Helicobacter pylori:Eradikationstherapie – aber wie?
Alexander M. HirschlKlinisches Institut für Hygiene und Medizinische MikrobiologieMedizinische Universität Wien
H. pylori – Häufigkeit des Vorkommens
Ca. 50% der Weltbevölkerung infiziertEnge Korrelation mit dem sozio-ökonomischen StatusIndustrieländer: 10-30%; hauptsächlich ältere Menschen infiziert (Kohortenphänomen)Entwicklungsländer: bis zu 80% infiziertLebenslange Persistenz der Infektion
H. pylori –Assoziation mit gastrointestinalen Erkrankungen
Bis zu 30% der Infizierten Atrophische GastritisBis zu 10% der Infizierten Peptisches UlkusBis zu 3% der Infizierten Distales MagenkarzinomCa. 500 Millionen Menschen weltweit erkrankt
Maastricht II - 2000
Ulkuskrankheit, unabhängig von der Aktivität incl. komplizierte UlceraMALT LymphomAtrophische GastritisNach Karzinom-ResektionVerwandte ersten Grades von Karzinom-PatientenAuf Wunsch des Patienten
Definitiv empfohlene Indikationen zur Eradikationstherapie
Maastricht III - 2005
Erwachsene mit funktioneller Dyspesie in Populationen mit hoher Prävalenz der Infektion (unter 45 Jahre; nach Ausschluss von Patienten mit GORK, NSAID-Therapie und Alarmsymptome)Langzeitgabe von PPI (zur Verhinderung der Entwicklung einer atrophischen Gastritis)Langzeitgabe von NSAIDs zur Verhinderung von Ulcera u./o. Blutungen (alleine nicht ausreichend zur Komplikationsprophyl.)Eisenmangel-AnämieIdiopathische thrombozytopenische PurpuraMagenkarzinom-Prophylaxe: “…. sinnvoll und kosteneffizient; aber global gesehen fehlen geeignete Behandlungsmöglichkeiten”
Erweiterte Indikationen für die H. pylori -“test and treat “ Strategie
H. pylori Resistenz
Natürliche Resistenz Auf wenige Wirkstoffe beschränkt (z.B. Vancomycin, Trimethoprim)
Ergebnisse der Resistenzprüfung in vitro nur eingeschränkt für die klinische Situation relevant
Lokalisationsbedingte Resistenz
Erworbene ResistenzChromosomale Punktmutation
Durch Antibiotikagabe selektiert
Vertikale Übertragung
00
88
77
554-144-14
4-124-12
2-102-10
1010
44
1414
5-145-1410-1210-12
33
13-2313-23
Clarithromycin-Resistenz von H. pylori bei Erwachsenen
331515
44
1717
55
LandDDD /1000
Einwohner/TagGriechenland 9,36
Italien 4,93
Frankreich 4,00
Österreich 2,68
Dänemark 2,14
Norwegen 1,71
Niederlande 1,27
Schweden 0,85
Makrolidverbrauch in Europa im Jahr 2003
Coenen et al, JAC 2006
JahrClarithromycin-Resistenz (%)
1996 7,8
1997 14,3
1998 14,3
1999 25,0
2000 27,6
Häufigkeit der Clarithromycin-Resistenz von H. pylori bei Kindern und Jugendlichen (Raum Wien)
Crone et al, J Ped Gastroenterol Nut 2003
Meta-Analyse des Einflusses der Clarithromycin-Resistenz auf die Eradikation von H. pylori
81%
48%
95%
0%
84%
24%
94%
33%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Era
dik
ati
on
sra
te (
%)
PPI - AC7 PPI - AC14 PPI - MC7 PPI - MC14
n = 146 n = 21 n = 275 n = 6 n = 447 n = 21 n = 98 n = 3
Houben et al, Aliment Pharmacol Ther 1999
empf.
res.
7676
4646
3232
41414-264-26
11-4811-48
3838
5353
8080
3232
39-7839-7835-4035-40
3333
2929
4141
Metronidazol-Resistenz von H. pylori bei Erwachsenen
74748080
3535
4040
6060
Meta-Analyse des Einflusses der Metronidazol-Resistenz von H. pylori („PPI-Triple“-Therapie)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Era
dik
atio
nsr
ate
(%)
AMO 7 AMO 10 AMO 14 CLA 7 CLA 10 CLA 14
empfindlich
resistent
Wouden et al, Am J Gastroenterol 1999
83 Studien
2454 Patienten
93% 69%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Era
dik
ati
on
sra
te (
%)
1 - 4 Tage 7 - 12 Tage
empfindlich
resistent
Meta-Analyse des Einflusses der Metronidazol-Resistenz von H. pylori („Quadruple“-Therapie)
Wouden et al, Am J Gastroenterol 1999
15 Studien
678 Patienten
91% 77%
Wirkstoffe Resistenz
Makrolide 0-30%
Metronidazol 5-90%
Quinolone 0-30%
Rifamycine 0-5%
Amoxicillin Einzelfälle beschrieben
Tetracycline Einzelfälle beschrieben
Wismut 0%
Resistenz von H. pylori gegenüber verschiedenen antimikrobiellen Wirkstoffen
Initialtherapie zur Behandlung der Infektion mit H. pylori (Maastricht III-2005)
PPI+
Clarithromycin+
Amoxicillin
2x Standarddosis 2x 500 mg 2x 1000mg
oder
PPI+
Clarithromycin+
Metronidazol
2x Standarddosis 2x 500 mg 2x 400 mg
oder
PPI+
Wismut+
Tetracyclin +
Metronidazol
2x Standarddosis 4x 120 mg 4x 500 mg 3-4x 400-500 mg
Therapiedauer: 7-14 Tage
PPI + CLA + AMOX od. METROwenn Clarithromycin-Resistenz < 15-20%
PPI + CLA + METRO 1. Wahl, wenn Metronidazol-Resistenz < 40%
14 Tage wirksamer als 7 Tage (9%)
„Quadruple“ Therapie alternative Initialtherapie, wenn Clarithromycin-Resistenz > 15-20%
Initialtherapie zur Behandlung der Infektion mit H. pylori (Maastricht III-2005)
Therapie Eradikationserfolg
PPI + CLA + AMOCLA+87,8%
(1495/1702)
CLA-18,3%(50/273)
PPI + CLA + MET
MET+/CLA+97,0%
(391/403)
MET-/CLA+72,6%
(117/161)
MET+/CLA-50,0%(11/22)
MET-/CLA-0,0%(0/7)
Effizienz von PPI-basierenden Therapien in Abhängigkeit vom Resistenzverhalten
Megraud, Gut 2004
Ist eine PPI-basierende Kombination von CLA + MET tatsächlich besser als CLA + AMO?
Resistenzmuster
MET+CLA+
MET-CLA+
MET+CLA-
MET-CLA-
Patienten* (n = 100)
60 25 10 5
Eradikation**Gesam
t
PPI + CLA + AMO
53 22 2 1 78
PPI + CLA + MET
58 18 5 0 81
* MET-Res.: 30%; CLA-Res.: 15% ** Eradikationsraten nach Megraud, Gut 2004
Vergleich der Eradikationsraten von PPI + CLA + AMO und „Quadruple“-Therapie (Meta-Analyse)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
% E
radik
ati
on
Clarithromycin-Resistenz
Quadruple PPI+CLA+AMO
Fischbach et al, Aliment Pharmacol Ther 2004
0% 1-15% 100%
PPI und RBC zur Eradikationstherapie von H. pylori (Meta-Analyse)
PPI/RBC + CLA + AMOX15 Studien (2205 Patienten)PPI: 78%RBC: 79%OR: 1,11 (0,88-1,40)
PPI/RBC + CLA + MET/TIN13 Studien (1779 Patienten)PPI: 80%RBC: 87%OR: 1,65 (1,15-2,37)
Gisbert et al, Helicobacter 2005
Warum RBC statt PPI?
Synergismus zwischen RBC und MET sowie CLA in vitro
Teilweise hohe Eradikationsraten trotz MET-oder CLA-resistenter Stämme
Reduktion des Auftretens sekundärer Resistenzen gegenüber MET und CLA
RezidivtherapieDauer
(d)
Anzahl Studie
n
Anzahl Patiente
n
IT-Eradikation %
Mittelwert
95% CI
PPI+WIS+TET+NID
7 10 503 78 75-82
PPI+WIS+TET+NID
10-14 6 423 83 75-86
RBC+TET+NID 7-14 3 119 86 79-92
PPI+AMO+MET 7-14 3 212 80 74-85
PPI+AMO+LEV 10 2 106 90 85-96
PPI+AMO+RIF300 7-14 3 100 79 71-87
PPI+AMO (hochdosiert)
14 4 128 68 60-76
PPI+WIS+TET+FUR
7-14 2 98 90 84-96
Meta-Analyse von Rezidivtherapien (≥ 2 Studien mit IT-Eradikationsraten >50%) 1999-2003
Empfehlungen zur Eradikationstherapie
Berücksichtigung der lokale Gegebenheiten (Resistenzsituation, Verfügbarkeit von Medikamenten, Compliance…)Kenntnis der Erregerempfindlichkeit (v. a. gegenüber Clarithromycin) VOR THERAPIE wünschenswert!Empirische Initialtherapie:
RBC + CLA + MET (mind. 7d): 1. WahlFalls PPI: CLA + AMO besser als CLA + MET(geringere Wahrscheinlichkeit von Doppelresistenzen)
Empirische Rezidivtherapie:RBC + TET + MET (10-14d)
Bei Versagen der genannten Schemata: (hohe Wahrscheinlichkeit von CLA + MET- resistenten Stämmen) folgende Optionen (10-14d):
PPI + AMO + LEV/MOX (Empfindlichkeitsprüfung!)PPI + AMO + RIFPPI + AMO (hochdosiert)