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Hyponatriämie, SIAD,
und die ‚Vaptane‘, eine neue Arzneimittelgruppe
PD Dr. med. Klaus Mörike
Universitätsklinikum Tübingen Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Abteilung Klinische Pharmakologie
Fallvorstellung Medizinische Universitätsklinik
12. August 2008
Fallbericht
Herr S.L., 76 Jahre, am 11.03.2008 überwiesen vom Hausarzt
Anamnese: unklarer Gewichtsverlust (10 kg in ca. 12 Tagen),Appetitlosigkeit, Durchschlafprobleme, Atemgeräusche,Bronchialinfekt vor 6 Wochen,Ex-Nikotinabusus 40 py
Körperl. Befund: exspirator. Giemen bds., Hyperpigmentierung der Handinnenflächen
CT: V.a. auf zentrales Bronchialcarcinom T3 N3 M1, ausgeprägte Lebermetastasierung, multiple retroperitoneale und pararenale Metastasen,Knochenmetastase re. Os ilii.
Bronchoskopie: exophytischer, kontaktvulnerabler Tumor mit subtotaler Stenosierung am Abgang des Mittellappenbronchus re.
Leberpunktion: kleinzelliges neuroendokrines Carcinom
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Fallbericht
NSE 427 µg/l (<12,5)Cytokeratin-Frag. 19 6,9 µg/l (<3,3)
Natrium Serum 121 mmol/l (136 - 148)Osmolalität Serum 254 mOsm/kg (275 - 300)Osmolalität Urin 828 mOsm/kg (50 - 1400)Chlorid Serum 86 mmol/l (96 - 110)Kalium Serum 4,3 mmol/l (3,5 - 4,8)
GOT/AST 80 U/l (<50)GPT/ALT 62 U/l (<50)LDH 621 U/l (<250)˼-GT 291 U/l (<60)Bilirubin 0,8 mg/dl (<1,1)
Hyponatriämie bei Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion
Klin. Chemie
Fallbericht
Flüssigkeitsrestriktion,1. Zyklus Chemotherapie (Carboplatin und Etoposid), Entlassg 18.03.08
20.03.08 Wiedereinweisung wg. Na+ 107 mmol/l,Pneumonie bei Aplasie (Leukoz. 190 µl-1), Thrombozytopenie 16.000 µl-1
Flüssigkeitsrestriktion auf 1,5 l/d,Substitution mit hyperosmolarer NaCl-Lösung,darunter langsamer Anstieg der Na+-Serumkonzentration,G-CSF, antibiotische Therapie,
4/08: 2. Zyklus Chemotherapie (Carboplatin und Etoposid),
31.05.2008 erneute Aufnahme zunehmende Vigilanzminderung, Verwirrtheit, Na+ 137 mmol/lpoststenotische Pneumonie, Autoimmunthrombozytopenie
antibiotische Therapie, Entlassung 17.06.08
Verlauf
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Hyponatriämie
Häufigste Elektrolytstörung bei hospitalisierten Patienten:
<135 mmol/l bei 15-22% bei hospitalisierten, 7% bei ambulanten Patienten
<130 mmol/l bei 1-7% bei hospitalisierten Patienten
Ellison DH, Berl T: The syndrome of inappropriate antidiuresis. N Engl J Med 356, 2064-72 (2007)
Yeates KE, Singer M, Morton AR. Salt and water: a simple approach to hyponatremia. CMAJ 170, 365-369 (2004)
Symptome bei Hyponatriämie
- Kopfschmerz
- Lethargie
- Schwindel
- Ataxie
- Verwirrtheit
- Psychose
- Krampfanfälle
- Koma
- häufig keine Symptome
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Hyponatriämie
Ellison DH, Berl T: The syndrome of inappropriate antidiuresis. N Engl J Med 356, 2064-72 (2007)
Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH)
SIADH ist die häufigste Ursache einer Hyponatriämie.
Aber Hyponatriämie tritt oft auch in Verbindung mit ECF-Volumendepletionauf.
SIADH wurde erstmals bei Patienten mit Bronchialcarcinom beschrieben, bei denen ein physiologischer Stimulus für die ADH-Freisetzung fehlte (‚inadäquate‘ ADH-Sekretion).
Antidiuretisches Hormon (ADH) = Arginin-Vasopressin (AVP).
Zunächst Annahme, dass AVP-Sekretion bei SIADH unabhängig von der Plasma-Osmolalität erfolgt. Dies trifft bei etwa einem Drittel der SIADH-Patienten zu.
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Schwartz WB, Bennett W, Curelop S, Bartter FC: Am J Med 23, 529-42 (1957)
Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH)
Erstbeschreibung
Seiderer J, Rust C, Menth M, Pusl T, Jung M: Vigilanzminderung und ausgeprägte Hyponatriämie bei einer 67-jährigen Patientin. Internist 47, 623-8 (2006)
Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH)(Schwartz-Bartter-Syndrom)
pathologisch erhöhte ADH-Sekretion
mit Wasserretention und Verdünnungshyponatriämie
Diagnostisch wegweisend:
Hyponatriämie + Hypoosmolarität des Serums
+ Hyperosmolarität des Urins
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Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH)bzw.
Syndrom der inadäquaten Antidiurese (SIAD)
Nicht alle SIADH-Patienten haben erhöhte AVP-Serumkonzentrationen
→ ‚Syndrom der inadäquaten Antidiurese (SIAD)‘
Inadäquate Antidiurese + exzessive Wasseraufnahme durch nicht-osmotische Stimuli
→ Hyponatriämie
Ellison DH, Berl T: The syndrome of inappropriate antidiuresis. N Engl J Med 356, 2064-72 (2007)
Typen des Syndroms der inadäquaten Antidiurese (SIAD)
Typ A: unregulierte AVP-Sekretion
Typ B: erhöhte Basal-Sekretion trotz normaler Regulation durch Osmolalität
Typ C: „reset osmostat“
Typ D: AVP nicht messbar
normale AVP-Plasmakonzentration
Ellison DH, Berl T: The syndrome of inappropriate antidiuresis. N Engl J Med 356, 2064-72 (2007)
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Syndrom der inadäquaten Antidiurese (SIAD)
Ursachen
Maligne Erkrankungen
Lungenerkrankungen
ZNS-Erkrankungen
Arzneimittel
angeborene (gain-of-function-Mutationen im Vasopressin-V2-Rezeptor)
idiopathische
vorübergehende (Ausdauerübungen, Allgemeinnarkose, Übelkeit, Schmerz, Stress)
Ellison DH, Berl T: The syndrome of inappropriate antidiuresis. N Engl J Med 356, 2064-72 (2007)
Seiderer J, Rust C, Menth M, Pusl T, Jung M: Vigilanzminderung und ausgeprägte Hyponatriämie bei einer 67-jährigen Patientin. Internist 47, 623-8 (2006)Dendorfer U, Mann J: Volumen- und Elektrolytstörungen bei medikamentöser Therapie. Internist 47, 1121-8 (2006)Liechti ME, Mathys J: Komatöses Zustandbild bei 21-jährigem Partygänger. Internist 44, 215-8 (2003)Reynolds RM, Seckl JR: Hyponatremia for the clinical endocrinologist. Clin Endocrinol 63, 366-374 (2005)
Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH)
Auslösende (Arznei-)MittelOpiate
Barbiturate
Antidepressiva SSRI Fluoxetin, Sertralin, Citalopram, Paroxetin
Trizyklika Amitriptylin
MAO-Inhibitoren Moclobemid, Selegilin
Antikonvulsiva Carbamazepin, Oxcarbazepin, Lamotrigin
Neuroleptika Butyrophenone Haloperidol
Phenothiazine Thioridazin
Thioxanthene Thiothixen
Dopaminagonisten Bromocriptin
Dopaminantagonisten Metoclopramid
Analgetika nichtsteroidale Antiphlogistika, Paracetamol
Fibrate Clofibrat
Sulfonylharnstoffe
Protonenpumpenhemmer Omeprazol
Chemotherapeutika Vinca-Alkaloide, Cisplatin, Cyclophosphamid, Ifosamid
Exogene Hormonzufuhr Vasopressin, Desmopressin, Oxytocin
Drogen MDMA (‚ecstasy‘), GHB (‚liquid ecstasy‘)
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Syndrom der inadäquaten Antidiurese (SIAD)
Diagnose
Ellison DH, Berl T: The syndrome of inappropriate antidiuresis. N Engl J Med 356, 2064-72 (2007)
Syndrom der inadäquaten Antidiurese (SIAD)
Diagnose
Ellison DH, Berl T: The syndrome of inappropriate antidiuresis. N Engl J Med 356, 2064-72 (2007)
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SIAD
(1) Beseitigung der auslösenden Ursache
(2) Beurteilung der Dringlichkeit: Schwere, Dauer, Symptome ja/nein
Akute (<48 h) symptomatische Hyponatriämie:
Anheben der Na+-Serumkonzentration um 1-2 mmol/l/h durch NaCl 3% Infusion, in den ersten 24 h um nicht mehr als 8-10 mmol/l, Furosemid (?).
Reduzierte Korrekturgeschwindigkeit, wenn die neuro-logischen Symptome der Hyponatriämie verschwinden.
Behandlung
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SIAD
Hyponatriämie von langer oder unbekannter Dauer:
Wenn Na+-Korrektur >12 mmol/l/24 h, Risiko der osmotischen Demyelinisierung:
Zentrale pontine und extrapontine Myelinolyse:
Zunächst Lethargie und affektive Störungen, dann Mutismusoder Dysarthrie, spastische Quadriparese, Pseudobulbärlähmung.
Deshalb langsamere Korrektur: 0,5 –1,0 mmol/l/h, max. 8 mmol/l/24 h und 18 mmol/l/48 h,
Häufige (alle 2-3 h) Kontrollen, evtl. CT (Hirnödem)
Behandlung
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SIAD
Asymptomatische Patienten mit chronischer Hypo-natriämie:
Langsame Korrektur.
Flüssigkeitsrestriktion, nach Abschätzung aufgrund der Urin- und Plasma-Elektrolyte.
Demeclocyclin 2 x 300-600 mg/d. Hemmt AVP-Wirkung, →nephrogener Diabetes insipidus. Effekt variabel, nephrotoxisch. Li+ nicht mehr empfohlen.
Conivaptan (Vaprisol®), FDA-Zulassung für euvolämische (2005) und hypervolämische (2007) Hyponatriämie.
Behandlung
Ellison DH, Berl T: The syndrome of inappropriate antidiuresis. N Engl J Med 356, 2064-72 (2007)
Ellison DH, Berl T. The syndrome of
inappropriate antidiuresis. N Engl J Med 356,
2064-72 (2007)
Behandlung der
Hyponatriämie
bei SIAD
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Abbott R, Silber E, Felber J, Ekpo E: BMJ 331, 829-830 (2005)
Osmotic demyelination syndrome
Lesson of the week
42-j. Patient, chron. Alkoholismus, Hyponatriämie 105 mmol/l, 212 mOsm/kg, korrigiert mit NaCl 0,9% auf 119 mmol/l (nach 18 h) bzw. 132 mmol/l (am 4. Tag).
10 Tage nach Aufnahme:
Decaux G, Soupart A, Vassart G: Non-peptide arginine-vasopressin antagonists: the vaptans. Lancet 371, 1624-32 (2008)Bankir L: Antidiuretic action of vasopressin: quantitative aspects and interaction between V1a and V2-receptor-mediated effects. Cardiovasc Res 51, 372-90 (2001)
Arginin-Vasopressin
reguliert die Osmolalität durch Kontrolle von Urin-Volumen und –Zusammensetzung,
wird sezerniert als Antwort auf
- ↑ Plasma-Osmolalität (sehr empfindlicher Stimulus),
- ↓ Plasma-Volumen (weniger empfindlicher Stimulus)
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Decaux G, Soupart A, Vassart G: Non-peptide arginine-vasopressin antagonists: the vaptans. Lancet 371, 1624-32 (2008)
Arginin-Vasopressin-Rezeptoren
gehören zur großen Familie der Rhodopsin-artigen G-Protein-gekoppelten Rezeptoren
V1a
V1b
V2
Finley JJ, Konstam MA, Udelson JE: Arginine vasopressin antagonists for the treatment of heart failure and hyponatremia. Circulation 118, 410-421 (2008)
Vasopressin-V1-Rezeptor-(V1R) Aktivierung
Bindung von AVP an seinen V1R
→ Stimulation eines G-Proteins (Gq)
→ Stimulation einer membrangebundenen Phospholipase (PLCB) →
1.) Bildung von Inositoltriphosphat (IP3)
→ Mobilisierung von intrazellulärem Ca2+
2.) Diacylglycerol (DAG)
→ Phosphokinase (PKC)
downstream effects incl.
- Vasokonstruktion glatter Muskelzellen,
- ACTH-Freisetzung,
- Thrombozytenaggregation
V1a (vascular) - glatte GefäßmuskelzellenV1b (pituitary) - corticotrophe Zellen des HVL, Pankreas, Nebennierenmark
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Finley JJ, Konstam MA, Udelson JE: Arginine vasopressin antagonists for the treatment of heart failure and hyponatremia. Circulation 118, 410-421 (2008)
Vasopressin-V2-Rezeptor-(V2R) Aktivierung
Bindung von AVP an seinen V2R
→ Stimulation eines Gs-Proteins (Gs)
→ Aktivierung einer Adenylylcyclase
→ cAMP-Produktion
→ Aktivierung von Proteinkinase A (PKA)
→ Steigerung der Exocytose (und Hemmung der Endocytose) von Aquaporin-Wasserkanal-enthaltenden Vesikeln (AQWCV)
→ Steigerung der Bildung von Aquaporin 2 (AQ2) Kanälen und ihres Einbaus in die apikale Membran
→ Steigerung der Wasserpermeabilität aus dem Sammelrohr( CD)
V2 (renal) - basolaterale Membran der Sammelrohr- (CD-) Zellen
Decaux G, Soupart A, Vassart G: Non-peptide arginine-vasopressin antagonists: the vaptans. Lancet 371, 1624-32 (2008)Fujiwara TM, Bichet DG: Molecular biology of hereditary diabetes insipidus. J Am Soc Nephrol 16, 2836-46 (2005)
Arginin-Vasopressin-Rezeptor 2 (AVPR2)Struktur-Funktions-Studien
Rot: loss-of-function-Mutationen→ nephrogener Diabetes insipidus
Grün: gain-of-function-Mutationen→ nephrogenes SIAD
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Finley JJ, Konstam MA, Udelson JE: Arginine vasopressin antagonists for the treatment of heart failure and hyponatremia. Circulation 118, 410-421 (2008)
Vasopressin-Antagonisten (‚Vaptane‘)
Decaux G, Soupart A, Vassart G: Non-peptide arginine-vasopressin antagonists: the vaptans. Lancet 371, 1624-32 (2008)
Oral wirksame Nicht-Peptid Arginin-Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten
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Hays RM: Vasopressin antagonists – progress and promise. N Engl J Med 355, 2146-7 (2006)Lemmens-Gruber R, Kamyr M: Vasopressin antagonists. Cell Mol Life Sci 63, 1766-79 (2006)
Oral wirksame Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten
selektiver V2-Rezeptorantagonist
nichtselektiver V1a/V2-Rezeptorantagonist
Decaux G, Soupart A, Vassart G: Non-peptide arginine-vasopressin antagonists: the vaptans. Lancet 371, 1624-32 (2008)Macion-Dazard R, Calahan N, Xu Z, Wu N, Thibonnier M: Mapping the binding site of six non-peptide antagonists to the human V2-renal vasopressin receptor. J Pharmacol 316, 564-71 (2006)
Arginin-Vasopressin-Rezeptor 2 (AVPR2)Struktur-Funktions-Studien
Theorie zum Mechanismus der antagonistischen Aktivität der Vaptane:
AVP kontaktiert sowohl die extrazellulären Schleifen und interhelikale Tasche,
Vaptane interagieren tief in der Tasche, während sie mit AVP konkurrieren.
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Decaux G, Soupart A, Vassart G: Non-peptide arginine-vasopressin antagonists: the vaptans. Lancet 371, 1624-32 (2008)
Arginin-Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten (‚Vaptane‘)
Decaux G, Soupart A, Vassart G: Non-peptide arginine-vasopressin antagonists: the vaptans. Lancet 371, 1624-32 (2008)
Arginin-Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten (‚Vaptane‘)
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Decaux G, Soupart A, Vassart G: Non-peptide arginine-vasopressin antagonists: the vaptans. Lancet 371, 1624-32 (2008)
Arginin-Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten (‚Vaptane‘)
Vasopressin-Antagonisten
Conivaptan, ein nichtselektiver Vasopressin-Antagonist,
eine Option für mäßige bis schwere Hyponatriämie mit Symptomen, aber ohne Krampfanfälle, Delir oder Koma,
bei hospitalisierten Patienten.
UAW: Lokale Reaktion an Infusionsstelle (50%).
Randomisierte placebokontrollierte Doppelblindstudie: Anstieg der Na+-Serumkonzentration um 6 mmol/l.
Oral anwendbare selektive V2-Antagonisten werden entwickelt.
Ellison DH, Berl T: The syndrome of inappropriate antidiuresis. N Engl J Med 356, 2064-72 (2007)
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Conivaptan bei Hyponatriämie
Ghali JK et al. for the Conivaptan Study Group: J Clin Endocrinol Metab 91: 2145-52 (2006)
randomisierte placebokontrollierte Doppelblindstudie, 74 Patienten, 5 Tage