InterneBregenz
Bernhard Föger16. Februar 2005
LKH Bregenz
Stellenwert rekombinanter Insuline in der Therapie des Typ 2-Diabetes
Fortschritte bei Typ 2 DM1995 bis 2005
InterneBregenz
„umfassende Behandlung“ (4S, UKPDS HTN, LIFE, Steno-2, CARDS….)→ konsequenter Zielwertorientierung→ Entwicklung diabetesspezifischer Zielwerte
„kontinuierliche“ Eskalation antihyperglykämischer Therapien → weil progressive Erkrankung→ orale Kombinationen und OA/Insulin-kombinationen
„empowerment“
Steno-2 InterneBregenz
Steno-2 Studie (Gaede et al, NEJM, 2003)
Intensivierte Therapie des • Diabetes mellitus• Hyperlipidämie• Hypertension
• Microalbuminurie• ASS
Reduktion des micro- und macrovaskulären Risikos um 50 %
Pathogenese DM Typ 2 InterneBregenz
Insulinsekretion
Blutzucker
Normal GestörteZuckertoleranz
Diabetes mellitus Zeit
Insulinresistenz
FFS und Glukosetransport
Insulin
IRS-1/IRS-2 Ser/Thr- P lierung IRS-1/IRS-2 Tyr- P lierung
PKC
Ser/Thr-K
Fettsäure
LC-Acyl-CoADAG
PI-3 K
Glukose
Glukose
GLUT-4
Diabetes-diagnoseInterneBregenz
According to Flegal K (NHANES III), National Center for Health Statistics, 1997; Diabetes Care 1997; 20: 7
0
5
10
15
42
34-
3.3-
87-
75-
4.9-
90-
86-
5.1-
93-
94-
5.2-
96-
102-
5.4-
98-
112-
5.5-
101-
120-
5.6-
104-
133-
5.7-
109-
154-
5.9-
120
195
6.2
Fasting
Postprandial HbA1c
Fasting blood glucose
Postprandial blood glucose
HbA1c
Retinopathyrisk (%)
Starting from a threshold, the retinopathy risk increases dramatically.
mg/dL
mg/dL
%
Auswahl von Antidiabetika
Pathophysiologie
Evidenz Akzeptanz
InterneBregenz
„Process of Change“ Modell(nach Prochaska, Di Clemente)
Pre-contemplation
Contemplation
Implementation
Maintenance
Failure
Pathophysiologie Typ 2- Diabetes (1)
Klassifikation Typ 2 Diabetes korrekt ?GAD-AK ? pankreopriv ? Hepatogener DM ? Steroid-DM ?MODY ?
Pathophysiologie Typ 2- Diabetes (2)
Diabetes-“stadium“ ?Fett-distributionC-peptid, Insulin, HbA1c, HOMAHyperglykämie postabsorptiv oder postprandial ?Response auf versch. Antidiabetika ?Dosis versch. Antidiabetika ?Hyperosmolare bzw. ketoazidotische Entgleisungen ?
ED (Diabetes-laufzeit) ? Mikro-, Makro-angiopathie ?Hypoglycemia unawareness ?
Pathophysiologie → Antidiabetikum ?
postprandiale HyperglykämieAcarboseSulfonylharnstoffeGlinide
Normal-InsulinRasch-wirkende Analoga
früher Typ 2-DM (A, B)
später Typ 2-DM nach Korrekturder NBZ-werte
Steroid-DM, hepatogener DM
Pathophysiologie → Antidiabetikum ?
postabsorptive HyperglykämieMetforminGlitazone
Basal-Insulinlang-wirkende Analoga
„später“ Typ 2-DM
Kombination von Antidiabetika bei Typ 2 DM
AcarboseSulfonylharnstoffe
Glinide
Normal-InsulinRasche Analoga
&MetforminGlitazone
Basal-Insulinlange Analoga
postprandial nüchtern
Typische Fehler in der Diabetes-thx
glucozentrisch
Optimierung der- Glykämie- Hypertonie- Lipidprofil- Thrombozytenfunktion- Albuminurie- Komplikationen
Vor/Nachteile von Antidiabetika (1)
weniger β-zell-erschöpfung:Acarbose
MetforminGlitazone
mehr β-zell-erschöpfung:Sulfonylharnstoffe
GlinideInsulin + Analoga ?
β-zell-erschöpfung
UKPDS: DM Typ 2-eine progrediente Erkrankung
6
7
8
9
2 4 6 8 10
Hb
A1c
(%
)
KonventionellGlibenclamidChlorpropamidMetforminInsulin
0 Jahre
UKPDS 33. Lancet 1998; 352: 837-853.
Tripod-studie: -zell Protektion nach GDM (1)
Buchanan TA, Diabetes 51: 2796 (2002)
Frauen nach GDM
Placebo (n=133)
TRO 400mg/d (n=133)
Randomisierung
Follow-up:FPG alle 3 MonateIVGTT zu Monat 3OGTT jedes Jahr
Tripod-studie: -zell Protektion nach GDM (2)
Buchanan TA, Diabetes 51: 2796 (2002)
0
2
4
6
8
10
12
14 PlaceboTroglitazon
PL
AC
EB
O
TR
O
Dia
bete
sinz
iden
zrat
e (%
/a)
-55% (!)
letzter OGTT 8 Monate nach Ende der doppelblinden
Medikationsgabe
Vor/Nachteile von Antidiabetika (2)
weniger Gewichtszunahme:Acarbose
Metformin
III. Gen.-SulfonylharnstoffeGlinide
Lispro, Aspart, Glulisine Glargine, Detemir
mehr Gewichtszunahme:Glitazone (qual ?)
II. Gen.-Sulfonylharnstoffe
Normal-Insulin NPH-Insulin
Gewichtszunahme
UKPDS: Gewichtszunahme
KG unter Insulin Detemir in Phase III-Studien
Studies in type 2
diabetes # ##† ‡
Standl Vague De Leeuw
Pieber Pieber Home Home Russell-Jones
Hermansen
Rašlová Haak
Körp
erg
ew
ichts
änderu
ng (
kg)
Insulin Detemir
NPH Insulin
* *** * * * ** * *
-1
-0.5
0
0.5
1
1.5
2*p<0.05, Insulin Detemir vs NPH Insulin
Vor/Nachteile von Antidiabetika (2)
weniger Hypoglykämie:Acarbose
MetforminGlitazone
III. Gen.-SulfonylharnstoffeGlinide
Lispro, Aspart, Glulisine Glargine, Detemir
mehr Hypoglykämie:
II. Gen.-Sulfonylharnstoffe
Normal-Insulin NPH-Insulin
Hypoglykämie
UKPDS: Hypoglykämien
alle Hypoglykämien schwere Hypoglykämien
adip
öse
Pat
ient
en (
pp)
Jahre nach Randomisierung
InsulinGlibenclamidChlorpropamidMetforminKonventionell
Vor/Nachteile von Antidiabetika (2)
mehr antiatherogen:Acarbose
MetforminGlitazone
weniger antiatherogen:Sulfonylharnstoffe
GlinideInsulin + Analoga
antiatherogen
CV Risiko: HbA1c vs. Glc-spitzen?
135 mg/dl
135 mg/dl
HbA1c7.8 %
HbA1c7.8 %
Zeit
Nach Breuer H-WM, St.Carolus Hospital Görlitz, 2000
UKPDS 34: Herzinfarkt
RSG die In-stent Restenose bei DM Typ 2
Sung HC, Diabetes 52: A19 (2003)
0
8
16
24
32
40
48
56 PlaceboRSG 4mg/d
PL
AC
EB
O
RS
G Res
teno
sera
te (
%/6
Mo)
-75% (!)
N=100; QCA nach 6 Mo (Def. >50%)
KG, Glc idem;FFA, TG, hsCRP niedriger
47%
12%
Stufenplan zur antihyperglykämischen Thx des DM Typ 2
Basierend auf• DDG 2003• ÖDG 2004• Arzt & Vernunft 2004• ADA 2005• IDF 1999• EDPG 1998
ADA: Glykämische Kontrollziele
Parameter Normal Ziel Intervention
Glukose (mg/dl)
Nüchtern Plasma
Prä-prandial Vollblut
Bedtime Vollblut
Postprandial Vollblut
<110
<100
<110
<140
90-130
80-120
100-140
120-160
>150
>140
>160
>180
HbA1c (%) <6 <7 >8
ADA; Diabetes Care (2004) 25: S33
IDF: Glykämische Kontrollziele
IDF; Diabetic Medicine (1999) 16: S1
ParameterLowRisk
ArterialRisk
MicrovascularRisk
Glukose (mg/dl)
Nüchtern Plasma
Prä-prandial Vollblut
<110
<100
>110
>100
>125
>110
Postprandial Vollblut <135 >135 >160
HbA1c (%) <6.5 <6.5 <7.5
UKPDS 34: mikrovaskuläre EP
adipöse Patienten (pp)
Jahre nach Randomisierung
DM Typ 2 B: step 1
BMI>26, IR-stigmata, HG pp/paHbA1c 7-9,5
Metformin
InterneBregenz
DM Typ 2 B: step 2
BMI>26, IR-stigmata,HbA1c 7-8,5 auf Metformin
HG pa: Metformin + TZDHG pp: Metformin + SHST
InterneBregenz
DM Typ 2 B: step 3a
BMI>26, IR-stigmata,HbA1c >7,5 auf Met und TZD
Restdefekt = HG pa:
TZD ex; Metformin und bed-time NPH
oderMetformin und morning glargine
InterneBregenz
DM Typ 2 B: step 3b
BMI>26, IR-stigmata,HbA1c >7,5 auf Met und SHST
Prädominierender Rest-defekt ?
HG pa: Met, SHST + Basal-insulinoder
M, SHST + TZD*
HG pp: SHST ex; M + prandiales Insulin
InterneBregenz
*für triple-OA dzt. noch keine EMEA-zulassung
DM Typ 2 B: step 4
BMI>26, IR-stigmata,HbA1c >7,5 auf Thx 3a
oral: Metformin +/- SHSTundMIToder
2-3 x tgl. Fixmischungenoder
NIS/FIT
InterneBregenz
Stufenplan zur Thx des DM Typ 2
Lepore M et al, Diabetes 2000; 49: 2142 - 2148.
Stufenplan zur Thx des DM Typ 2
*HMR 1964 = Insulin Glulisin (kurzwirksam)**NN 304 = Insulin Detemir (langwirksam)
Gly
Arg Arg
Insulin Glargin
Insulin Lispro
Insulin Aspart
HMR 1964 *
Insulin Glargin
NN 304 **
Lys Glu
Pro
Thr
Asn2015105
A-Kette
Asn 5 10 15 20 25 Pro Lys Thr
B-Kette
FettsäureLys
Asp
Lys
HOE 901/4001: „one pill, one shot“ Design
Initial dose calculation: (baseline FBG [mg/dL] – 50)/10Dose titration target: FBG 100 mg/dL
Bedtime NPH insulin + breakfast glimepiride (3 mg)
Bedtime insulin glargine + breakfast glimepiride (3 mg)
Morning insulin glargine + breakfast glimepiride (3 mg)
Screening phase
Week –4 to Week –1
Week 0 (baseline)
Week 24 (endpoint)
Titration/treatment phase
2 days
Observation
n=697 DM Typ 2, SHST mono or combi (>3mg Amaryl), HbA1c 7,5 bis 10
A Fritsche, M-A Schweitzer, H-U Häring and the HOE901/4001 Study Group; Diabetes 2002; 51 (Suppl 2): A54
HOE 901/4001: Baseline
Bedtime
NPH insulin
(N=232)
Bedtime
insulinglargine
(N=227)
Morning
insulinglargine
(N=236)
Male n (%) 119 (51.3) 132 (58.1) 122 (51.7)
Female n (%) 113 (48.7) 95 (41.9) 114 (48.3)
Age ( yrs)* 61.8 8.5 60.0 9.4 60.5 9.0
Weight (kg)* 81.0 14.9 82.1 13.6 80.7 15.8
BMI (kg/m 2 )* 28.9 3.9 28.7 3.9 28.6 4.5
HbA1c (%) 9.1 9.1 9.1
Duration of diabetes(yrs)*
9.9 6.0 9.5 7.0 10.8 7.0
Duration of OAD ( yrs)* 8.4 5.8 7.2 5.2 8.5 6.1
C-peptide ( nmol/L)* 1.1 0.68 1.0 0.59 1.0 0.66*Mean SD
HOE 901/4001: I° EP
7.0
7.5
8.0
8.5
9.0
9.5
BedtimeNPH insulin
Bedtimeinsulin glargine
Morninginsulin glargine
9.1 9.19.1
8.38.1
7.9
= –0.82% = –0.95% = –1.26%
p = 0.009
p = 0.0002
Mea
n H
bA
1c (
%)
Baseline
Endpoint
A Fritsche, M-A Schweitzer, H-U Häring and the HOE901/4001 Study Group; Diabetes 2002; 51 (Suppl 2): A54
HOE 901/4001: II° EP
40%
50%
60%
BedtimeNPH insulin
Bedtimeinsulin glargine
Morninginsulin glargine
43.9%
53.8%
57.9%p = 0.046
p = 0.002
Pro
po
rtio
n o
f p
atie
nts
(%
)
A Fritsche, M-A Schweitzer, H-U Häring and the HOE901/4001 Study Group; Diabetes 2002; 51 (Suppl 2): A54
Responder rates: HbA1c <8%
HOE 901/4001: II° EP
Pro
po
rtio
n o
f p
atie
nts
(%
)
0%
10%
20%
30%
40%
50%
BedtimeNPH insulin
Bedtimeinsulin glargine
Morninginsulin glargine
38.2%
22.9%
16.5%
p=0.07 (ns)
p=0.001
A Fritsche, M-A Schweitzer, H-U Häring and the HOE901/4001 Study Group; Diabetes 2002; 51 (Suppl 2): A54
nächtliche Hypoglykämien
HOE 901/4001: Ergebnis
verbessertes HbA1c (-0,44%) bei glztg.halbierter Frequenz an nächtlichen Hypoglykämien→ Glargine erster Fortschritt im Basalinsulinersatz seit Einführungvon NPH→ morgendliche Gabe von Glargine bsd. effektiv und sicher
bei fortgeschrittenem DM Typ 2 ist eine Optimierungder Glykämie ausschliesslich durch Basalinsulinersatz nicht möglich→ prandialer Insulinersatz bei spätem DM Typ 2 sinnvoll
HOE 901/4002: TTT-Studie
Week 24 (endpoint)
NPH insulin + continued OHAs
Insulin glargine + continued OHAs
Screening phase
Week –4 to week –1
Week 0 (baseline)
Treatment phase
Insulin starting dose: 10 IU/dayDose titration target: FPG 100 mg/dL
n=764 DM Typ 2, OA (SU, MET, TZD), HbA1c 7,5 bis 10 (mean 8,6)
Matthew C Riddle, Julio Rosenstock and the HOE901/4002 Study Group; Diabetes 2002; 51 (Suppl 2): A113
HOE 901/4002: TTT-Studie
6.96 6.97
8.608.60
0
2
4
6
8
10
Insulin glargine NPH insulin
Me
an
Hb
A1c
(%)
Baseline
Endpoint
n=367 n=389
TTT-Studie: Mittlere Basalinsulindosis (Studienende = 6 Monate)
Mean basalinsulin dose
(IU/day)
Mean basalinsulin dose
(IU/kg)Insulin glargine 47.2 0.48
NPH insulin 41.8 0.42
TTT-Studie: symptomatische nächtl. Hypoglykämien
532
886
0
200
400
600
800
1000
No
. of
ev
en
ts
p <0.002
Insulinglargine
NPH insulin
Number of symptomatic nocturnal hypoglycemia events
TTT-Studie: symptomatische nächtl. Hypoglykämien
Number of episodes of symptomatic hypoglycemia by hour
**
**
*
*
*p <0.05 vs insulin glargine
B L D
Basal insulin
B = breakfastL = lunchD = dinner
050
100150200250300350
20 22 24 2 4 6 8 10 12 14 16 18
Time of day (h)
Nu
mb
er
of
ep
iso
de
s
Insulin glargine
NPH insulin
HOE 901/4002: Ergebnis
bei äquivalenter glykämischer Kontrolle führt die Verwendungvon Lantus zu einer Reduktion der Frequenz nächtlicher Hypoglykämien um -40%
INITIATE: Design
Week 24 (endpoint)
Bipahsic Insulin Aspart 30/70 + Metformin 2550mg
Insulin glargine (beditme) + Metformin 2550mg
Screening phase
Week –4 to week –1
Week 0 (baseline)
Treatment phase
Insulin starting dose: 10 IU/dayDose titration target: FPG 100 mg/dL
n=233 DM Typ 2, OA, HbA1c >8 (mean 9,7)
Raskin P, Diabetes Care 28(2), (2005): 260-265
INITIATE: Results
Raskin P, Diabetes Care 28(2), (2005): 260-265
BiAsp:HbA1c 6,9 +/-1,2
HbA1c -2,79 +/-0,11Subjects >8,5%:
HbA1c -3,13 +/-1,63< 7%: 66%
Minor hypo: 3,4↑ KG: 5,4
Insulin Dose: 78 U
Glargine:HbA1c 7,41 +/-1,2
HbA1c -2,36 +/-0,11Subjects >8,5%:
HbA1c – 2,6 +/- 1,5< 7%: 40%
Minor hypo: 0,7↑ KG: 3,5
Insulin Dose: 51 U
all p<0,05
INITIATE: Ergebnis
insbesondere bei Ausgangswerten >8,5% HbA1c auf optimierter oraler Therapie stellt eine 2-3x tgl. Thx mit analogen Insulin-Mischungen eine weitere sinnvolle Option der Therapie-intensivierung dar.
Take Home Message
rasch wirksame Analoga:→ klare Vorteile Konvenienz, KG, Hypoglykämie→ moderate Vorteile Glykämie (Fixmischungen + NIS)
lang wirksame Analoga:→ klare Vorteile Konvenienz, KG, Hypoglykämie→ moderate Vorteile Glykämie
obige Vorteile sind am klarsten bei DM Typ 1 zu demonstrieren, sind jedoch auch bei DM Typ 2 fassbar
InterneBregenz
InterneBregenz
Danke !
„www.diabetes.org“