CAMPUS GROSSHADERN
MEDIZINISCHE KLINIK UND POLIKLINIK III UND COMPREHENSIVE CANCER CENTER (CCCLMU)
INNOVATIVE STRATEGIEN ZUR IMMUN-
THERAPIE DES FORTGESCHRITTENEN
PANKREASKARZINOMS
Prof. Dr. Stefan Böck
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POLIKLINIK III, CAMPUS GROßHADERN
KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®
Prof. Dr. S. Böck2
… ein (auch für mich als akademischen Onkologen) kaum
überschaubares Feld !
… mit rasanter Entwicklung gerade im prä-klinischen Bereich und im
Bereich früher klinischer Studien
… die nachfolgende Auswahl ist subjektiv und erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit
… gute Übersichts-Literatur zum Thema:
Beatty GL et al. „Deploying Immunotherapy in Pancreatic Cancer: Defining Mechanisms of
Response and Resistance.” Am Soc Clin Oncol Educ Book 2017; 37: 267
Sahin IH et al. „Immunotherapy in PDAC: an emerging entity?” Ann Oncol 2017; Epub Sep 4
Immuntherapie beim PDAC - Outline
02.10.2017
DGHO 2017
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Nicht-Chemotherapie beim PDAC
02.10.2017
DGHO 2017
Krantz BA et al, Chin Clin Oncol 2017; 6: 30
Zielstrukturen (allgemein):
- Tumorzellen
- Tumorstammzellen
- Stroma
- „Cancer-ass. Fibroblasts“ (CAF)
- Antigen-präsentierende Zellen
- Effektor (T-)Zellen
- Tumor-ass. Markrophagen (TAM)
- CAR-T Zellen
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Immuntherapeut. Strategien beim PDAC
02.10.2017
DGHO 2017
Beatty GL et al, Am Soc Clin Oncol Educ Book 2017; 37: 267
„Two conceptual models have emerged for applying immunotherapy in PDAC that involve(1) restoring elements of T-cell immunosurveillance and(2) redirecting myeloid cells to condition tumors with increased sensitivity to cytotoxic
therapies“
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DGHO 2017
02.10.2017
Gunderson AJ et al, Cancer Discov 2016; 6: 270
We report that BTK regulates B-cell andmacrophage-mediated T-cell suppressionin pancreas adenocarcinomas.Inhibition of BTK with the FDA-approved inhibitor ibrutinib restoresT cell–dependent antitumor immuneresponses to inhibit PDAC growthand improves responsiveness tochemotherapy…
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02.10.2017
RESOLVE: A phase 2/3 to evaluate the efficacy of ibrutinib in
combination with nab-paclitaxel and gemcitabine for the first line
treatment of patients with metastatic pancreatic adenocarcinoma
Tempero MA et al, ASCO 2016: abstract #TPS2601
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02.10.2017
TAM als Target beim PDAC - CCR2 Inhibition
Nywening TM et al, Lancet Oncol 2016: 17: 651
• CCL2 – CCR2 Chemokinaxe relevant für das Rekruitment Tumor-assoziierter Makrophagen, diese induzieren ein immunsuppressivesMikroenvironment
• „druggable“ Pathway: CCR2 Inhibitoren, CCL2-neurtaliserende AK
BM, PBMC & EUS-FNA baseline + nach 2. Zyklus
“These data were not collected for the FOLFIRINOX alone group”
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02.10.2017
T cell Targets for Immunoregulatory Antibody Therapy
(+)
Activating
Receptors
(-)
Inhibitory
Receptors
PD-L1
PD-1
TIM-3
VISTA
LAG-3
CTLA-4
CD40
CD27
CD137
GITR
OX40
CD28
Atezolizumab,
Avelumab,
Durvalumab
Ipilimumab,
Tremelimumab
Nivolumab,
Pembrolizumab
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Prof. Dr. S. Böck10
DGHO 2017
02.10.2017
PD-1 & PD-L1 beim Pankreaskarzinom
Kruger S et al, Oncoimmunology 2017; 6: e1310358
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Prof. Dr. S. Böck11
Aktuelle Studien – I
02.10.2017
DGHO 2017
Thind K et al, Therap Adv Gastroenterol 2017; 10: 168
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Prof. Dr. S. Böck12
Aktuelle Studien – II
02.10.2017
DGHO 2017
Thind K et al, Therap Adv Gastroenterol 2017; 10: 168
ALPS – Studien Design
NCT02558894
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Prof. Dr. S. Böck14
Aktuelle Studien – III
02.10.2017
DGHO 2017
Thind K et al, Therap Adv Gastroenterol 2017; 10: 168
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Prof. Dr. S. Böck15
Immuntherapie / dMMR – MSI ?
02.10.2017
DGHO 2017
Le DT et al, Science 2017; 357: 409
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Prof. Dr. S. Böck16
Vakzinierung beim PDAC: GVAX
02.10.2017
DGHO 2017
Adapted from hematooncology.com
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DGHO 2017
Le DT et al, J Clin Oncol 2015; 33: 1325
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Prof. Dr. S. Böck18
Aktuelle Studien – VI
02.10.2017
DGHO 2017
Thind K et al, Therap Adv Gastroenterol 2017; 10: 168
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Prof. Dr. S. Böck19 02.10.2017
DGHO 2017
DeSelm CJ et al, J Surg Oncol 2017; 116: 63
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Prof. Dr. S. Böck20 02.10.2017
DGHO 2017
DeSelm CJ et al, J Surg Oncol 2017; 116: 63
A PHASE I/II STUDY OF SEQUENTIAL EPIGENETIC AND IMMUNE TARGETING IN COMBINATION WITH NAB-PACLITAXEL/GEMCITABINE IN PATIENTS WITH
METASTATIC PANCREATIC DUCTAL ADENOCARCINOMA (SEPION) (Siveke / Kunzmann)
Tryptophan Depletion als immunevasiver Mechanismus: IDO1
IDO-vermittelter Tryptophan-Abbau zu Kynureninen ►
Inhibition der T-Zell-Aktivität / T-Zell-Proliferation durch
• Aminosäuredepletion
• Trp downstream Signaling (GCN2-Kinase, „Sensor“
niedriger Aminosäurekonzentrationen)
• Kynurenine ► Treg-Induktion
IDO1 (Indoleamin 2,3-dioxygenase 1):
• katalysiert den Abbau von Tryptophan zu Kynureninen
• Expression: Tonsille, Plazenta, entzündlichen Läsionen
• physiologische Rolle: Regulation von Immunreaktionen Inhibition überschießender T-Zell-
Reaktionen
IDO
Treg´s
(FoxP3+)
• genaue Funktion von IDO in Immunsuppression komplex
• präklinische Daten ► IDO ein zentraler Mechanismus
• IDO-Inhibitoren (Indoximod) als mögliche Immuntherapie
Gajewski TF et al, Nat Immunol 2013; 14: 1014
IDO1
s.c.
Xeno-
grafts
WB
IHC Etablierung
Studienkollektiv
Gemcitabin
+ Erlotinib
Capecitabin
+ Erlotinib Capecitabin
Gemcitabin
Progress
AIO PK0104 Studie
• 281 Patienten – adv. PDAC
• TMA: 66 Patienten
β-Actin
IDO1 CD8 / FoxP3
IHC
+++ / - + / +
++ / +++- / -
+
-
Dr. Kruger (Med3),
Dr. Ormanns (Pathologie);
LMU München
Ergebnisse
OS OS OS
IDO1 CD8 FoxP3
Dr. Stephan Kruger; DGHO 2017, Poster P824
marker p-value
FoxP3+-Infiltrat 0.005
CD8+-Infiltrat 0.001
KPS 0.018
IDO1+ 0.049
Multivariate Cox-Regression (Alter, Grading, KPS)
Kein statistisch signifikanter Zusammenhang
(Kreuztabellen, Chi-Square) zwischen
• IDO1 und FoxP3+
• IDO1 und CD8+
• CD8+ und FoxP3+
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Informativer Patient – Immunologie(Dr. S. Kruger, gefördert durch Friedrich-Baur Stiftung)
Erstdiagnose fortgeschrittenes
Pankreas-Karzinom (PDAC)
1. BE: Whole
PBMC, RNA-
Isolation aus
PBMC, Serum,
Pax-Gene DNA
2 Zyklen FOLFIRINOX
oder
1 Zyklus Gem + nab-Paclitaxel
2. BE: Whole
PBMC, RNA-
Isolation aus
PBMC, Serum
Therapie PD
3. BE: Whole
PBMC, RNA-
Isolation aus
PBMC, Serum
Immun-Aktivierung durch CTx
(insbes. Oxaliplatin/nab-
Paclitaxel?)
FACS-Panel: eingefrorene PBMC
Nanostring: eingefrorene RNA
Kooperation AG Kobold / AG Weigert
DGHO 2017
Prof. Dr. S. Böck 02.10.201725
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Prof. Dr. S. Böck26
Gemcitabin-Resistenz
02.10.2017
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Geller LT et al, Science 2017; 357: 1156
Bakterien exprimieren lange Isoform der Cytidin-Desaminase (CDDL) ?
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Prof. Dr. S. Böck27
• Aktuell:
Bisher keine Evidenz für signifikante klinische Effektivität
einer Immuntherapie beim PDAC, im Alltag kein Stellenwert
• Perspektive: spannendes Thema
=> Monotherapien mit Checkpoint-Inhibitoren werden recht
sicher, im Gegensatz zu anderen Entitäten, nicht zielführend sein
=> vielversprechend sind innovative Ansätze mit neuen
Kombinationstherapien, hier gibt es schon jetzt eine Vielzahl von
Ansätzen, z. B. SEPION Studie der AIO
Take Home
02.10.2017
DGHO 2017