H. RiessHämorrhagische Diathese: sichtbare Manifestationen
• Thrombozytopenie / Thrombozytopathie: Petechien, Hämatome
• Koagulopathien: Suggillationen, Ekchymosen, Hämatome (intramuskulär), Gelenkblutungen
• Vasopathien: Petechien (bei Vaskulitis leicht erhaben) hämorrhagischer Typ / nekrotisch-ulzeröser Typ
H. RiessThrombozytopenie
• Normal: 150.000 – 450.000 /µl • Thrombozytopenie: < 150.000 / µl• Dynamik des Thrombozytenabfalls
• Blutung bei chirurgischen Eingriffen: < 50.000/µl
• Spontane Blutungen: < 10.000 – (20.000) /µl• Lebensbedrohliche Blutungen: < 5.000/µl• Therapieziel > 30.000/µl
Blutungsrisiko abhängig von: Plasmatischer Gerinnung, Gefäßzustand, Thrombozytenfunktion,u.a.
H. RiessDran denken !
Pseudothrombozytopenie =>
Thrombozytenzählung im Citratblut !?
H. RiessAusschlussPseudothrombozytopenie
Thrombozytopenie
SEQUESTRATION â PRODUKTION á DESTRUKTION Hereditär:
- May-Hegglin-Anomalie- Bernard-Soulier-Syn.
Erworben:• Selektive Megak. inhibition
- Medikamente, Chemikalien -Virusinfektionen
• Generalisiertes KM Versagen:- Zytostatika, Bestrahlung- Hämatologische Erkrank. - KM Infiltration - Vit B12/Folsäure-Mangel- HIV- Alkoholtoxizität
Immunologische Genese:- auto-immunol. (47%)- Medikamente (18%)-Infekt-assoziiert (10%)
Nicht-immunolog. Genese: - TTP / HUS (?)- Sepsis - DIC- Schwangerschafts-ass.
Physikalische Destruktion:- Zn Kardiochirurgie- Aorten Aneurysma
Hypersplenismus:
Splenomegalie bei- Infektion- Malignom (NHL)- Hämolyse- portale Hyperton.- chron. Inflamm.
Speicherkrankheiten
H. RiessH. RiessASCO/DGHO-Empfehlungen bei Thrombozytopenie
1.) Leukozyten-depletierte Einzelspender- oder Pool-TK sindgleichwertig. Einzelspender TK sind bei histokomatibler Transfusion zu bevorzugen.
2.) Prophylaktische TK-Gabe (nur in Ausnahmen)bei Leukämien, KMT, nach Malignom-ChemotherapieThr. < 10 000 (höher u.U. bei Blutungsneigung, Fieber, Koagulopathie)
bei chronischer Thr.-penie nur bei Blutung, Eingriffen, etc.
3.) Refraktärität gegenüber TK (Inkrement < 5000/µl)HLA-compatible TK nur bei Blutungen
H. RiessAusschlussPseudothrombozytopenie
Thrombozytopenie
SEQUESTRATION â PRODUKTION á DESTRUKTION Hereditär:
- May-Hegglin-Anomalie- Bernard-Soulier-Syn.
Erworben:• Selektive Megak. inhibition
- Medikamente, Chemikalien -Virusinfektionen
• Generalisiertes KM Versagen:- Zytostatika, Bestrahlung- Hämatologische Erkrank. - KM Infiltration (Krebs)- Vit B12/Folsäure-Mangel- HIV- Alkoholtoxizität
Immunologische Genese:- auto-immunol. (47%)- Medikamente (18%)- Infekt-assoziiert (10%)- Allo-immunol.
Nicht-immunolog. Genese: - TTP / HUS (?)- Sepsis - DIC- Schwangerschafts-ass.
Physikalische Destruktion:- Zn Kardiochirurgie- Kasabach-Merritt Syn.- Aorten Aneurysma
Hypersplenismus:
Splenomegalie bei- Infektion- Malignom (NHL)- Hämolyse- portale Hyperton.- chron. Inflamm.
Speicherkrankheiten
H. RiessImmunthrombozytopenien
• Primär: Idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP)
Akute ITP - Kindesalter, 80 % n. Virusinfekt / Impfung, spontane Remissionen üblich, in 5–10% chronisch (> 6 Monate)
Chron. ITP (M. Werlhof) – häufigste Ursache einer isolierten Thrombozytopenie (keine Anämie oder Neutropenie) im jungen Erwachsenenalter, Häufigkeitsgipfel: 20. - 40. LJ
• Sekundäre Immunthrombozytopenien: in Assoziation mit Kollagenosen, insbes. SLE, NHL/CLL, Infektionen, Medikamente, HP-Gastritis
H. RiessITP
Inzidenz: 100 / 1Million / Jahr50 % Kinder, 5-10J, m:w=1:1, <10% chron. 50 % Erwachsene 30-60J, m:w=1:2, 90 % chron
Diagnose: Ausschluß: andere Autoimmunerkrankungen, Lymphome, Infektionen (HIV, HepC), Medikamente...Pseudothombozytopenie, erbliche Thrombozytop.Knochenmarkuntersuchung ?
Blutungsrisiko: tödliche Blutung Thr < 30 000< 40 J 0,4 %/J40-60J 1,2 %/J>60J 13 %/J
Behandlungsziel: Thrombozytenzahlen im „sicheren Bereich“
H. RiessKlinik der ITP
• Beginn aus voller Gesundheit, ggf postinfektös• Petechiale Blutungen, leichte Hämatombildung,
Menorrhagien bei Frauen• In schweren Fällen: Nasen- oder
Zahnfleischbluten, sehr selten intrakranielle Blutungen
• Obwohl Thr-zahl ähnlich niedrig wie bei Produktionsstörungen, Blutungen eher selten, wahrscheinlich junge Thr, mit guter Funktion
• Keine Splenomegalie, keine Lymphknotenvergrößerungen
• Häufig chronische Verlaufsformen (> 6 Monate)
H. Riess
Aufrechterhaltung der normalenThrombozytenzahl
Modifiziert nach: Kuter DJ, et al. Thrombopoiesis and Thrombopoietins; 1997.
Leber-kontinuierlicheTPO-Produktion
Freies Serum-Thrombopoetin und Thrombopoese
H. Riess
Adapted from: Nichol JL. Stem Cells. 1998;16(suppl 2): 165–175.
Thrombopoetin bei Thrombozytopenie
H. RiessPathogenese
ITP
Gesteigerter Abbauder Thrombozyten
Erniedrige Produktion der Thrombozyten
Hemmung des AbbauCorticosteroide, IgG, Anti-D
Splenektomie, Rituximab
Steigerung der ProduktionElthrombopaq , Romiplostin
H. RiessPathogenese
ITP
Gesteigerter Abbauder Thrombozyten
Erniedrige Produktion der Thrombozyten
NHL/CLL: Behandlung der GrunderkrankungHP-Gastritis: Eradikation (30% Erfolgsrate)
H. Riess
STAT PP
MAPKK
p42/44
P P
JAK
RAS/RAFSOS
GRB2SHCZellmembran
ThrombopoietinRezeptor
Inaktiver Rezeptor Aktiver Rezeptor
Signal Transduktion
Eltrombopag
Thrombopoietin-Agonisten
Romiplostim
TPO
H. RiessMedikamentenliste
Direkte KM Toxizität:ZytostatikaRadiatioSelten:ChloramphenicolGoldderivatePhenylbutazon
Selektive Reduktion der Megakaryozyten:ChlorothiazideÖstrogeneAlkoholTolbutamid
AmphetaminAmpicillinAmphotericin BASSBarbiturateBismuthChininChloroquineChlorpromazinCodeinDanazolDiazoxid DiclofenacDigoxinErythromycin
Furosemid
Haarfärbemittel
Heparin
Insektizide
Interferon alpha
Isoniazid
Kalium
Nitroglycerin
Paracetamol
Penicillin
Phenacetin
Phenylbutazon
Prednison
Promethazin
Propylthiouracil
Pyrazinamide
Ranitidin
Reserpine
Rifampicin
Spironolacton
Streptomycin
Sulfonamid
Tamoxifen
Tetrazyclin
Trimethoprim-Sulfamethoxoazol
Vancomycin
Immunologische Mechanismen:
H. RiessHeparin-induzierte Thrombozytopenien
HAT (HIT Typ I) HIT (Typ II)
Ursache Direkte Heparin- Antikörper-induzierte Thrombozyten-Interaktion Thrombozyten- Aktivierung
Auftreten Zu Beginn der 4 – 21 Tage nach BeginnHeparintherapie bei Heparinersttherapie*
Heparin- Meist intravenöse “Unabhängig”dosierung Antikoagulation
modifiziert nach: L. Thomas, Views + Reviews 1/96 * Bei Reexposition u.U. deutlich früher
Thrombo- selten < 100.000/µl < 50% des Ausgangswertes zytenwerte < 100.000/µl (oft 30–60.000/µl)
Kompli- keine Thromboembolien (ven./art.) kationen
Inzidenz etwa 10% 0,5 – 3%
Nachweis Ausschlussdiagnose (HIPA Test)(Heparin/PF4-ELISA)
H. RiessPathomechanismus der HIT (Typ II)
Fc
F(ab)2
IgG
PF4-Heparin Blutgefäß mitEndothelzellen
Glykosamin-glykan
Fc-RezeptorPlättchen
PF4
Heparin
Plättchenaktivierung -> „PF4“-BereitstellungEndothelaktivierung -> TF-ExpressionMonozytenaktivierung -> TF-Expression
Zusätzlich Thrombingeneration !
N Engl. J. Med. 1995;
H. RiessVorgehen bei klinisch begründetem Verdacht auf HIT II
Verdacht auf HIT II (4T)(dd altern. Ursachen der TP)
Stop: Heparin Veranlassung von Labordiagnostik
Alternative AK (PF4-Hep-AK, HIPA)
Thrombozytenzahl negativ positiv Anstieg (d3-5) nein
ja
„gesicherte“ HIT II
?unklar
?
4 T: Thrombozytopenie, Thrombose, Time, Thrombozytopenie anderer Genese
H. Riess
IXa
Xa
Thrombin (IIa)
Fibrinogen Fibrin
VIIa
EndogeneGerinnung(XII,XI)
VIIIa
Va
Antikoagulantien und plasmatisches Gerinnungssystem
(XIII)
UF-
PF4HIT II
aPTTX
Direkter FXa-Inhibitor (Rivaroxaban)
Direkte Thrombininhibitoren- Hirudin (Lepirudin, Refludan)-Agratroban
-Dabigatran
Fond
apar
inux
ExogeneGerinnung
(Tissue factor)An
tithr
ombi
nU
F-H
epar
in
NM
H
H. RiessH. Riess
H. RiessHerz Niere
Nebenniere Zökum
H. RiessKlinik TMA (Thrombotische Mikro-Angiopathie)
• Hämorrhagische Diathese: Petechien / generalisierte Purpura
• Blässe, Schwäche, Schwindel• Hämolyse• Fluktuierende Bewußtseinslage (TTP, M.
Moschcowitz)• Abdominelle Beschwerden, Diarrhö• Fieber, Hypertonus• Niereninsuffizienz (HUS, M. Gasser)
H. RiessTMA, ADAMTS13 und vWF
NEJM
2002, J. Moake
ADAMTS13:( A Disintegrin And Metalloprotease with ThromboSpondin –like domains 13)
cytokinesestrogenetoxines(CT)
MangelAntikörper
Endothel-defe
kt
H. RiessTTP – Formen
Idiopathischhäufigste FormAk gegen ADAMTS 13
Sekundärca 15 %Auslöser u.a.:Schwangerschaft (HELLP)KMTHIVKarzinome (Adeno-)Medikamente (Cisplatin, Mitomycin C, Gemcitabin) Autoimmunerkrankungen (Lymphome)
Familiär (Upshaw-Shulman Syndrom)ADAMTS13-Genmutationenautosomal rezessiv
George J NEJM 2006; 354:1927-1935
H. RiessToxin-induziertes HUS (HUS+D)
NEJM August 2002, J. Moake
Anamnese:häufig vorausgehende (hämorrhagische) Diarrhoe (HUS+D)
-beta-Untereinheit des Shigatoxins / Verocytotoxin (E. coli O157:H7 - EHEC)- bindet spezifisch an Globotriaosylceramid-Rezeptoren des Endothels und führt
• zu einer Zellschädigung mit Sezernierung von ULVWF Multimeren, • inhibiert Bindung von ADAMTS13 an Endothelzellen, aktiviert Thrombozyten
X X X X
H. Riess
TTP HUS +D
HUS -D
Hereditär + - + FFP
Erworben + + + Supportiv-therapie
autoimmun+
mAbCD20+
+mABC5
Plasmapherese (+Steroide, VCR)
sekundär + ? ? Grundkrankheit (Plasmapherese)
Differentialtherapie der TMA ?
H. RiessThrombozytopenie
Ausschluss Pseudothrombozytopenie
AnamneseKörperlicher
Untersuchungsbefund
Evtl HIV-Test Schwangerschafts test
LK Vergrößerungen ?Splenomegalie ?Hepatomegalie ?
Anämie ? Leukozytose ?
Leukos, Hb: normal
Untersuchungsbefund: o.B.
ITPWeiterführende Diagnostik
Labor: LDH, Bili, Haptoglobin, Retikulozyten, Kreatinin, Coombs-Test, ANA, Gerinnung, Leberfunktionstests
Manuelles Differentialblutbild
Ausschluß: TMA, Akute Leukämie
Spezielle Diagnostik: KMP, PNH
Ausschluß: HIT-II
H. Riess
A bb.4 .264 Autoinzmunhämolytische Anän1ie: Sk l_erenikteru .
H. RiessAnämien: Einteilung
Einteilung anhand MCH und MCV Einteilung nach RetikulozytenzahlAnämie mit adäquat gesteigerte Erythropoese
Anämie mit inadäquater Erythropoese
Vier wesentliche Parameter für die Beurteilung:Zahl der RetikulozytenGröße der ErythrozytenFarbstoffgehalt des EinzelerythrozytenVorhandensein von Hämolyseparametern
H. RiessEinteilung nach Proliferation und
ätiologischen Faktoren
Hypoproliferativ
Stammzell- defekt
Verdrängung
↓Stimulation
Reifungsstörung
Zytoplasmatische Defekte: Eisenmangel
Fe-Verteilungsstörg.
Kernreifungs-defekte: Folsäure-/
VitB12-Mangel refraktäre Anämie
Blutung/ Hämolyse
Blutverlust
Hämolyse
H. Riess
1.Einteilung anhand der Retikulozyten
H. Riess
RPI-Bewertung:Normalfall: 1 adäquate Regeneration: > 2 hypoplastische oder ineffektive Erythropoese:
< 1
Retikulozytenproduktionsindex RPI: Regenerationszustand der Erythropoese angepasst an den aktuellen Hämatokrit
Retis[%] HktRPI = x
Shift [Tage] 0,45 (ideal Hkt)
Hkt Reti-Verweildauer im Blut (Shift)
45% 1 Tage
35% 1,5 Tage
25% 2 Tage
15% 2,5 Tage
Interpretation Retikulozyten
H. Riess
1. RPI<1 = hypoproliferative Anämie2. Orientierung anhand MCV/ MCH
H. Riess
Biochemische MarkerSerumeisen Starke intraindividuelle Schwankungen
Transferrin Auch totale Eisenbindungskapazität (TEBK), Plasmaeisentransportprotein,abhängig vom Eisenbestand und metabolischen Faktoren oder chronischen Erkrankungen
Transferrinsättigung Ermittelt aus Verhältnis von Serumeisen und Transferrin
Ferritin Speichereisen, aber Akut Phase Protein
Biochemische Marker für den Eisenstatus
H. Riess
Interpretation FerritinBewertung beim Erwachsenen
Ferritin i.S. Eisenspeicher< 12 μg/dl Völlig leer,
absoluter Fe-Mangel
12 – 300 μg/dl Nicht eindeutig beurteilbar
bis 350 μg/dl Normal gefüllt> 500 μg/dl Fe-Overload
H. Riess
Absoluter Eisenmangel
Funktioneller Eisenmangelvs
.
H. Riess
sTfR(0,83 – 1,76 mg/dl)
↑ Eisenmangel
nAnämie
chronischer Erkrankungen
Löslicher Transferrinrezeptor
bei RPI < 1 Unterscheidung zwischen echter Eisenmangelanämie und Eisenverwertungsstörung
H. Riess
Ursachensuche und kausale Therapie
§80% Blutung- Gastrointestinale Blutungen (häufigste Ursache bei post-
menopausalen Frauen und bei Männern)
- Uterine Blutungen (prämenopausale Frauen)- Hämaturie, Hämoglobinurie- Pulmonale Hämosiderose
§20% andere Ursachen:- Mangelnde Eisenzufuhr- Resorptionsstörung (z.B. Sprue, CED)- Gesteigerter Bedarf (z.B. in der Schwangerschaft, Dialyse)
Eisenmangel: Diagnostik
H. Riess
Absoluter Eisenmangel
Funktioneller Eisenmangelvs
.
Eisenverwertungs-störung
H. RiessAnämie bei chronischer Erkrankung: Ursachen
H. Riess
VerminderteEisenresorption
Hepcidin
Hypoproliferative Anämie
IL-6
VerminderteEisenmobilisierung
TNF-α,IFN-γ,IL-1,
IL-6,IL-10
Inhibition
InhibititionderErythropoese
EPO-Produktion
WeissandGodnough,NEnglJMed2001; 352:1011-2
EntzündlicherReiz
3
Anämie bei chronischer Erkrankung: Pathophysiologie
Zytokine
AktiviertesImmunsystem
H. RiessDifferentialdiagnostik
< 12
RPI <1 MCV/ MCH â
Ferritin
12 -300 μg/l
sTfR
Eisenmangelanämie
> 300 μg/l
Anämie bei chronischer Erkrankung
N
H. Riess
Hyperchrome Anämien Megaloblastische Anämien
H. RiessDifferentialdiagnose
makrozytäre Anämie§ reaktive Retikulozytose bei hyperproliferativen Anämien§ Medikamente
- Therapie mit Folsäureantagonisten- Zytostatika
§ Alkoholismus§ Lebererkrankung§ Hypothyreose
§ Myelodysplastisches Syndrom§ Aplastische Anämie§ Leukämie§ Multiples Myelom
Knochenmarkpunktion
H. RiessUrsachen für Vitamin B12 und Folsäuremangel
• Vit. B12-Mangel
§ VerminderteVerfügbarkeit
- Veganismus- Blind-loop-
Syndrom- Fischbandwurm
§ Mangel an IntrinsicFactor
- PerniziöseAnämie
- Gastrektomie§ Gestörte Resorption
- M. Crohn- Zöliakie- Darmresektion
§ Alimentär
Folsäuremangel
- Alte Menschen, Armut- Alkoholismus- Anorexie
§ Gestörte Resorption§ Schwangerschaft§ Folsäureantagonisten (MTX)
H. Riess
I
A bb.3.4Megaloblastische Anämie: Charakteristische zitronengelbe Hautfarbe bei einer 69 - jährigen Patientin mit Pemiziosa und schwerer megaloblastischer Anämie (H b: 7,0gldl; MCV: 132fl). Die Farbe entsteht durch die Kombina-tion von Blässe (bedingt durch die Anämie) undIkterus ( als Folge der ineffektiven Erythro poese).
50
A bb.3.5Megaloblastische Anämie: Spontane Hämatome am Oberschenkel einer 34-jährigen Patientin,.die klinisch eine ausgedehnte Purpura undMenorrhagien aufwies. Sie litt an einer megaloblastischen Anämie durch nahrungsbedingten Folsäuremangelund Alkoho lismus . Hb : 8,l gl dl; MC V: 115fl; Thrombozyten: 2X 109 /1.
Abb.3.6Megaloblastische Anämie: Glossitis bei einer 55-jährigen Patientin mit unbehandelter perniziöser Anämie infolge Vitamin B12 -Mangel. Die Zunge ist fleischrot und schmerzt, vor allem bei heißer und saurer Nah rung. Ein identisches Bild tritt auch bei Folsäuremangel auf, bedingt durch eine gestörte DNA-Synthese in den Mundschleimhaute pithelien.
H. Riess
Abb.3.7Megaloblastische Anämie: Mundwinkelrhagaden (gleiche Patientin wieAbb.3.6). Es wird angenommen, daß diese Veränderungen eben/alls auf einer reduzierten Proliferation der Epithelzellen beruhen. In diesem Fall sind sie ungewöhnlich stark entwickelt.
Abb.3.8Megaloblastische Anämie: Melaninpigmentierung der Haut bei einem 24-jährigen Patienten mit perniziöser Anämie infolge Vitamin B12 -Mange l. Eine gleichartige Pigmentierung war im Bereich der Nagelbetten, der Hautfalten undperiorbital nachweisbar. Die Pigmentierung entwickelt sich auch bei Folsäuremangel. In beiden Fällen bildet sie sich bei entsprechender Behandlung rasch zurück. Der biochemische Mechanismus für die gesteigerte Melaninbildung ist ungeklärt.
H. Riess
Abb.3.27Perniziöse Anämie. 38-jähriger Patient mit vorzeitig ergrauten Haaren; er hat blaue Augen und leidet an einer Vitiligo. Diese drei Veränderungen sind beiPatienten mit einer perniziösen Anämie häufiger als bei der übrigen Bevölkerung.
materzatJ.
Abb.3.28Perniziöse Anämie : Ausgeprägt e Vitiligo bei einem 67-jährigen Patienten.
H. Riess
§ Hämatologisches System- Anämie- ggf. Bi-/ Trizytopenie
§ Gastrointestinales System- Atrophische Gastritis- Hunter-Glossitis
§ Neurologisches System- Funikuläre Spinalerkranung- CAVE: Neurologie ohne
Anämie möglich
Myelopathie
PNPGangunsicherheit (Spinale Ataxie)Frühsymptom: Störung der Tiefen-sensibilität (Stimmgabelversuch)
Vitamin B12 Mangel: Klinik
H. Riess
.
Hb 5.1g/dl
Erythrozyten 1. 4 X 1012 /1
Hämatokrit 18%
MCV 129fl
MCH 36.4.pg
Retikulozyten 2.5%
Leukozyten 1.9x109 /I
Neutrophile 63%
Thrombozyten 53 x109 /I
Abb.3.9Typische hämatologische Parameter bei schwerer megaloblastischer Anämie (gleicher Patient wie Abb.3.10).
H. Riess
§ anti-Intrinsic-Faktor-AK (>90% positiv)
§ anti-Parietalzell-AK (ca. 70% positiv)
§ Gastroskopie (Autoimmungastrits Typ A = Präkanzerose)
§ (Ggf. Nachweis einer Resorptionsstörung: Schilling-Test)
§ Assoziation mit anderen Autoimmunopathien
Diagnostik bei Vitamin B12 Mangel
H. RiessTherapie:
Substitution des Vitamin B12 oder Folsäure.
Vitamin B12 kann nur durch parenterale Substitution erfolgen. Regelmäßige und lebenslange Substitution.Nach der Retikulozytenkrise sicherstellen dass genügend Eisen vorhanden ist.Abklärung ob eine atrophe Gastritis vorliegt. Konsequente gastroskopische Überwachung.
Folsäure kann oral verabreicht werden. Insbesondere bei erhöhtem Verbrauch (z.B. nach Chemotherapie) und ungenügender Zufuhr ist ein Folsäuremangel möglich.Daher heute prophylaktische Substitution.
H. RiessSubstitutionstherapie
Vitamin B12 Mangel
parenterale Applikation Therapie der Wahl
CAVE: Demaskierung eines Eisenmangelzustands
Folsäuremangel
Isolierte Folsäuregabe nur, wenn B12-Mangel ausgeschlossen
Cyanocobalamin (Cytobion) 1000μg i.v. initial 1-3x/Woche
Erhaltungstherapie: Cytobion 1000μg i.v. alle 2 Monate
Folsäure (Folsan®) 3x5mg p.o./d oder 2mg i.v./d
H. RiessDifferentialdiagnose
makrozytäre Anämie§ reaktive Retikulozytose bei hyperproliferativen Anämien§ Medikamente
- Therapie mit Folsäureantagonisten- Zytostatika
§ Alkoholismus§ Lebererkrankung§ Hypothyreose
§ Myelodysplastisches Syndrom§ Aplastische Anämie§ Leukämie§ Multiples Myelom
Knochenmarkpunktion
H. RiessDiagnostisches Vorgehen bei makrozytärer Anämie
>3 VerbrauchsanämieRetikulozyten RPI
<1
Vitamin B12-/ Folsäuremangel
GastroskopieSuchen nach IF-Antikörpern,Parietalzell AK (Schilling-Test)
Anämie anderweitig sicher erklärt
ja
nein
nein
ja Medikamente Alkohol Lebererkrankung endokrinologisch
Knochenmarkpunktion
H. Riess
Knochenmarkpunktion
Refraktäre Anämie klonal
Aplastische Anämie autoimmun
Verdrängung klonal
CAVE: Terminologie „ANÄMIE“ aber meist alle 3 Zellreihen betroffen!
H. RiessKlassifikation der aplastischen Anämie
(ZWEI VON DREI KRITERIEN MÜSSEN ERFÜLLT SEIN)
nSAA SAA vSAA
neutrophile Granulozyten
< 1.0 G/L < 0.5 G/L < 0.2 G/L muss erfüllt sein
Thrombozyten < 50 G/L < 20 G/L < 20 G/L
Retikulozyten < 20 G/L < 20 G/L < 20 G/L
Terminologie „Aplastische Anämie“ jedoch obligate Bi- oder Trizytopenie
SAA = schwere aplastische Anämie, n = non, v = very
H. Riess
Autoimmunreaktion
Aplasie hämatopoetischer Stammzellen
Genetische Prädisposition
HLA-DR2 HLA-DPW3
Exogene Noxe
Med. Viren Toxine
Therapie:§ Supportiv
§ Auslöser?§ Immunsuppression: Triple-
Therapie mit ATG, Ciclosporin und Corticosteroiden als Erstlinientherapie
§ Allogene Stammzelltransplantation
Aplastische Anämie
H. RiessEssentials Aplastische Anämie
§ Aplastische Anämie ist Autoimmunerkranung der hämatopoetischen Stammzelle
§ Keine isolierte Anämie, sondern Bi-/ Trizytopenie
§ Therapie Immunsuppression
H. RiessBedeutung der Knochenmarkpunktion
Erst nach Ausschluss einer anderweitig einfacher zu ermittelnden Anämieursache indiziert.
1. Hyperregenerative Anämien (RPI>3)Keine zusätzliche Information Keine Indikation
2. Hyporegenerative Anämien (RPI<1)Indikation: PanzytopenieBlasten im peripheren Blut Aplasie, Verdrängung, MDS
Akute Leukämiepathologische Linksverschiebung Myeloproliferative Neoplasiealle unklare hyporegeneratorische Anämien!
H. RiessMCV, MCH
hypo-proliferativ
EPO-MangelGFR
KM-Schädigung (bi-/trilinär!) KMP-Verdrängung-Aplastische A.-refraktäre A.
Ferritin
<12 μg/l 12 -300 μg/l
Vitamin B12 Folsäure
sTfR
EMA Anämie bei chron. E.
nÄthylismus evtl. KMP
n
Reifungsstörung
MCV, MCH
Diagnostischer Algorhythmus
H. Riess
Ätiologische und Pathogenetische Klassifikation von hämolytischen Erkrankungen
Angeborene hämolytische Erkrankungen Defekte in der Membran der EryDefekte in der Globinstruktur und Synthese (z. B. Thalassämie) Abnormalitäten und Defekte der Enzyme
Erworbene hämolytische ErkrankungenA.Immunhämolytische AnämienB.Traumatische und microangiopathische hämolytische AnämienC.Infektiöse Ursachen (z. B. Malaria, Toxoplasmose, Clostridien)D.Chemikalien, MedikamenteE.Termale UnfälleF.HypophosphatämieG.PNH
H. Riess
A bb.4 .264 Autoinzmunhämolytische Anän1ie: Sk l_erenikteru .
H. Riess
bb.4.6Thala saemia major: Geöffnete Gallenblase mit Bilirubin -Gallenstei nen(In et ).
H. RiessHämolysezeichen:
Verstärkter Abbau von Bilirubin (erhöhtes indirektes Bilirubin)
Erhöhte Urobilinogen Ausscheidung
Erhöhte LDH Ausscheidung Verminderung des Haptoglobin
Hämoglobinämie Hämoglobinurie
Retikulozytose
H. Riess
Ätiologische und Pathogenetische Klassifikation von hämolytischen Erkrankungen
Angeborene hämolytische Erkrankungen Defekte in der Membran der EryDefekte in der Globinstruktur und Synthese (z. B. Thalassämie) Abnormalitäten und Defekte der Enzyme
Erworbene hämolytische ErkrankungenA.Immunhämolytische AnämienB.Traumatische und microangiopathische hämolytische AnämienC.Infektiöse Ursachen (z. B. Malaria, Toxoplasmose, Clostridien)D.Chemikalien, MedikamenteE.Termale UnfälleF.HypophosphatämieG.PNH
H. Riess
37
Pathophysiologie der PNH
PIG-A-Genprodukt: für Synthese vonGPI-Ankern notwendig
Entstehung GPI-defizienter Erythrozyten
Normale Erythrozyten PNH-ErythrozytNormale Erythrozyten mit GPI-Anker
GPI-Anker
Zellmembran
PIG-A-GenMutation
Keine Synthese des GPI-Ankers
GPI-Anker – bindet Komplementinhibitoren (CD59, CD55)
GPI-defiziente Erythrozyten ohne Inhibitoren auf Ihrer Oberfläche (CD55, CD59)
Zellmembran
GPI: Glykosyl-phosphatidyl-Inositol
H. Riess
38
Erythrozyten sind durch CD55/CD59 geschützt
CD55/CD59-defiziente-Erythrozyten werden zerstört
Intakter ErythrozytHämoglobin
wird ins Plasmafreigesetzt
Komplement-Angriff
PNH ist durch die chronische Hämolyse eine progrediente Erkrankung(1,2)
Anämie
Thrombosen
Niereninsuffizienz
Pulmonale Hypertonie
Abdominale Schmerzen
Dyspnoe
Fatigue
Dysphagie
Hämoglobinurie
Erektile Dysfunktion
Mortalität
Morbidität
H. Riess
41
Risk factors for PNH: Registry of the French Society of Hematology
H. Riess
ComplementProtein
Behandlung der symptomatischen PNH mit dem
Anti-ComplementAntikörper Eculizumab
H. RiessAnämien: Einteilung
Einteilung anhand MCH und MCV Einteilung nach RetikulozytenzahlAnämie mit adäquat gesteigerte Erythropoese
Anämie mit inadäquater Erythropoese
Vier wesentliche Parameter für die Beurteilung:Zahl der RetikulozytenGröße der Erythrozyten (MCV)Farbstoffgehalt des Einzelerythrozyten (MCH)Vorhandensein von Hämolyseparametern
H. Riess
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Abb.3.10Megaloblastische Anämie: Peripherer Blutausstrich mit ovalen Makrozyten sowie ausgeprägter Anisozytose und Poikilozytose bei schwerem Verlauf. Der Kern des Neutrophilen ist hypersegmentiert (mehr als fünf Segm ente ). Hb: 5,lgldl; MCV: 129fl.
Abb.3.11Megaloblastische Anämie: Peripherer Blutaustrich mit ausgeprägter ovaler Makrozytose, Anisozytose und Poikiloz ytose . Hb: 5,4g/dl; MCV: 130fl.
Abb.3.12Megaloblastische Anämie: Peripherer Blutausstrich mit mäßiggradiger Makrozytose, Anisozytose und Poikilozytose der Erythrozyten bei leichtem Verlauf. Hb: 10,Sg/dl; MCV: 112fl.
H. Riess
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Abb.3.31Perniziöse Anämie: Nachweis von Autoantikörpern gegen Belegzellen (indirekter Immunfluoreszenz-Test). Ein Gefrierschnitt der Magen schleimhaut (von der Ratte) wurde mit Patientenseruminkubiert, gewaschen und mit einem Fluoreszein-markiertenantihumanen JgG des Kaninchens überschic htet.
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Abb.3.32Perniziöse Anämie: Bariumbrei-Röntgenkontrastaufnahme mit Atrophie derMagenschleimhaut und einem Carcinom. Man erkennt eine Rarefizierung derMagenwand, einen Verlust des Schleimhautfaltenreliefs und einen ulzeriertenFüllungsdef ekt im horizontalen Teil der großen Kurvatur.
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Abb.3.26Perniziöse Anämie: Querschnitt des Rückenmarkes bei einem Patienten, der an einer schweren Vitamin B12 -Neu ro pa thie (subakute kombinierte Dege neration des Rückenmarkes) litt. Man erkennt eine Demyelinisierung der Seiten-(Pyramiden-) und Hinterstränge. Weigert-Pal Färbung (Obduktions material).
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Figure 29-2Regulation of erythropoiesis.