche HypoglykämienStarke Glukoseauslenkungen
schwere Hypoglykämie
steiler Anstieg durch kontrainsulinäre Hormone oder / und autonome Gegenregulationkeine Nahrungsaufnahme! *
Nahrungsaufnahme
schwere Folgehypoglykämie
Keine Blutzuckermessung, Patient schläft!
15g KH
23g KH
Erste BZ-Messung!
* der erste Anstieg kommt vermutlich durch kontrainsulinäre Hormone der zweite durchautonome Gegenregulation
Gegenregulation nach einer unbemerkten Hypoglykämie
leichte Hypoglykämie
Zacken durch Wechselspiel von Nahrungsresorption,
Insulinwirkung und hepatischer
Glukoseaufnahme
steiler Glukoseanstieg nach autonomer Gegenregulation
NI Mahl
symptomatische Hypoglykämie
Inapparente Hypoglykämien und deren Folgen
Schwere Hypoglykämiensind gefährlich bei Patienten mit Diabetes!
Beispiel:Aufzeichnung mit CGMS und Langzeit-EKG :
• Uhrzeit: 4.30h• Glukose: 2,3 mmol/l• Schwere Arrythmien
(Ektoper atrialer Rhythmus)
Schwere Hypoglykämiensind gefährlich bei Patienten mit Diabetes!
• Jede Insulingabe basiert auf der Abstimmung von Glukosewert, KHE-Menge und Insulin (unter Beachtung der tageszeitabhängigen Insulinempfindlichkeit)
• Betrachtet und berechnet werden: externe Glukose und externes Insulin
• Wenn die Leber in den Prozess eingreift (eingreifen muss) ist dieses Konzept gestört!
• Das ist der Fall bei Hypoglykämien (leichte und schwere) und auch bei Stress oder Alkohol
• Jegliches Diabetesmanagement ist in diesem Fall nahezu unmöglich!
• Nur mit CGM können diese Prozesse kontrolliert und zielgerichtet korrigiert werden.
• Schwere Hypoglykämien sind nicht ungefährlich!
Konsequenzen: Hypoglykämien (jegliche unbemerkte Formen) und deren Folgen
Zusammenfassung: Einordnung von CGM
Datenbasierte DiabetologieStoffwechsel im Regelungssystem „Organismus“
• aktuelle Glukosewerte• Rate an Hypoglykämien
(alle: symptomatische und inapparente)
• HbA1c• diabetische
Folgeerkrankungen (mikro-und makrovaskulär!)
- klare Genese (langzeitlich hoher HbA1c und Glukosevariabilität
- unklare Genese? gegebenenfalls nicht mehr, weil nun erklärt?
Ausgangsgrößen:Mittler:
Therapie auf Basis von
gemessenen Daten
(CGM) und damit
erkannten Zusammen-hängen plus
ärztliche Kunst und Patienten-geschick
• aktuelle Glukose- Wert- Trend
• Mahlzeiten- KHE- glykäm. Index- Fett (Resorptions-
verzögerung)- Eiweiß
(Glukoneogenese)• körperliche Aktivität• mentaler Stress• zeitabh. IE/KHE-Faktoren• Insulin
- Sorte, Spritz-Ess-Abst.- Spritzort- Dosis-Wirkdauer-Abh.
• Schlafarchitektur
Eingangsgrößen:
Die Säulen der Diabetesbehandlung
• Das Gebäude der Diabetologie nach neuem, notwendigen Verständnis
gesu
nde
Lebe
nsw
eise
und
E
rnäh
rung
Bew
egun
g, k
örpe
rlich
e A
ktiv
ität u
nd S
port
Sch
ulun
g
Sel
bstk
ontro
lle
Med
ikam
entö
se T
hera
pie
sozi
alm
ediz
inis
che
Asp
ekte
un
d Le
bens
begl
eitu
ng
Grundlagen für die Behandlung des Diabetes mellitus
Kon
tinui
erlic
hes
Glu
kose
mon
itorin
g
"If you can not measure it, you can not improve it."
Sir William Thomson (Lord Kelvin)
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Vielen Dank