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HOMEOSTASIE DU PHOSPHATE
LE RÔLE DU REIN
DOMINIQUE PRIÉ
UNIVERSITÉ PARIS DESCARTES, FACULTÉ DE MÉDECINE,
INSERM U845
SERVICE DES EXPLORATIONS FONCTIONNELLES
HÔPITAL NECKER-ENFANTS MALADES
PARIS
Nécessaire à la minéralisation de l’os: cristal de phosphate de
calcium
Anion le plus abondant dans les cellules: stockage énergétique
(ATP), phosphorylation, synthèse d’ARN et ADN.
Répartition du phosphate: 85% os, 14% cellules, 1%
extracellulaire
Phosphatémie:
Nle à jeun: 0,85 - 1,40 mM = phosphate inorganique (non lié
aux phospholipides)
Variation nycthémérale: plus bas le matin (jeûne nocturne),
maximal la nuit (post prandial).
Plus élevée chez l’enfant (x2).
10% non filtrables (lié aux protéines)
6% complexés au Ca2+ et Mg2+
84% libres
RÔLES DU PHOSPHATE DANS LRÔLES DU PHOSPHATE DANS L’’ORGANISMEORGANISME
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Augmentation du risque de décès dans IR stade 3-4 même quand la
phosphatémie est encore “normale”
Kestenbaum JASN 2005, 16:520
CONSÉQUENCES DE L’HYPERPHOSPHATÉMIE
Apportsdigestifs FGF23
1,25 OHvitD
1,25 OHvitD
PTH
PTH
P
P
FGF23
HOMEOSTASIE DU PHOSPHATEHOMEOSTASIE DU PHOSPHATE
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Katai, Biochem. J. (1999) 343, 705
ABSORPTION DIGESTIVE DE PHOSPHATEeffets des apports et du calcitriol
Effet des apportsdigestifs en phosphate
Effet de la vitD
TotalNa-dependant
Na-independant
Transport de P:Na-independantNa-dependant
-vitD +vitD
Segawa, Am J Physiol Renal Physiol 287: F39, 2004
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CONTRIBUTION DU NPT2b ET DU TRANSPORT PASSIF AUX MODIFICATIONS DE PHOSPHATÉMIE
Régime pauvre en Pi 1semaine Puis gavage avec Pi
Sabbagh, J Am Soc Nephrol 20: 2348, 2009
NPT2b transporte 50% du P absorbé
(modulé par calcitriol)
INVALIDATION POST NATALE DE NPT2b DANS L’INTESTIN
WT
NPT2b-/- intestin
Sabbagh, J Am Soc Nephrol 20: 2348, 2009
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Sabbagh, J Am Soc Nephrol 20: 2348, 2009
ADAPTATION DES SOURIS NPT2b-/-
Prié, New Engl. J Med 2010, 362, 2399
LE REIN DETERMINE LA PHOSPHATEMIE
Le phosphate est filtré par le glomérule et est réabsorbé par le tubule proximal
La phosphatémie dépend essentiellement de la réabsorption tubulaire de phosphate.
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Invalidation du gène NPT2a murin
(Beck, Proc Natl Acad Sci 1998; 95:5372)
Mutations inactivatrices NPT2a chez
l’homme (Prié, New Engl. J Med 347, 983)
Invalidation du gène NHERF1 murin
(Shenolikar PNAS 99, 11470)
Mutations NHERF1 chez l’homme
(Karim New Engl. J Med 2008 ;359:1128)
- Hypophosphatémie
- Augmentation de
l’excrétion urinaire de
phosphate
Lithiases rénales (oxalate de Ca/ phosphate de Ca)
Déminéralisation osseuse
Calcitriolémie ± haute module le phénotype.
NPT2a EST LE TRANSPORTEUR RÉNAL DE P QUI CONTRÔLE LA PHOSPHATÉMIE
Invalidation du NPT2c murin:
pas d’hypophosphatémie, pas d’augmentation de la
phosphaturie, pas d’anomalie osseuse, pas de lithiases rénales
Hypercalcémie, hypercalcitriolémie
Double invalidation NPT2c /NPT2a modifie peu le phénotype
NPT2a-/-
Mutations chez l’homme:
rachitisme hypophosphatémique hypercalciurique (HHRH)
RÔLE DU NPT2c
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MUTATIONS DE NPT2b CHEZ L’HOMME
Mutations homozygotes
Microlithiases alvéolaires
Diagnostic sur une Rx de thorax
vers 20 ou 30 ans.
Lente détérioration de la fonction
respiratoire.
Association possible avec des
microlithiases testiculaires
La phosphatémie et l’excrétion urinaire de phosphate semblent
normales. Pas de lithiases rénales.
Calcifications pancréatiques?
RÉGULATION HORMONALE DU BILAN
DE PHOSPHATE:
LE FIBROBLAST GROWTH FACTOR 23
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STRUCTURE DU Fibroblast Growth Factor 23
NH2 COOH176 1791-24
Peptide actif
Fragments clivés physiologiquement inactif
Site de clivage
Peptide circulant glycosylé de 32 kd, 251 amino acids
Concentration plasmatique chez des sujets sains < 50 pg/ml.
Y Y
Y YY
Lieu de synthèse: Os (osteocytes, osteoblastes)
en pathologie foie, rein
Demi vie 60 minutes
FGF23
EFFETS PHYSIOLOGIQUES DU FGF23
SUR LE REIN:
•Diminue la réabsorption rénale de phosphate (baisse de
l’expression des transporteurs rénaux de phosphate)
•Inhibe la synthèse rénale de calcitriol: diminution 1 alpha-
hydroxylase rénale
•Augmente la dégradation du calcitriol dans le rein:
stimulation de la 24-hydroxylase
Conséquence: diminution de l’absorption intestinale de
phosphate
SUR LA GLANDE PARATHYROÏDE
•Diminution de la production de PTH
•Stimule l’expression de la 1 alpha-hydroxylase
Le FGF23 diminue la phosphatémie, augmente l’excrétion urinaire de phosphate et la
calcitriolémie
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FGF-23
FGFR
FGF-23
Klothomembranair
e
Klotho circulant
KLOTHO: CO-RECEPTEUR DU FGF23
FRS2a
1014 amino acides, court segment transmembranaire
Shedding(ADAMs 10, 17?)
KL1
KL2
KL1?Épissage alternatif
ERK
AKT
PLCg
PKCIP3
bcatenine
FGF23-/-=Klotho-/-
Rein: tube contourné distal > tube proximal
Parathyroide
Ben-Dov, JCI 2007; 117, 12: 4003
Kuro-o, Nature 1997, 390:45
Rein: 0,5% du poids du corps
Muscle: 40% du poids du corps chez un sujet non obèse
EXPRESSION DE KLOTHO
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FACTEURS QUI CONTRÔLENT L’EXPRESSION DE FGF23 ET KLOTHO
Principaux facteurs qui augmentent la synthèse de FGF23:
•Le calcitriol
•Les apports digestifs en phosphate, la phosphatémie
•La PTH
•Apports en calcium, calcémie
•Déficit en fer stimule la production des formes clivées. Injection de fer: modeste
augmentation de la forme intacte
•leptine
•Klotho
Facteurs qui augmentent l’expression de Klotho
Calcitriol, Exercise physique, EPO
Facteurs qui diminuent l’expression de Klotho
FGF23, Angiotensine II
Au cours de l’insuffisance rénale augmentation de FGF23 et baisse de Klotho
Apports en Pi
FGF23 Pi Plasma
1,25(OH)2D
Klotho
Absorption intestinale Pi
Excrétion rénale Pi
Apports en Pi
FGF23 Pi Plasma
1,25(OH)2D
Klotho
Absorption intestinale Pi
Excrétion rénale Pi
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11
0,5
1,5
2,5
3,5
4,5
5 35 65 95 125 155 185
Log(F
GF23)
GFR ml/mn
Prié Clin J Am Soc Nephrol 5: 2010; 1717
Yamazaki BBRC 2010, 513
Shimada J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95 :578
MODIFICATIONS D’EXPRESSION DE FGF23 & KLOTHO AU COURS DE L’INSUFFISANCE RÉNALE
Élévation du FGF23 intact dans l’insuffisance
rénale, jusqu’à 105 x Nle
KL1 Membrane formARNm
Koh BBRC 2001,280:1015
LA PHOSPHATÉMIE AUGMENTE TARDIVEMENT ET LE FGF23 PRECOCEMENT QUAND LE DFG BAISSE
Isakova Kidney International (2011) 79, 1370
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GÉNÈSE DE L’HYPERPARATHYROÏDIE SECONDAIRE DE L’INSUFFISANCE RÉNALE
GFR Pi FGF23
reabsorption rénale Pi
1,25 dihydroxy vitD
Absorption intestinale Pi
Absorption intestinale Ca
Normalisation de Pi
Secretion PTH +
Ca2+
Hasegawa Kidney Int 2010
EFFETS D’ANTICORPS BLOQUANTS ANTI-FGF23
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EFFETS D’UN TRAITEMENT PROLONGÉ PAR AC BLOQUANTS ANTI-FGF23
Ac + régime riche en phosphate Shalhoub, JCI 2012. 122
FGF23 ET MORBIDITÉ CARDIOVASCULAIRE
Chez des patients avec MRC (dialysés ou non) ou sujets avec fonction rénale
normale les concentrations élevées de FGF23 sont associées à un risque accru de:
•Infarctus du myocarde
•Hypertrophie ventriculaire gauche
•Baisse de la fraction d’éjection
•Fibrillation auriculaire
•Accident vasculaire cérébral
•Calcifications vasculaires
•Angioplastie, stent, by pass, endarteriectomie, amputation des membres
inférieurs
Associations retrouvées chez l’enfant
Augmentation du FGF23 au cours de l’insuffisance cardiaque liée à un mauvais
pronostic.
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LE FGF23 INDUIT UNE HYPERTROPHIE CARDIAQUE
Faul. The Journal of Clinical Investigation, 2011
L’effet du FGF23 sur
l’hypertrophie cardiaque pourrait
être indépendant de Klotho
UN INHIBITEUR DES FGFR DIMINUE L’HYPERTROPHIE CARDIAQUE
Faul. The Journal of Clinical Investigation, 2011
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ASSOCIATIONS KLOTHO & RISQUES
La surexpression de Klotho chez la souris:
• augmente l’espérance de vie (Kurosu Science. 2005; 309: 1829)
améliore les lésions rénales dans différents modèles (Mitani Hypertension.
2002;39:838. Haruna, PNAS 2007 vol. 104, 2331. Wang Hypertension.
2009;54:810. Hu, Kidney International, 2010 78, 1240. Hu J Am Soc Nephrol 22: 124, 2011)
Chez l’homme:
•Associations polymorphismes de Klotho avec la
longévité et le risque de coronaropathies
•Concentration plasmatique de klotho et
longévité, 804 sujets > 65 ans suivis 6 ans.
Association indépendante de l’âge et des
pathologies (Semba J Gerontol A Biol Sci Med Sci
2011)
CAUSES ET MECANISMES DE LA SURMORTALITÉ AU COURS DE L’INSUFFISANCE RÉNALE
PHOSPHATEMIE CHARGE EN Pi
Effets directs sur les tissus
Stimulation du FGF23 Baisse de Klotho
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CONCLUSIONS
• Le rein contrôle la phosphatémie (contrôle du NPT2a)
• La phosphatémie est contrôlée par le couple FGF23/Klotho
• L’augmentation de la phosphatémie augmente la mortalité par des mécanismes
directs et indirects
• L’augmentation de FGF23 associée à la baisse de Klotho augmente la mortalité
• La diminution des apports en Pi devrait prévenir la toxicité propre du Pi,
l’augmentation du FGF23 et la baisse résultante de Klotho
Nouvelles perspectives thérapeutiques:
• La stimulation de la production de Klotho
• Anticorps anti FGF23 chez les dialysés.
• Inhibition des transporteurs du Pi (NPT2a, NPT2b, NPT2c) chez les non dialysés