07.07.2019
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Titel der Präsentation ODER des Vortragenden
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Impfempfehlungen bei Immunsuppression
Univ. Prof. Dr. Ursula Wiedermann
Leiterin des Instituts f. Spezifische Prophylaxe u. Tropenmedizin &
Spezialambulanz f. Impfungen der MedUniWien
Kinderspitalgasse 15, 1090 Wien
www.meduniwien.ac.at/tropenmedizin
Univ. Prof. Dr. Ursula Wiedermann
Institut für Spezifische Prophylaxe und Tropenmedizin
Giftiger Samstag, 6.7.2019
[x] Es bestehen KEINE potentiellen Interessenskonflikte bzgl. der Inhalte meines
Vortrags.
Zusatzinformation über letzte 5 Jahre:
Finanzielle Unterstützung/wirtschaftliche Interessen:
(a) Finanzierung von Klinische Studien (Phase I-IV) der
MedUniWien durch folgenden Sponsoren: Pfizer, GSK, Themis
Bioscience; UW ist PI in diesen Studien
(b) Univ. Prof. Dr. Wiedermann-Schmidt: CSO (2015-bis 2018)
von Biotech Immugene Australia zur Entwicklung einer Krebsvakzine
Mitglied des Advisory Boards von Imugene (kein Honorar)
(c) Keine Firmenhonorare für Vorträge, Advisory Boards etc
Offenlegung potentieller Interessenskonflikte
6.7.2019
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Institut für Spezifische Prophylaxe und Tropenmedizin
Problembereiche bei Risikopatienten
• Erhöhtes Infektionsrisiko
• Arten der Impfstoffe: Lebendimpfstoffe versus inaktivierte Impfstoffe
• Sicherheit von Impfstoffen
• Impfen als Trigger für chronisch-entzündliche Prozesse? (MS, LE, RA etc)
• Impferfolg bei Immunsuppression?
• Überprüfung der Wirksamkeit
• Umgebungsprophylaxe als Teil der Impfversorgung
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Infektionsrisiko bei Personen mit chron. Erkrankungen und Immunsuppression
• Generell erhöhtes Infektionsrisiko bei älteren Patienten mit rheumatoiden Erkrankungen
oder anderen chron. Erkrankungen für
• Influenza - Pneumonie und erhöhte Mortalität
• RA, SLE, MS (unter Therapie): Erhöhtes Risiko für Herpes Zoster
• Asplenie: stark erhöhtes Risiko für Pneumokokken-, Meningokokken- Hämophilus
influenzae Infektionen (“overwhelming post-splenectomy infection” – 50%ige Letalität)
• Bei SZT, SLE, HIV: erhöhtes Risiko für HPV assoziierte Erkrankungen (Condylome,
Präkanzerosen, Ca)
• RA-Patienten und TNF-Blocker-Therapie (Infliximab) : 2-10fach höheres Risiko für
Tuberkulose; bei SLE höhere Inzidenz auch für extrapulmonale TB
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Sicherheit von Impfstoffen bei Immunsupprimierten
• Inaktivierte Impfstoffe haben in etwa das gleiche
Sicherheitsprofil in immunsupprimierten und
immunkompetenten Personen
• Lebendimpfstoffe gelten primär immer bei
Immundefizienten als kontraindiziert (Attenuierung ist
relativ – angepasst an die Abwehr des Gesunden!), einzelne
Ausnahmen sind möglich (HIV-Kinder und MMR, VAR) in
Abhängigkeit vom Suppressionsgrad
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Impfungen als Trigger für chronisch-entzündliche Prozesse?
• Evidenz ist prinzipiell gering, um für jeden einzelnen Impfstoff klar
einen Zusammenhang zu verifizieren oder zu negieren
• Vorliegende Metaanalysen bei Multipler Sklerose, Lupus
erythematodes, rheumatoide Arthritis zeigen, dass (inakt.)
Impfungen keinen Trigger darstellen und sollten darum gegeben
werden
• Bei bestimmten Lebendimpfstoffen soll man aber Vorsicht walten
lassen (z.B. Gelbfieber und MS) – Reaktivierung!
Individuelle Nutzen-Risikoabschätzung
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Wirksamkeit von Impfungen
• Unterscheidung zwischen:
• Immunogenicity: Fähigkeit, Antikörperantwort hervorzurufen
• Efficacy: Fähigkeit, den betreffenden vor Erkrankung zu schützen
• Immunogenicity ≠ Efficacy!
• Antikörperantwort bedeutet nicht zwangsläufig Schutz, wird aber oft als Surrogat v.a.
in kommerziellen Tests verwendet
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Beurteilung des Impferfolgs: Titerkontrolle
/ ELISA prä vs post Immunisierung
(pos)
(pos)
FSME ELISA, NT NT > 1:10 ELISA nicht aussagekräftig, variabel je nach Labor
**
*
*
*
*
*
* rountinemäßig
Hepatitis A
RKI EpiBull Nov. 2005, update in Wiedermann et al, 2016
(*)
*
Diagnostische Impfung:DiTet –Titer vor und 1 Monat
nach Impfung - Maß für Immunkompetenz!
Kriterien für die Impfentscheidung
• Patientenspezifisch
• Allgemeinzustand
• Alter
• Laufende Therapie
• Therapiedauer
• Indexerkrankung
• Weitere Grundkrankheiten
• Impfstoffspezifisch
– Lebendvakzine
• Attenuierung
– Inaktivierte Vakzine
• Immunogenität allgemein
• Adjuviert, konjugiert
– Impfvorgeschichte
• Primovakzination
• Revakzination/Boosterung
Grad der Immunsuppression
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Stadien der Immunsuppression: Grad I
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Stadien der Immunsuppression: Grad II
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Stadien der Immunsuppression: Grad III
Wirkmechanismen und Konsequenzen von Immunsuppressiva
Beispiel Biologika
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• Biologika greifen an Zytokinen, Oberflächenrezeptoren, Signaltransduktionsmolekülen oder an Schnittstellen von Immunzellen und div. somatischen Zellen an
• Entstehung von Immunsuppression (unterschiedlichen Ausmaßes, je nach Biologikum und Grundkrankheit)
• Dauer der Immunsuppression abhängig von den Zielstrukturen und korreliert nicht mit Dauer der Behandlung und Halbwertzeit des Biologikums !!
• Erhöhtes Risiko für Infektionen
• Bei rheumatolog. Erkrankungen (RA, SLE) kann Erkrankung per se zu erhöhtem Infektionsrisiko führen, bei anderen in Kombination mit immunsuppressiven Therapien:
• Erhöhtes Risiko für:
• Influenza
• Invasive Pneumokokkenerkrankungen (SLE)
• Herpes Zoster/Varizellen (RA, SLE, anti-TNF)
• HPV (bes. bei SLE)
• TB (bei anti-TNF)
• Hep B Reaktivierung (anti- TNF; anti-CD52)
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Verschiedene Biologika-targets
• TNFαααα-Blocker
• Adalimumab (Humira)
• Certolizumab pegol (Cimzia)
• Etanercept (Enbrel)
• Infliximab (Remicade)
• Golimumab (Simponi)
• Anti-IL-1 und IL-1-R
• Anakinra (Kinaret)
• Canakinumab (Ilaris)
• Anti-IL-6 und IL-6 R
• Tocilizumab (RoActemra)
• Sarilumab (Kevzara)
• Siltuximab (Sylvant)
• Anti-IL-2-R (CD25)
• Basiliximab (Simultect)
• Anti-IL-12/IL-23, IL-23
• Ustekinumab (Stelara)
• Guselkumab (Tremfya)
• Tildrakizumab (Ilumya, Ilumetri)
• Anti-IL-17A-R und IL-17A– Secukinumab (Cosentyx)– Ixekizumab (Taltz)– Brodalumab (Siliq, Kyntheum)
• Anti-CD20– Rituximab (MabThera)– Obinutuzumab (Gazyvaro)– Ibritumomab-Tiuxetan (Zevalin)– Ocrelizumab (Ocrevus)
• Anti-CD52– Alemtuzumab (Lemtrada)
• Anti-CD80/86– Abatacept (Orencia)– Belatacept (Nulojix)
• S1P-Rezeptor-Modulatoren– Fingolimod (Gilenya)
• Bruton-TKI-Inhibitor– Ibrutinib (Zydelig)
• PI3-Kinase-δ-Inhibitor– Idelalisib (Imbruvica)
Biologika: Monoklonale Antikörper (-mab)Rezeptormoleküle (-cept)
• Integrin-Antagonisten– Vedolizumab (Entyvia)– Natalizumab (Tysabri)
• Januskinase-Inhibitoren– Ruxolitinib (Jakavi)– Tofacitinib (Xeljanz)– Baricitinib (Olumiant)
• PDE-4-Hemmer– Apremilast (Otezla)
• BLyS-Hemmer– Belimumab (Benlysta)
• Anti-IL-5 und IL-5-R– Benralizumab (Fasenra)– Reslizumab (Cinquaero) – Mepolizumab (Nucala)
• Anti-IL-4 und IL-13– Dupilumab (Dupixent)
• Komplementinhibitoren– Eculizumab (Soliris)
Small chemical molecules (targetedsynthetic therapy)
Biologika Rheuma Gastroenterolog. Dermatologie Neurologie
anti-TNF-ααααInfliximab (Remicade)Etanercept (Enbrel)Adalimumab (Humira)Golimumab (Simponi)Certulizumab-Pegol (Cimzia)
RA, PsA, AS M.Ch, Co.u. Ps, Pyodermagangraenosum
Zerebr. Vakulitis (zV), Neurosarkoidose
anti-IL-1Anakinra (Kineret)
RA
anti-IL-6Tocilizumab (RoACTEMRA)
RA
anti- IL-12/IL-23Usetkinumab (Stelara)
PsA Ps
anti-IL-17Secukinumab (Cosentyx)
Ps
Co-StimulationsblockadeAbatacept (Orencia)
RA
Integrin anti- αααα4ββββ7Vedolizumab (Entyvio)
M.Ch, Co.u.
Integrin anti-αααα4Natalizumab (Tysabri)
MS
B- Zellen (anti-CD20, CD-22)Rituximab (MabThera)Belimumab (Benlysta)
RA, SLE, Vaskulitis
Pemphigus vulgaris MS, zV, Neuromyelitis optica
B/T-Zellen (anti-CD52)Alemtuzumab (Lemtrada)
MS
Zytokine
T-Zellen
B-Zellen
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Beispiele für „Targeted Therapies“ in der Onkologie
Anti-CD-20 Rituximab
Obinutuzumab
Ofatumumab
Ibritumomab-Tiuxetan
Ocrelizumab
Tyrosinkinasehemmer (TKI) Cituximab
Gefitinib
Erlotinib
Erlotinib
Imatinib
Dasatinib
Nilotinib
Bosutinib
Ponatinib
Januskinase-Hemmer Ruxolitinib
Anti-VEGF Bevacizumab
Anti-HER-2 Trastuzumab
Checkpoint Inhibitoren Ipilumimab
Nivolumab
…reichen von „gar nicht suppressiv“ (check point Inhibitoren) über „systemisch kaum suppressiv“ (Bavacizumab, Herceptin) bis „stark immunsuppressiv“ (Rituximab)
unte
rsch
iedl
ich
supp
ress
ive
Wirk
unge
n
-
++
Wirkung von mAK auf B-ZellenBeispiel: Rituximab (oder andere anti-CD20 AK)
Eliminationvon B-Zellen und unreifenB Zellen/Vorläufer:Immunsuppression für Monate!
Teilregenerationfrühestens nach 6-8 Monaten
Komplette Regenerationerst nach ca 1 (-2) Jahr !!
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Vorgehensweise beim Impfen:1. bevorzugtes Impfen vor Therapiebeginn
Organisationseinheit
Titel der Präsentation ODER des Vortragenden
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• Möglichst früh im Krankheitsverlauf, i.e. mit Diagnosestellung
(solange keine oder geringe Immunsuppression)
• Impfstatuserhebung und alle nötigen Impfungen entsprechend des
österr. Impfplans
• Grundimmunisierungen bes. vor immunsuppressiver Therapie (Booster
auch während Therapie möglich)
• Inaktivierte Impfungen: spätestens (!) 2 Wochen vor Therapiebeginn
• Lebendimpfungen: spätestens (!) 4 Wochen vor Therapiebeginn
• Umgebungsprophylaxe (Familie, alle Kontaktpersonen, HCWs)
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Vorgehensweise beim Impfen:2. bei laufender Therapie
Inaktivierte Impfstoffe:
• Bedenkenlos bei Grad I
• Prinzipiell sicher und applizierbar unter Grad II und Grad III ( z.B. Biologikatherapie)
• Generell keine Unterbrechung oder Zeitabstand zwischen Therapie und Impfung
Ausnahmen:
• Abatacept (a-CD80/86): kurz vor Abatacept Administration, da 2 Wo nach Therapie
schlechteres Impfangehen beobachtet
• Rituximab (a-CD20): 6 Monate nach Therapie bei Booster; 12 Monate bei Erstimpfung
• Boosterimpfungen zeigen bessere Immunogenität als Primovakzinierung: daher alle
Erstimpfungen vor Therapie und bei möglichst geringer Immunsuppression
• Überprüfung des Impfschutzes via Titeranalyse (wenn verfügbar) 4-6 Wochen nach
Impfung
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Pneumokokkenimpfung bei Autoimmunerkrankten unter MTX und anti-TNF-α
Gelinck, L et al, 2008, Vaccine
Kombination von MTX und anti-TNF-αvermindertImpfantwortendrastisch
Influenzaimpfung bei Autoimmunpatienten (RA, M.Crohn) unter anti-TNFαTherapie
Signifikant niedrigere Immunantworten bei anti-TNF-α Therapie(Dosis Frage und Dauer des Impfschutzes nicht in Publikation
angesprochen).Gelinick L et al, 2008, Ann Rheum Dis
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FSME Grundimmunisierung bei immunsupprimierten Patienten mit RA: Alter zusätzlicher Risikofaktor für schlechtere Impfantwort
Brodin Hertzell K et al, Vaccine 2015
• Deutlich reduzierte Seroprotektion unter MTX und a-TNF-α, • Alter > 60 zusätzlicher Risikofaktor für schlechtere Immunantwort • Standardimmunisierungsschema nicht ausreichend für verlässlichen Impfschutz• Grundimmunisierung in früherem Lebensalter und vor Therapiebeginn
Medium Alter:58JFSME 3x < 60JFSME 4x > 60JNT nach 1 Mo
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Lebendimpfstoffe:
• Grad I: alle Lebendimpfungen möglich (Ausnahme: LAIV > 18J; MMRV keine Daten)
• Grad II: MMR, V/Zoster: bei HIV (CD4 >200, >15%), chron. Inflamm. Erkr. mit Nierigdosistherapie und stabilen Zustand, Asplenie; Gelbfieber nach Nutzen-Risikoabwägung
• Grad III: Generell Kontraindiziert
Impfen nur bei Unterbrechung der Therapie nach Intervall
Berechnung des notwendigen Intervalls zu Impfung:
Grundregel für Berechnung der Wirkdauer eines Arzneimittels: 4-6 x HWZ (Serumlevel)
Bei Antikörpern: ca 14 Tage HWZ im Serum: i.e. ~ 3 Monate
Problem: fehlender Serumlevel bedeutet nicht Wirkungsverlust, da AK auf gewebsständigen Zellen gebunden sein können oder Zellen eliminiert wurden und neu gebildet werden müssen:
Beispiel Rituximab: Teilweise Regeneration von B –Zellen nach 6-8 Monate; komplette Regeneration ca 1 (-2) Jahr!!
Vorgehensweise beim Impfen:2. bei laufender Therapie
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Organisationseinheit
Titel der Präsentation ODER des Vortragenden
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Zeitraum zwischen Therapie Absetzen und Lebendimpfung
ErneuterTherapiebeginn nach Lebendimpfung: nach 4 Wochen
WICHTIG !!!!Alle Kontaktpersonen und Haushaltsmitglieder MÜSSEN ebensolaut Österr. Impfplan geimpft sein!!!!!!!
Organisationseinheit
Titel der Präsentation ODER des Vortragenden
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Krebs führt zu Immunosuppression
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Tumor Therapy
Immune escape
Phenotype switchM1 M2
B cell + T cell responses
MDSCs
IL-4, IL-14
Tregs
Immunosupressive + myelosuppressivechemotherapy
Surgery
Anasthesia
Radiation
Th1 Th2
Wie ist der Schutz gegen VPD?
Höhere Suszeptibilität für Infektionen!
ISPTM Meeting, 04.03.2019
Organisationseinheit
Titel der Präsentation ODER des Vortragenden
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Impfversorgung von Krebspatienten
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Organisationseinheit
Titel der Präsentation ODER des Vortragenden
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Influenzaimpfung bei Brustkrebspatientinnen mit Chemotherapie
Influenzaimpfung bei Brustkrebspatientinnen: Frühe Impfung: 4 Tage nach Chemobeginn; Späte Impfung: 16 Tage nach Chemobeginn; Gesunde Kontrollen (Meerveld-Eggink et al, Annals of Oncology, 2011 und 2013)
Patienten unter Chemo haben signifikant niedrigere Immunantworten als Gesunde;Früher Beginn führt zu höheren Immunantworten als später Beginn. Aber beachtlicher
Anteil an Patienten bildet schützende Antikörper.
HI ≥40 Früh Spät Gesund
H3N2 65% 50% 100%
H1N1 45% 33% 76%
B/
Brisbane
45% 33% 67%
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Organisationseinheit
Titel der Präsentation ODER des Vortragenden
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Organisationseinheit
Titel der Präsentation ODER des Vortragenden
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Impfvorgehen bei Stammzelltransplantionen(autolog oder allogen): zB Multiples Myelom
• Empfänger und Spender sollen vor SZT entsprechend dem österr. Impfplan geimpft
werden (Totimpfstoffe bis 2 Wochen, Lebendimpfstoffe bis 4 Wochen vor
Transplantation)!!!!!
• Nach SZT (Grundimmunisierung nötig): Totimpfstoffe nach 3-6 Monaten;
Lebendimpfstoffe ab 24 Monaten
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Organisationseinheit
Titel der Präsentation ODER des Vortragenden
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Impfempfehlungen VOR Organtransplantation (unter chron. Organkrankheit)
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• Inaktivierte Impfstoffe: so früh wie möglich im Erkrankungsprozess
entsprechend dem Österr. Impfplan
• spätestens 2 Wo vor SOT
• Lebendimpfstoffe: spätestens 4 Wochen vor Transplantation
• Bei Herz/Lungenerkrankungen: bes. Pneumokokken, Influenza
• Chron. Nierenerkrankungen: bes. Hep B (40 µg)
• Lebererkrankungen: Hep A/B
• Vor jeder SOT : HPV, weil danach erhöhtes Risiko für HPV assoziierte
Erkrankungen
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Impfempfehlungen NACH Organtransplantation (unter immunsuppressiver Therapie)
• Alle inaktivierten Impfstoffe 2-6 Monate nach SOT möglich (bei Erhaltungsdosis
der Immunsuppression):
• DiTetPolioPert
• Influenza
• Pneumokokken
• HepA/B
• FSME
• ABER: Wirkung kann geringer sein!! Bevorzugt: Auffrischungsimpfungen
• Alle Lebendimpfungen kontraindiziert!!!
• Ausnahme: Varizellen bei Kindern mit Leber- und Nierentransplantation
nach 3 Jahren
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Impfen VOR anti-CD20 Therapien(z.B. Multiple Sklerose, RA, hämatolog. Malignome)
Organisationseinheit
Titel der Präsentation ODER des Vortragenden
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• 1. Überprüfung von MMR und Varizellen AK
• 2. Überprüfung/Auffrischung von DiTetPert, Hep A/B, FSME
• Pneumokokkenimpfung: PCV13 nach 8 Wochen PPV23
• Meningokokken: Men B 2x (Abstand 1Monat), Men 4 fach
• Hämophilus influenzae B
• Herpes Zoster inaktiviert (cave: Ö nicht verfügbar, Import)
Wenn die Therapie nicht unterbrochen werden kann und der Patient MMR/V seronegativ ist…
• Haushaltsmitglieder, Kontaktpersonen, behandelndes Personal müssen
über einen aktuellen Impfstatus verfügen – besonders gegen MMR,
Varizellen und Influenza
• Bei Masernkontakt soll so rasch wie möglich eine IG Gabe innerhalb
von 2-6 Tagen erfolgen (z.B. Beriglobin; Gammanorm)
• Bei Varizellenkontakt soll so rasch wie möglich – bis zu 10 Tagen - ein
Varizellen Ig (Varitect) gegeben werden; Beobachtung bis zu 1 Monat
• Bei Zeichen von Varizellen oder Herpes Zoster Erkrankung sofortige
antivirale Medikation
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Organisationseinheit
Titel der Präsentation ODER des Vortragenden
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Musterkrankenordnung der Krankenkassen
Danke für Ihre Aufmerksamkeit
Organisationseinheit
Titel der Präsentation ODER des Vortragenden
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