AllergenspezifischeImmuntherapie
Caroline Roduit Universitäts-Kinderklinik Zürich und OKS St.GallenCenter for Allergy Research and Education (CK-CARE)[email protected] November 2017
Ø Wird seit etwa 100 Jahren als Desensibilisierungs-Therapie eingesetzt.
AllergenspezifischeImmuntherapie(SIT)
Lancet June 1911
Ø SITbehandeltsowohldieSymptomealsauchdieliegendenUrsachen derallergischenErkrankungen.
Ø DieeinzigeBehandlungmitlangfristigklinischerRemission
Ø SublingualeImmuntherapie(SLIT)undsubkutaneImmuntherapie(SCIT)sinddiezweihauptsächlichenBehandlungsarten.
AllergenspezifischeImmuntherapie(SIT)
Immuntherapie:1/Mechanismus
Frage:FolgendeimmunologischenVeränderungenzeigensichwährendeinerspezifischenImmuntherapieAUSSER?
A)AbnahmevonIL-4 B)ZunahmevonIL-10
C)AbnahmevonTreg D)ProduktionvonIgG4
Bei Immuntherapie:• Allergenexposition in hoher Dosis
führt sowohl zu einer Switch der Th2-Antwort in Richtung einer Th1-Antwortals auch zur Generierung von T-regZellen.
• Die Cytokine IFN-γ, IL-10 und TGF-βinduzieren ein Switching der B-ZellAntwort zugunsten von IgG4Antikörpern und die IgE-vermittelteAntigen-Bindung anAntigenpräsentierende Zellen wirdgehemmt.
Immuntherapie:1/Mechanismus
Robinson DS, Larché M, Durham SR. Tregs and allergic disease. J Clin Invest. Nov. 2004
Allergenspez. Immuntherapie Szenarien & SCIT praktisch
à Gruppe1Fallvignette1
à Gruppe2Fallvignette2
à Gruppe3Fallvignetten3aund3b
à Gruppe4Fallvignetten4aund4b
à Gruppe5erhältSpritzen,NaCletc.fürsubkutane
Injektionbeiderallergenspez.Immuntherapie
Zugewiesen mit der Frage nach einer spezifischen Immuntherapie.
Anamnese: • Rhinokonjunktivitis mit starker Symptomatik im Mai und Juni seit dem
Alter vom 5 Jahren• Therapie mit Aerius und Avamys
Befunde beim Kinderarzt•Blutentnahme: spez. IgE: D. farinae 44.90 kU/l, D. pter. 33.70 kU/l, Birke 8.58 kU/l, Esche 5.97 kU/l, Gräser 90.20 kU/l, Beifuss 0.39 kU/l
àRichtige Abklärung?àIndikation für spezifische Immuntherapie? Wenn ja, welche?
Fall 1 – Flurin, 9 Jahre
Immuntherapie:2/Indikationen
Ø Patienten mit IgE-vermittelten allergischen Erkrankungen (mit nachweisbarer Sensibilisierung):
- Saisonale allergische Rhinitis - Perenniale allergische Rhinitis- Allergisches Asthma- Insektengiftallergie - Atopische Dermatitis- Nahrungsmittelallergie: in Ausarbeitung
Ø «Die Indikation zur spezifischen Immuntherapie sollte durch einen Allergologen gestellt werden» Die Durchführung kann beim HA/KA erfolgen.
Ø Gegen klinisch relevante Allergene
Ø Verfügbarkeit von standardisierten Allergenextrakten
Ø Bei hohem Leidensdruck, Beschwerdenzunahme, Medikamentenbedarf
Ø seit 2-3 Jahren Beschwerden
Ø Alter ≥ 5J
Ø Patientenauswahl
Immuntherapie:2/Indikationen
Eur J Clin Invest 2009
Birke-Pollenextrakte von verschiedenen Herstellern sind verschieden bezüglich individueller Allergene
Zugewiesen mit der Frage, ob bereits desensibilisiert werden kann.Anamnese: • Schon als Kleinkind, hatte Max Schnupfen.• Im Sommer Rhinitis und geschwollene Augen. • Verweigert Nasenspray.
àIndikation für spez. Immuntherapie? Wenn ja, welche?àSpezifische Massnahmen?
Fall 2 – Max, 3½ Jahre
25. November2016 / Immuntherapie / 16
Ø Mutter ist Ärztin und fragt an,ob schon jetzt mit einer SITbegonnen werden könne, um einemEtagenwechsel vorzubeugen.
• Multizentrisch,kontrolliert&randomisiertStudie:PAT(PreventiveAllergyTreatment)• 205Kinder(6-14Jahrealt)mitGräser- und/oderBirken-induzierterAllergischer
Rhinoconjunctivitis.3JahreSCITBehandlung.Evaluationnach3,5&10Jahren.
Immuntherapie:3/Wirksamkeit:SCIT&allerg.Rhinitis
Jacobsen L. Allergy 2007
-> vermindertes Asthmarisiko Möller C, et al. JACI 2002Jacobsen L, et al. Allergy 2007
- PATStudie,151Teilnehmer,zwischen6-14Jahrealt,mitGras- und/oderBirken-Pollenallergie
- randomisiertüber3JahreSCIToderKontrollgruppe
Immuntherapie:4/SCITsekundärePrävention
Kontrollenach3Jahren Kontrollenach10Jahren
Novembre E. et al. JACI 2004
- 113Kinder5-14JahrmitGräserallergie- SLITmitGräserTropfen
Immuntherapie:4/SLITsekundärePrävention
Nieto, A et al. Pediatric Allergy and Immunolgy 2014
• There is some data to suggest that AIT may prevent the development of asthma in patients with AR
• The evidence so far is weak regarding a possible preventive effect on development of new sensitisations and firm conclusions can not be made
AR AR symptoms
KeyMessages:
Ø AllergenspezifischeImmuntherapie(SIT)induziertallergenspezifischeToleranz
Ø DieWirkungeinerSITistnachAbsetzenpersistierendundpräventivaufdieEntwicklungvonAsthma
Ø DiehäufigstenTherapieformensindsubkutan(SCIT)odersublingual(SLIT)
Ø Wunsch des Patienten
Ø Verfügbarkeit des Extraktes
Ø Compliance des Patienten (1/3 der Kinder: Therapieabbruch innerhalb der ersten Monate wurde bei SLIT beobachtet1)
Ø Wirksamkeit des Präparates (keine methodisch aussagekräftigen Studien, Wirksamkeiten SCIT und SLIT)
Ø sekundärpräventiver Effekt (Asthma)
1 Seidenberg J et al. J Investig Allergol Clin Immunol 2009
WelcheVerabreichungsformenderSIT?
Ø beiniedrigerbismoderaterEvidenzstufeerreichtSCITeinebessereSymptomreduktion(AsthmaundAR)alsSLIT.
Stephen R. Durham, Martin Penagos. JACI 2016
WelcheVerabreichungsformenderSIT?
Cox L. et al. J AlIergy Clin: in Practice March/April 2014
Immuntherapie:VergleichvonCompliance:SLITvsSCIT
SLIT SCIT
WelcheVerabreichungsformenderSIT?
Efficacy ++Safety ++Compliance +
Efficacy +++Safety +Compliance ++
a. PetershateinenTerminfürseine„xte“allergenspez.Immuntherapiespritze.InderPraxisistallesdafürbereitgestellt.PeteristnichtzeitgerechtzumTermingekommen.AucheinehalbeStundespäteristernochnichtinderPraxiserschienen.Telefonischkannmanniemandenerreichen.ErhatdenTerminvergessen.
à wasnun?
b. ChiarahatheuteNachmittageinenTerminfürdieallergenspez.Immuntherapie.IhreMutterruftdeswegeninderPraxisan– d.h.weilChiaraerkältetistunddieMutternichtweiss,obChiaratrotzdemzursubkutanenInjektionkommensollodernicht.
à mussderTerminverschobenwerden?à Wennja,aufwann?
Fall 3
When the treatment has been interupted:• Aufdosierungsphase:
- bis2Wochen:Steigerungmöglich- >2-3Wochen:WiederholungderletztenDosis- 3-4Wochen:Reduktionauf1/2derletztenDosis- >4Wochen:NeubeginnmitFlasche1!
• Erhaltungsphase:- bis8Wochen:nochange- >8-10Wochen:Reduktionauf3/4derletztenDosis- >10-12Wochen:Reduktionauf1/2derletztenDosis- >12-14Wochen:Reduktionauf1/4derletztenDosis- >14-16Wochen:Reduktionauf1/10derletztenDosis- >16Wochen:NeubeginnmitFlasche1!
NacheinerReduktionwirddieDosiswiederumbiszurErhaltungsdosisgesteigert,Injektionsintervallenvon7(bis14)Tagen.
Immuntherapie:SCIT
WiewirddieImmuntherapiedurchgeführt?
-> Die Erhaltungs-Injektionen bei Immuntherapie werden üblicherweise einmal im Monat durchgeführt
-> Bei der Sublingualen Immuntherapie wird das Allergen täglich verabreicht
Der Ablauf besteht in der stufenweisen, ansteigenden Verabreichung einer bestimmten Allergen-Dosis und der Fortsetzung mit einer Erhaltungsdosis welche das Immunsystem dazu bringt, die Substanz zu tolerieren
Allergen-Verabreichung 3 bis 5 Jahre
Aufdosierungsphase Erhaltungsphase
Symptome
Immuntherapie:SCITPerennial:- SaisonaleundperennialeInhalationsallergene
Ø Aufdosierungsphase- 1x/Wocheüber3-4Monate- inderRegelimHerbst(MöglichkeitdesCluster-Verfahren)
Ø Erhaltungsphase- 1x/Monatüber3Jahre
Präsaisonal:- SaisonaleInhalationsallergene
Ø BeginnderTherapiemindestens2-3MonatevordemzuerwartendenPollenflug,inderRegelimHerbst
Ø 1x/Woche(insgesamt7-10Injektionen).TherapieinRegel3Jahre
Native Allergene Allergoide
- Die Allergoide werden von IgE weniger gut erkannt (weniger B-Zell Epitope -> reduzierte IgE Bindung).
- Die T-Zell Epitope bleiben für die Immunomodulation notwendig.
- Es entsteht ein hochdosiertes Allergen.
Chemisch modifizierte
Allergene, zB mit formaldehyde.
Immuntherapie:SCIT
Tabletten
Ø DirektnachEinnahmederTablette(MinutenbisStunde).
Ø MildeReaktion(bei75%):JuckreizimMundundOhren,GefühlvonReizungimHals,NiesenundSchwellungimMund.GeheneineWochenachBeginnzurück.
Ø ErsteEinnahmeunterärztlicherAufsichtmit30Min.Überwachung
Ø SystemischeReaktionensindbeschrieben(deutlichselteneralsbeiSCIT)
Immuntherapie:SLIT Nebenwirkungen
T. Ankermann. Monatsschrift Kinderheilkunde 2013 / Pfaar O. et. al. Allergo J Int 2014
Immuntherapie:6/Kontraindikationen
1) Beta-Blocker: Erhöhung Risiko von bronchialer Obstruktion und im Notfall, Adrenalintherapie weniger effektiv. ACE-Hemmer: Kontraindikationen für eine SIT mit Insektengift. Fallberichte: Einnahme von ACE-Hemmern während der SIT anaphylaktische Reaktionen verstärkt.
1)
a.SandrakommtzurerneutenInjektion.Dabeierzähltsie,dasssienachderletztensubkutanenInjektion/nachdemletztenTermineineSchwellunghatte,diesichzuhauseaufeinenDurchmesservon11cmvergrösserte.WassollnuninderPraxisgemachtwerden?àWiesollineinersolchenSituationweiterfortgefahrenwerden?WasfürFragenwolltIhrbeantwortethaben?
b.MaxkommtregelmässigzurMilben-ITbeiallergischemAsthma.AmTagderInjektionhatteer,bevorerzurDesensindiePraxiskam,beieinerAnstrengungkurzAsthmabeschwerden.BisjetztistdieITimmergutgegangenundMaxhattekeinerleiProbleme.àWiesollbeieinemsolchenFallvorgegangenwerden?
Fall 4
• Kein Sport 1 Stunde vorher und für den Rest des Tages nach der Injektion
• Erhöhtes Risiko bei begleiteten Infekten
• Fragen nach Verträglichkeit der letzten Injektion
• Symptomatische Rhinokonjunktivitis, Asthma?
• Falsche Dosierung und Abstand, falsche Lösung?
• Intravasale Injektion?
• „Reduktion“ unter Antihistaminika-Prophylaxe ohne Beeinflussung des Therapieerfolges
Immuntherapie:SCITNebenwirkungen
•LokaleReaktion:25– 80%.
• SystemischeReaktion:5-7%:normalerweiseinnerhalb30MinutennachInjektion(durchzuführennurimmedizinischenSetting).
-Todesfälle:1auf2.5MillionenInjektionen
->Patientenmindestens30Minutenüberwachen
Immuntherapie:SCITNebenwirkungen
• Asthmamusssehrguteingestelltsein!
Immuntherapie:SCITNebenwirkungen
Pfaar O. et. al. SIT-Leitlinie Allergo J Int 2014
• Ausrüstung:
- Stethoskop und Blutdruck-Manschette- Material für intravenöse Verabreichung- Sauerstoffmaske- Adrenalin - Antihistamin IV and oral- IV Steroide- Bronchodilatoren
Immuntherapie:SCITNebenwirkungen
Wie weiter?
- abhängig vom Schweregrad der Reaktion
- abhängig von Ursache
-> bei lokalen Reaktionen: - Dosisreduktion (50% der letzten Dosis oder zurück auf die letzte Dosis)
-> bei systemischen Reaktionen: - Reevaluation der Indikation der SIT (max 10-20% der letzten Dosis)- Absprache mit Allergologen
Immuntherapie:SCITNebenwirkungen