Hormone und Hormon-antagonisten zur Tumortherapie
Universitätsklinikum Essen, 28.04.2010
Bernhard RauchInstitut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie
Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie für Mediziner
Hormone und Hormonantagonisten zur Tumortherapie
1. Hypothalamische Hormone: GnRH (Gonadotropin-releasing Hormon)≈ LHRH
2. Hypophysäre Hormone:Wachstumshormon (GH, Somatotropin, STH)
Lernziel – Kenntnis der folgenden Pharmakagruppen
LHRH-Agonisten („Superagonisten“)(z.B. Buserelin)
LHRH-Antagonisten(z.B. Abarelix)
TherapeutikaGruppen
Hemmstoffe der Freisetzung(z.B. Somatostatin, Octreotid)
3. Selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren
4. Antiöstrogene
SERMs(z.B. Tamoxifen)
6. Antiandrogene
5. Aromatase-Hemmstoffe
Östrogenrezeptor-Antagonisten(Fulvestrant)
Hemmung der Östrogenproduktion(z.B. Anastrozol, Letrozol)
Androgenrezeptor-Antagonisten(z.B. Flutamid)
Eine 38-jährige schlanke Patienten sucht Sie in Ihrer Praxis auf. Sie habe in den letzten Monaten häufig starke Kopfschmerzen, ist allgemein abgeschlagen und schwitze häufig stark. In letzter Zeit verspüre sie ein Taubheitsgefühl und Kribbeln in den Händen. Außerdem hat sie bemerkt, dass ihre alten Handschuhe und Schuhe nicht mehr passen.
Woran sollten Sie als mögliche Ursache denken?
Der klinische Fall
V.a. Akromegalie
Akromegalie
Adenom desHypophysenvorderlappen mit Überproduktion des Wachstumshormons Somatotropin (STH, GH)
Lokalisation und Erfolgsorgane der Hypophyse
Regulation der Freisetzung vonHypophysenhormonen
Regulation der Freisetzung vonHypophysenhormonen
Plasma LHRH (oben) und LH (unten)
Hypothalamus
Gonadotropin-releasing Hormon(Gonadorelin,GnRH, LHRH)
Hypophyse
Gonadotropine:Luteinisierungshormon (LH), folikelstim. Hormon (FSH)
pulsatileStimulation
Gonadotropineim Blut
Dauer-Stimulation
Gonadotropineim Blut
wiederholte Einzeldosen LHRH (GnRH, Gonadorelin)
Kontinuierliche Zufuhr (nicht-pulsatil)
LHRH-Agonisten: Wirkprinzipien
Rezeptor-Downregulation
Stunden
Tage-Monate
Jahre
pulsatil
Chronische Behandlung mit einem langwirksamen LHRH-Agonisten beim Mann (täglich 10 mg Leuprorelin s.c.)
Therapie-beginn
„pharmakologischeKastration“(reversibel)
temporär : Kryptorchismusverzögerte PubertätFertilitätsstörungen (Mann)Ovulationsauslösung (Frau)
Anwendung
Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-NH2
Gonadorelin (GnRH, LHRH)
Pyr-His-Trp-Ser-Tyr- D-Ser -Leu-Arg-Pro-NH-C-CH2
tert.Butyl
Goserelin (ZoladexR)
O
weitere: Buserelin, Nafarelin, Leuprorelin
kontinuierlich : gyn. Tumoren, Prostata-Ca
LHRH-Rezeptor-Agonisten und Antagonisten
Abarelix (PlenaxisR), Degarelix (FirmagonR)Anta-agonisten:
Agonisten: HWZ=4 Min.
HWZ=3 Std.(Depotpräparate)
Regulation der Freisetzung vonHypophysenhormonen
STH, GH
Somatostatin,Octreotid
1. Hemmung derSekretion von:
GH, TSH, ACTH, Insulin, Glucagon, Gastrin,Sekretin, Cholecystokinin, Pepsin, Renin
2. Verminderung der Durchblutung im Splanchnicus-Bereich(Vasokonstriktion), Einsatz bei Ösophagusvarizen
G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (sst1-sst5)
3. Hemmung des Wachstums sst-Rezeptor-exprimierenderTumoren (einige hypophysäre u. gastrointestinale-Tumoren)
Octreotid (HWZ=2 Std.)Somatostatin (HWZ=Minuten)
Hypophysäre Release-Inhibiting-Hormone
(i.v., Infusion) (s.c., Retardkapseln, i.m. Monatsdepot)
Akromegalie
Therapieansätze:
OperationStrahlentherapie
• Octreotid, Lanreotide, Somatostatin • Cabergolin, Bromocriptin• Pegvisomant (SomavertR)
Regulation der Freisetzung vonHypophysenhormonen
ERαERβ
weibl. Fortpflanz.-Organe,Knochen, glatter Gefäßmuskel
Ovar, Prostata, Hoden, Lunge,Thymus, Milz, Herz, Hirn
ββαα αβ
Wirkmechanismus und Rezeptoren für Estrogene
Estrogenrezeptor
KoaktivatorKorepressor
agonistischagonistischagonistischLipide
agonistischagonistischagonistischKnochen
antagonistischantagonistischagonistischMamma
antagonistischagonistischagonistischEndometrium
RaloxifenTamoxifenEstradiol
Selektive Estrogenrezeptor-Modulatoren (SERM)
ungünstige Wirkungentherapeutisch genutzt
Selektive Estrogenrezeptor-Modulatoren (SERM)
Wachstum von Brustkrebszellen ↓ (anti-estrogen)
Proliferation des Endometriums ↑ (estrogen)
Tamoxifen: adjuvante Therapie des Mammakarzinoms
Toremifen: wie Tamoxifen
Raloxifen: Therapie u. Prophylaxe derpostmenopausalen Osteoporose
- weitere SERMs sind in der Entwicklung (Lasofoxifen, Bazedoxifen)
Verhinderung der Osteoporose (estrogen)Tamoxifen
Aromatase-Hemmstoffe
Aromatase16-Hydroxylase
Aromatase
Indikation: Mammakarzinom - Rezidivprophylaxe- adjuvante Therapie
Anastrozol
Letrozol
ExemestanFormestan (i.m.)
(Aminogluthetimid)
NW: vasomotorische Beschwerden, Hitzewallungen, Kopfschmerzen, Osteoporose
Aromatase
Aromatase5α-Reduktase
Isomerase
Isomerase
16-Hydroxylase
Androgene
Prostata,Samenblase,Behaarung
Muskulatur,Knochen,Hämatopoese
FinasteridDutasterid
FlutamidAndrogenrezeptor (α/β)
Antiandrogene SubstanzenFinasterid(ProscarR,PropeciaR)
5α-Reduktase II(Nebenhoden, Prostata)Hemmung
Indikationen: benigne Prostatahyperplasie (Finasterid)Prostatakarzinom (Finasterid u. Flutamid)androgenetische Alopezie (Finasterid)
Flutamid (FugerelR)
AndrogenrezeptorHemmung
Cyproteronacetat (AndrocurR), Bicalutanib (CasodexR)
Hormone und Hormonantagonisten zur Tumortherapie
1. Hypothalamische Hormone: GnRH (Gonadotropin-releasing Hormon)≈ LHRH
2. Hypophysäre Hormone:Wachstumshormon (GH, Somatotropin, STH)
Lernziel – Kenntnis der folgenden Pharmakagruppen
LHRH-Agonisten („Superagonisten“)(z.B. Buserelin)
LHRH-Antagonisten(z.B. Abarelix)
TherapeutikaGruppen
Hemmstoffe der Freisetzung(z.B. Somatostatin, Octreotid)
3. Selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren
4. Antiöstrogene
SERMs(z.B. Tamoxifen)
6. Antiandrogene
5. Aromatase-Hemmstoffe
Östrogenrezeptor-Antagonisten(Fulvestrant)
Hemmung der Östrogenproduktion(z.B. Anastrozol, Letrozol)
Androgenrezeptor-Antagonisten(z.B. Flutamid)
Vielen Dank für die Aufmerksamkeit!
Estrogene: Wirkungen
Fortpflanzung:
Stoffwechsel:
• Entwicklung, Funktion wbl. Sexualmerkmale,subkutane Fettverteilung
• zyklischer Aufbau der Uterusschleimhaut
• fluider Zervixschleim
• Leber: LDL↓, HDL↑, SHBG, TBG, CBG,Angiotensinogen↑, Gerinnungsfaktoren↑
• Knochen: Osteoblasten↑
• Niere: Na- und Wasserretention
• Talgdrüsenfunktion↓
• Gefäße: Dilatation kleiner Gefäße (NO↑)
Androgene: Wirkungen
- Differenzierung der Geschlechtsorgane- Funktion der Geschlechtsdrüsen- Sekundäre männl. Geschlechtsmerkmale- Glatzenbildung (bei genet. Disposition)- Libido ↑ (Mann und Frau)- Frauen: Virilisierung
- Zunahme der Muskelmasse- Knochenreifung u. Längenwachstum- Stimulation der Hämatopoese- Beschaffenheit von Haut u. Talgdrüsen
sexual-spezifisch
sexual-unspezifisch
Testosteron,Mesterolon
Nandrolon,Androstendion,Mestenolon